Meccanismi di regolazione
della glicemia
1
Il pancreas secerne due importanti ormoni coinvolti nella regolazione
del metabolismo del glucosio, dei lipidi e delle proteine:
Insulina
Glucagone
Aumento di glucosio nel sangue
Diminuzione di glucosio nel sangue
liberazione di insulina
liberazione di glucagone
Si lega a recettori di
membrana nelle
cellule epatiche
Incrementa l’attività della
glicogeno-sintetasi
Lega recettori di
membrana negli adipociti
e nelle cellule muscolari
Si lega ai recettori di membrana
Esocitosi e attivazione dei
trasportatori di glucosio
Aumento di cAMP, attivazione della
chinasi cAMP-dipendente
Incrementa la rimozione
del glucosio
Rimozione del glucosio dal sangue
Deposito come glicogeno
Attivazione dell’adenilato ciclasi
Attivazione della
glicogeno fosforilasi
Inibizione della
glicogeno sintetasi
Degradazione di glicogeno a glucosio
Rilascio di glucosio nel sangue
2
Il pancreas è costituito da due tipi principali di tessuto:
gli Acini che secernono succo digestivo destinato a riversarsi nel
duodeno
gli Isolotti di Langherans che secernono insulina e glucagone
direttamente nel sangue
Il pancreas umano contiene da 1 a 2 milioni di Isole di Langherans,
ciascuna con diametro di 0,3 mm in stretto contatto con i capillari
sanguigni
Contengono 3 tipi principali di cellule: alfa, beta, delta.
3
4
7
8
Alfa sono circa il 25% del totale, secernono glucagone
Beta sono le più numerose, il 60% del totale, secernono insulina
Delta il 10% secernono somatostatina
È presente inoltre almeno un altro tipo di cellule, denominato PP che
secernono un ormone a funzione incerta chiamato peptide pancreatico
Legato probabilmente alla regolazione della secrezione esocrina del
pancreas.
9
INSULINA E LE SUE FUNZIONI
Questo ormone, isolato per la prima volta dal pancreas nel 1922, da
Banting e Best, ha mutato radicalmente il destino del diabetico grave
Storicamente la nozione di insulina è associata allo zucchero nel
sangue
Ma sono soprattutto le turbe del metabolismo dei grassi, che sono le
usuali cause di morte tra i diabetici, per aterosclerosi ed acidosi.
Sono gravi anche le alterazioni del metabolismo proteico che portano
il diabetico a grave consunzione
Prima dell’avvento dell’insulina i soggetti con diabete mellito di tipo 1 non
potevano sopravvivere più di qualche giorno o mese (solo raramente la
sopravvivenza era di qualche anno).
10
concentrazione
Effetti della
rimozione del
pancreas sulla
glicemia e sulla
concentrazione
plasmatica di acidi
grassi liberi (non
esterificati) e di
acido acetacetico
giorni
11
INSULINA: ORMONE ANABOLIZZANTE
La sua secrezione è associata ad una grande disponibilità di energia
cioè viene secreta quando è abbondante l’apporto di alimenti
energetici con la dieta
È indispensabile per immagazzinare le sostanze energetiche in eccesso
I carboidrati: vengono immagazzinati come glicogeno nel fegato e nel
muscolo
I grassi: l’ormone ne favorisce l’accumulo nel tessuto adiposo converte inoltre in grassi tutti gli zuccheri non depositati come glicogeno
Le proteine: l’insulina favorisce la captazione degli Aa e la sintesi
proteica intracellulare
12
L’insulina è una proteina di piccole dimensioni PM 5.808
Secreta come prepro-ormone PM 11.500 viene scissa nel reticolo endoplasmico in pre-ormone PM 9.000, che viene successivamente degradato nel
golgi nella forma attiva, che viene impacchettata nei granuli secretori
13
Il meccanismo cellulare che controlla il rilascio di
insulina nelle cellule beta pancreatiche
14
– controlli sulle cellule b
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l’insulina secreta nel sangue si trova in forma non legata ha un emivita
di soli 6 minuti, viene allontanata dal circolo dopo circa 10÷15 minuti
tranne la quota legata ai recettori l’insulina viene degradata ad opera
dell’enzima insulinasi del fegato, e in minor misura nel rene
per poter avere effetto sulle cellule bersaglio l’insulina si deve legare
ad un recettore di membrana
la proteina recettore di PM 300.000 daltons, viene attivata dal legame
con l’ormone
È il recettore attivato che determina gli effetti metabolici successivi
16
IL RECETTORE INSULINICO HIR
Si presenta in due isoforme che differiscono per la presenza HIR-B o
meno HIR-A di una catena di 12 Aminoacidi localizzata all’estremità
COOH terminale della subunità A extracellulare del recettore
Le due isoforme hanno una diversa affinità di legame per l’ormone ed
anche una diversa cinetica di internalizzazione il che suggerisce che le
diverse isoforme abbiano una diversa attività biologica tale da
modulare nei diversi tessuti una adeguata risposta allo stimolo
insulinico
17
IRS-1
IRS-1
18
19
PROTEINE Carrier
L’azione dell’insulina sul trasporto del glucosio coinvolge la trasduzione di
proteine trasportatrici definite carrier
L’insulina è in grado di regolare la sintesi di tali trasportatori e di
promuovere la traslocazione energia-dipendente delle vescicole
intracellulari che contengono tali trasportatori verso la membrana
plasmatica; questo effetto è reversibile, infatti i trasportatori ritornano
a livello intracellulare dopo la rimozione dell’insulina.
I trasportatori di glucosio rappresentano una famiglia di proteine con
differenti isoforme tessuto-specifiche denominate GLUT
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Trasportatori di glucosio
Km glucosio
(mmol/L)
Funzione
1÷2
Captazione basale del
glucosio, trasporto
attraverso la barriera
emato-encefailca
GLUT 2
Cellule B pancreatiche,
fegato, rene, intestino
15÷20
Regolazione del rilascio di
insulina, altri aspetti
dell’omeostasi glucidica
GLUT 3
Cervello, rene,
placenta, altri tessuti
<1
Captazione nei neuroni e
in altri tessuti
GLUT 4
Muscolo, adipe
=5
Captazione di glucosio
mediata da insulina
GLUT 5
Intestino, rene
1÷2
Assorbimento intestinale
del fruttosio
Trasportatore
GLUT 1
Tessuti
Tutti i tessuti
specialmente eritrociti, cervello
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EFFETTO DELL’INSULINA
SUL METABOLISMO DEI CARBOIDRATI
MUSCOLO
TESSUTO ADIPOSO
FEGATO
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INSULINA E MUSCOLO
la membrana del muscolo a riposo è poco permeabile al glucosio
durante la maggior parte della giornata, il muscolo dipende, per le sue
richieste energetiche, dagli ac.grassi non dal glucosio
la permeabilità della membrana muscolare al glucosio aumenta quando è sotto l’effetto dell’insulina
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Se lo zucchero non viene utilizzato immediatamente dal muscolo per
fini energetici, viene depositato sotto forma di glicogeno
La quantità di glicogeno depositato non supera il 2%, ma essendo la
massa muscolare corporea rilevante, i depositi di glicogeno muscolari
sono ovviamente importanti
Il glicogeno depositato viene utilizzato al bisogno quando cioè il muscolo si contrae in condizioni anaerobiche nelle quali il glicogeno viene degradato ad acido lattico
durante l’esercizio fisico
in questo caso l’utilizzo del glucosio non richiede elevate quantità di
insulina poiché il muscolo in queste condizioni diviene molto permeabile al glucosio, per ragioni non ancora note, anche in assenza
dell’ormone
24
Azione dell’insulina sui trasportatori del glucosio Glut-4 nei
tessuti bersaglio (muscolo e tessuto adiposo, ma non fegato)
25
INSULINA E FEGATO
uno degli effetti più importanti dell’ormone è quello di immagazzinare come glicogeno nel fegato la maggior parte del glucosio assorbito
dall’intestino dopo un pasto
il glicogeno immagazzinato viene poi degradato a glucosio e liberato
nel sangue, quando tra un pasto e l’altro la concentrazione dello zucchero diminuisce così da impedire che la glicemia si abbassi troppo
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INSULINA E FEGATO
Meccanismo d’azione
l’insulina inibisce la fosforilasi epatica che provoca la scissione del
glicogeno in glucosio
aumenta l’attività della glicochinasi, enzima che induce la fosforilazione del glucosio entrato nell’epatocita
aumenta l’attività degli enzimi che inducono la sintesi del
glicogeno, fosfofruttochinasi, glicogenosintetasi
l’effetto è quello di aumentare la quantità di glicogeno nell’organo
fino a 100 gr. circa il 6% della massa epatica
27
Azione dell’insulina sul fegato, trasportatore GLUT-2
28
Effetti dell’ormone sul cervello
le cellule cerebrali utilizzano solamente glucosio
sono permeabili al glucosio senza l’intervento dell’insulina (GLUT-1)
É essenziale che la glicemia sia mantenuta sopra ad un determinato livello critico.
Se la quantità dello zucchero va al disotto di 20-50 mg/100 ml si ha shock
ipoglicemico che si manifesta con irritabilità, convulsioni, perdita di
coscienza e coma.
29
EFFETTO DELL’INSULINA
SUL METABOLISMO DEI GRASSI
l’insulina induce l’aumento dell’immagazzinamento dei grassi
quando il glucosio nel fegato non può più essere depositato come
glicogeno, viene degradato in Piruvato e convertito in Acetil CoA
l’attivazione dell’acetil Coa carbossilasi converte acetilCoA in
malonilCoA prima tappa della sintesi degli ac. Grassi
gli ac. grassi vengono convertiti in trigliceridi che liberati dagli
epatociti sono trasportati al tessuto adiposo legati a lipoproteine
entrano negli adipociti grazie alla lipoprotein-lipasi che scinde i
trigliceridi in ac. grassi che possono essere così assorbiti
30
l’insulina ha altri due effetti importanti nell’immagazzinamento dei
grassi nelle cellule adipose
inibisce la lipasi ormono-sensibile e questo inibisce la liberazione
degli ac. grassi nel sangue
promuove il trasporto nelle cellule adipose del glucosio che è utilizzato sia per la sintesi di ac. grassi che di a-glicerofosfato sostanza
che fornisce il glicerolo per la sintesi dei trigliceridi
31
la mancanza di insulina provoca negli epatociti:
1: la rapida b-ossidazione dei grassi nei mitocondri… vengono
prodotte forti quantità di CoA
2: questo eccesso di CoA
viene convertita in Ac. acetace-
tico e liberato nel sangue viene metabolizzato in
ACIDO BETA IDROSSIBUTIRRICO
ACETONE
INDUCENDO CHETOSI
ED ACIDOSI
EFFETTO DELL’INSULINA
SUL METABOLISMO DELLE PROTEINE
-L’insulina promuove il trasporto di molti Aa all’interno delle cellule
(val, leu, isoleu, phe)
**(anche l’ormone della crescita ha lo stesso effetto, ma gli Aa sono
diversi)
-l’insulina agisce sui ribosomi aumentando la trasduzione dell’ mRNA
e aumenta inoltre la trascrizione di porzioni di DNA
-inibisce il catabolismo delle proteine
-deprime la gliconeogenesi epatica
33
L’INSULINA HA AZIONE SINERGICA CON
L’ORMONE SOMATOTROPO
dopo la rimozione del pancreas e dell’ipofisi, nessuno dei due ormoni
è in grado di far riprendere la crescita agli animali trattati se sono
somministrati singolarmente, ma se gli ormoni sono somministrati in
associazione si manifesta la ripresa della crescita in maniera
eclatante
il sinergismo si manifesta poiché i due ormoni agiscono favorendo l’assorbimento e il metabolismo di Aa differenti
34
CONTROLLO DELLA SECREZIONE
a valori normali di glicemia 80÷90 mg/100ml la secrezione di
insulina è minima 25 ng/min/kg di peso
quando la conc. di glucosio plasmatico sale di 2-3 volte rispetto al valore normale la secrezione dell’ormone aumenta in due fasi distinte
l’aumento della conc. plasmatica di insulina indotta dal glucosio può
arrivare ad essere anche 400÷600 volte superiore rispetto al basale,
quindi un aumento drammatico che ricade altrettanto rapidamente
quando la conc. di glucosio torna ai valori di digiuno
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GLUCAGONE E LE SUE FUNZIONI
Glucagone
Diminuzione di glucosio nel sangue
il glucagone, secreto dalle cellule a
ha effetti diametralmente opposti a
quelli dell’insulina
liberazione di glucagone
Si lega ai recettori di membrana
Attivazione dell’adenilato ciclasi
Aumento di cAMP, attivazione della
chinasi cAMP-dipendente
Attivazione della
glicogeno fosforilasi
l’effetto principale è quello di far
aumentare il tasso glicemico
come l’insulina il glucagone è un
grosso polipeptide PM 3490 costituito
da una catena di 29 Aa
Inibizione della
glicogeno sintetasi
Degradazione di glicogeno a glucosio
Rilascio di glucosio nel sangue
per le sue proprietà di aumentare la
glicemia viene indicato come fattore
IPERGLICEMIZZANTE
36
il GLUCAGONE
Ormone peptidico di 29 aa
Sintetizzato dalla cellule a
PARASIMPATICO
aumento
gluconeogenesi
epatica
aumento
glicogenolisi
epatica
aumento
GLICEMIA
aumento
lipolisi
37
Risposta
endocrina
all’ipoglicemia
38
Effetto del glucagone sul flusso
totale dei substrati energetici
GLICOGENO
glucosio
Glucosio-6-P
amino
acidi
glucosio
acidi
grassi
liberi
chetoacidi
Tessuto
adiposo
39
EFFETTI SUL METABOLISMO DEL
GLUCOSIO
_1_AUMENTO DELLA GLICOGENOLISI
Glycogen
phosphorylase
active
40
41
_2_AUMENTO DELLA GLUCONEOGENESI
_3_AUMENTO DELLA LIPOLISI
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Effetto stimolante dell’attività fisica
L’aumento dell’attività fisica induce l’aumento della secrezione del
glucagone, anche se non se ne conosce la causa questo effetto ha il
vantaggio di impedire l’abbassamento della glicemia durante lo
sforzo muscolare
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ALTRI ORMONI IPERGLICEMIZZANTI
Altri ormoni che aumentano la glicemia:
GH ormone della crescita dall’ipofisi anteriore
Cortisolo dalla corteccia surrenale
Adrenalina dalla midollare del surrene
Gh e Cortisolo inibiscono l’utilizzazione di glucosio
favorendo quella dei grassi
L’Adrenalina aumenta la glicogenolisi epatica e stimola la
lipasi ormono sensibile sul tessuto adiposo
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Glucocorticoidi e cortisolo
• Sotto controllo di ACTH ipofisario
– Ritmo diurno (10x la mattina vs la sera)
– Proteina di trasporto: Cortisol binding protein (CBG)
– T1/2=100 min
• EFFETTI:
– Aumento di gluconeogenesi, glicogenolisi, lipolisi, biosintesi
proteica (come glucagone, ma più lento)
• Può causare diabete (diabete surrenalico)
– Soppressione di risposta immunitaria ed infiammatoria
(specialmente cortisone)
• PATOLOGIE PRINCIPALI
– Morbo di Addison: insufficienza surrenalica  ipoglicemia,
intolleranza a stress, debolezza, ipotensione
– Sindrome di Cushing: eccesso di glucorticoidi (somministrazione
farmacologica o adenoma delle surrenali)  iperglicemia,
catabolismo delle proteine, perdita di massa corporea
45
Effetti del cortisolo sui
flussi energetici
•facilita la mobilizzazione
di nutrienti (catabolico)
•mantiene la produzione
di glucosio dalle proteine
•facilita il metabolismo
dei grassi
STIMOLA
INIBISCE
46
Effetti dell’adrenalina sul metabolismo
Aumentata glicogenolisi nel fegato e nel muscolo
• Aumentata lipolisi nel tessuto adiposo
• Diminuita secrezione di insulina
• Aumentata secrezione di glucagone
47
48
Depositi di
grasso
GH
glucagone
adrenalina
cortisolo
insulina
Carboidrati
della dieta
Acidi grassi liberi e
glicerolo nel sangue
FEGATO
Glucosio
nel sangue
insulina
insulina
glucagone
adrenalina
Glicogeno
muscolare
e proteine
gluconeogenesi
Sintesi di
glicogeno
glicogenolisi
cortisolo
aminoacidi
nel sangue
insulina
metabolismo
del cervello
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SOMATOSTATINA
Le cellule Delta delle isole del Langherans secernono somatostatina
che è un piccolo polipeptide di 14 Aa con una emivita nel sangue di
soli 3 minuti
Tutti i fattori correlati all’ingestione di cibo possono indurre la
secrezione della somatostatina
Aumento della glicemia
Aumento del tasso ematico di aminoacidi
Aumento degli acidi grassi
Aumento della concentrazione di vari ormoni gastrointestinali
50
A sua volta la somatostatina ha vari effetti inibitori
Agisce all’interno delle stesse isole del Langherans inibendo la
secrezione dell’insulina e del glucagone
Riduce la motilità dello stomaco, della cistifellea e del duodeno
Riduce l’attività secretoria e di assorbimento in tutto il tratto
gastroinestinale
Impedendo la secrezione di insulina e di glucagone riduce l’utilizzo
ed il rapido esaurimento dei nutrienti assorbiti rendendoli disponibili
per più tempo
La somatostatina viene secreta anche dall’ipotalamo come ormone
inibitore dell’ormone della crescita che va ad inibire la secrezione di
ormone Somatotropo dall’adenoipofisi
51
CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE MELLITO
Diabete mellito insulino-dipendente (IDDM o di tipo I)
Diabete mellito non insulino dipendente (NIDDM o di tipo II)
Diabete mellito gravidico
FORME SPECIFICHE
Diabete giovanile insorgente in età adulta (MODY)
Mutazioni del recettore dell’insulina
Dabete tropicale (pancreatite cronica associata a fattori
tossici o nutrizionali)
Diabete secondario a interventi chirurgici o a pancreatite
Diabete secondario a sindromi genetiche
Diabete secondario a endocrinopatie.
Diabete ipofisario e diabete surrenalico
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- Controllo della Glicemia - diabete
53
TERAPIA INSULINICA
Le preparazioni insuliniche possono essere classificate in funzione
della loro durata d’azione in composti a:
Breve durata d’azione
Intermedia durata d’azione
Lunga durata d’azione
E in funzione della specie di origine in:
Derivati umani
Derivati suini
Derivati bovini
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DOSAGGIO IN UNITA’
A scopo terapeutico le dosi e le concentrazioni di insulina
sono espresse in Unità.
Un’unità è equivalente alla quantità di ormone richiesta per
ridurre a digiuno nel coniglio la concentrazione
plasmatica di glucosio a 45 mg/dl
Lo standard internazionale è una miscela di insuline di origine bovina
e suina contenente 24U/mg, oggi queste sono state sostituite dalle
forme umane ricombinanti per evitare la formazione di anticorpi
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FABBISOGNO GIORNALIERO
La produzione di insulina in un soggetto normale è
compresa tra 18 e 40 Unità pari a circa 0.5-1 Unità /Kg
peso corporeo, dopo carico di glucosio orale può
arrivare a circa 6 U/Kg
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SULFANILUREE
ANALOGHI DI PRIMA GENERAZIONE
• Tolbutamide
• Clorpropamide
• Tolazamide
• Acetoesamide
ANALOGHI DI SECONDA GENERAZIONE
• Gilburide
• Glipizide
• Glicazide
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SULFANILUREE
Stimolano la secrezione di insulina dalle cellule β del
pancreas
Incremantano la concentrazione di insulina riducendone la
clearance epatica
La somministrazione cronica però riporta i livelli di
insulina pari a quelli prima del trattamento (per
desensibilizzazione dei recettori)
Stimolano anche il rilascio di somatostatina e possono
inibire lievemente la secrezione di glucagone
58
59
•Meglitinidi Repaglinide
Nateglinide
•Aumento rilascio di insulina da
cellule beta
• recettore canale K+
• sito distinto da SU
• Azione più rapida di SU
• Glucosio-dipendente
• Breve emivita (1.5 h)
• Mitiglinide: in sperimentazione
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USI CLINICI
• Diabete II tipo in pazienti che non riescono a
tenere sottocontrollo la glicemia con la sola dieta
• Associazione con insulina in alcuni pazienti con
diabete I tipo, sfruttando la capacità delle
sulfaniluree di aumentare la sensibilità all’insulina
• Dose giornaliera abituale di tolbutamide è di 500
mg, mentre la dose massima efficace è di 3 g
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BIGUANIDI
Metmorfina e fenformina
Sono anti-iperglicemizzanti, non inducono il rilascio di
insulina dal pancreas, ne provocano ipoglicemia
Non hanno effetti sulla produzione di cortisolo e glucagone
Aumentano la sensibilità dei tessuti all’insulina.
Riducono la gluconeogenesi
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•Biguanidi
Meccanismo d’azione
•Attivazione protein chinasi AMP dipendente (AMPK)
•Riduzione biosintesi/Aumento ossidazione acidi grassi
•Riduzione sintesi VLDL
•Riduzione gluconeogenesi epatica
•Aumento captazione glucosio/glicolisi
•Riduzione assorbimento intestinale del glucosio
•Disaccoppiamento fosforilazione ossidativa
•Non modificato il rilascio di insulina
•euglicemizzanti piuttosto che ipoglicemizzanti
•Riduzione glicemia a digiuno: 50-70 mg/dl
•Riduzione HbA1c: 1.5-2.0 %
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AMPK: protein chinasi
AMP dipendente
ACC: Acetil CoA
Carbossilasi
SERPB-1: Sterol
Regulating Element
Binding Protein-1
64
Fine
65