XXIV SEMINARIO NAZIONALE di FISICA
NUCLEARE E SUBNUCLEARE
OTRANTO, Serra degli Alimini, 21-27
Settembre 2012
Neuroimmagini
Aiuto per una diagnosi precoce di malattie
neurodegenerative
Sandro Squarcia
Laboratorio di Fisica e Statistica Medica
Dipartimento di Fisica - Sezione INFN di Genova
Via Dodecaneso 33, 16146 Genova
010 353 6207
[email protected]
Cosa conosciamo del cervello?
Come possiamo vedere le
modificazioni del cervello?
Anatomia
Fisiologia
Progressi nel campo
Maggiori conoscenze (ad esempio nel cervello)
dell’anatomia (struttura)
e della fisiologia (operazionalità)
Introduzione di innovativi strumenti diagnostici
(RMI, SPECT/PET, EEG)
in modo da ottenere precocemente
una diagnosi di malattie altamente invalidanti
(Alzheimer, Parkinson, Epilessia, ...)
Speranza di poter ottenere, in tempi ragionevoli,
modalità di cura per questi tipi di patologie
Futuro: studio sistematico della struttura genetica
(familiarità della malattia!)
La struttura: le immagini
La funzione: la irrorazione sanguigna
Source: Harrison et al. (2002). Cerebral Cortex.
Le modifiche: l’esercizio remunerativo
Ipotesi:
valutare se nel cervello umano si
realizzino cambiamenti strutturali
dovuti a stimolazione ambientale
Soggetti:
24 soggetti divisi in due gruppi
“giocolieri” e “non – giocolieri”
studiati per 3 e 6 mesi
Dopo 3 mesi si notano differenze
significative tra i due gruppi
Dopo 6 mesi senza esercizio
le differenze sono assai meno evidenti!
Invecchiamento e perdita neuronale
Le modificazioni, ossia
perdita materia grigia,
sono legate
all’invecchiamento
Sopra gli 85 anni il 50%
dei soggetti presenta
demenza (mancanza)
Ma la demenza non è un
processo fisiologico
Alcuni inventano strategie per vincere anche
da anziani
Strategia
Non cercare di
competere con i
più giovani
ma creare altri
centri che
portino a una
modifica
e a una
specializzazione
di “nuove” zone
cerebrali
Roberto Cabeza et al. NeuroImage 17, 1394–1402 (2002)
Diagnosi dell’Alzheimer
“…non vi è una diagnosi definitiva della malattia
di Alzheimer se non dopo una biopsia cerebrale
oppure un’autopsia…”
 Storia clinica del paziente (fattori genetici)
 Analisi del liquido cefalorachidiano (marker)
 Test di capacità cognitiva (MMSE, Blessed
Dementia Scale, …)
 Follow-up (perdita progressiva della memoria,
delle abilità spaziali, del movimento, …)
 Parametri anatomico-funzionali
Analisi RMI
Misura del diverso grado di atrofia del cervello
Progressiva scomparsa della materia grigia e sua
sostituzione da parte del liquido cefalorachidiano
Diagnosi precoce
I medici vorrebbero un “parametro significativo”
demarcazione delle scatole ippocampali
differenziazione statistica della “simmetria”
Perché l’ippocampo?
C’è una convincente “evidenza” che un processo
degerativo dell’ippocampo
avvenga
nella fase
iniziale
della
malattia di
Alzheimer
che sembra
essere associata alla perdita della memoria
Segmentazione automatica ippocampo
Permette ai neurologi di
ottenere rapidamente
informazioni preziose
Scatole ippocampali
Una scatola ippocampale è un VOI di
30 x 70 x 30 voxel estratto da una RMI orientata
“alla Ohnishi” (ippocampo con l’asse anteroposteriore disposto orizzontalmente )
L’estrazione della scatola ippocampale
rappresenta un passo sostanziale verso la
segmentazione vera e propria dell’ippocampo
Permette indagini sul livello di atrofia
delle strutture adiacenti
Consente notevoli risparmi sul data storage
e sui tempi di calcolo delle elaborazioni
successive all’estrazione stessa
Contenuto delle “scatole”
E’ stato messo a punto un algoritmo di ricerca
di scatole ippocampali dalla “popolazione”
Si basa su alcuni “esempi” chiamate classi,
dei quali i primi sono stati costruiti manualmente
e gli altri vengono prodotti
ricorsivamente a partire da questi
L’algoritmo è basato su un’opportuna definizione
di distanza tra due scatole
Sulla base degli esempi di scatola già disponibili
si cerca nella parte ancora non esplorata
della popolazione delle RMI
la scatola più vicina a una delle classi
Processo di selezione
Si tratta di un’ottimizzazione a più livelli
La scatola che risulta vincente in questo processo
viene aggiunta al database degli esempi
e si continua così fino ad esaurire
la popolazione intera delle RMI
estraendo in questo modo tutte le scatole
Nella ricerca della scatola “candidata”
viene eseguita un’ottimizzazione
rispetto a 4 parametri geometrici:
3 associati a traslazioni nelle 3 direzioni dello
spazio ed il quarto relativo all’angolo di Ohnishi
Orientamento alla Ohnishi
La demarcazione dell’ippocampo è un processo
difficile anche per un neurologo esperto
più semplice per crani nella stessa “posizione”
Determinazione capofila
Sulla base di 79
pazienti (doppio
ippocampo)
si è determinata
la suddivisione
in classi
prototipali
che formano dei “prototipi statistici” catalogati
in una Base di Dati che via via si affina
Estrazione delle scatole
Per un fissato esempio e una RMI candidata
l’algoritmo cerca di estrarre dalla RMI in esame
la scatola più vicina all’esempio
in base a una distanza precedentemente definita
Risultati di questo studio
Differenza tra malati di Dementia Alzheimer
Type (DAT) e sani (controls)
ma molto più importante determinare quale è la
sorte (follow-up) dei Mild Cognitive Impairment
Correlazione tra RMI con PET/SPECT/EEG?
Coregistrazione immagini
Di uno stesso paziente si hanno l’immagine
SPECT (PET) di flusso ematico cerebrale
e l’immagine di Risonanza Magnetica (RMI)
L’immagine SPECT è di tipo funzionale
e ha bassa risoluzione spaziale
La RMI è di tipo anatomico
e ha ottima risoluzione spaziale
Si vuole coregistrare la RMI sulla SPECT
per poter migliorare quest’ultima
Piccolo problema è che, per motivi economici,
è difficile avere le due modalità coordinate
Problema
Coregistrare la RMI sulla SPECT (dello stesso
paziente) significa generare una nuova RMI
campionata con lo stesso passo della SPECT
RMI: 256 x 256 x 160 voxel
passo campionamento 1 mm
SPECT: mappa (2 mm)
captazione radiofarmaco
128 x 128 x 80 voxel
Immagine SPECT
Elevata fissazione del radiofarmaco
a livello corticale (materia grigia)
scarsa a livello di materia bianca
e quasi assente nel fluido cefalorachidiano
Effetti di volume parziale (PVE)
producono attività laddove non è prevista
da considerazioni farmacocinetiche
Infatti parte del radiofarmaco resta nel circolo
sanguigno e dà attività extraencefaliche
(meningi, adenoidi, scalpo)
Ecco perché SPECT/PET utilizzano i falsi colori!
RMI
Il segnale è basso o nullo a livello di aria e FCR,
intermedio per la materia grigia,
elevato per la materia bianca
e per le parti “grasse”
ma le due immagini non sono nella stessa scala!
RMI verso SPECT
Concordanza del segnale RMI
con quello della SPECT
a livello di aria e FCR,
discrepanza invece a livello tissutale
aria
FCR
materia grigia
materia bianca
grasso
osso
RMI
nullo
nullo
medio
alto
molto alto
medio
SPECT
nullo
basso (PVE)
alto
basso
molto basso
nullo
Coregistrazione
Si tratta di una sovrapporre differenti modalità
di imaging dello stesso paziente
Coregistrare la RMI sulla SPECT
significa generare una nuova immagine RMI
campionata al passo della SPECT
e tale che i suoi voxel siano in
corrispondenza univoca con quelli della SPECT
Esistono molte tecniche di coregistrazione
Noi utilizziamo la strategia di ottenere
dalla RMI originale un’immagine modificata
che simuli una SPECT mediante opportuno
cambiamento dei valori dei voxel della RMI
Operazioni necessarie
Sulla RMI originaria sono eseguite le seguenti
operazioni:
1) taglio/abolizione della saturazione del “grasso”
2) scalp-editing (estrazione dall’immagine della
sola parte encefalica)
3) aggiunta alla parte encefalica del 20-30%
dell’immagine extraencefalica per simulare
l’attività SPECT in sede extraencefalica
4) inversione del rapporto di segnale tra materia
grigia e materia bianca
5) smoothing Gaussiano (FWHM = 11 mm) per
simulare la risoluzione spaziale della SPECT
RMI prima dello scalp edinting
immagine
vista nelle tre
proiezioni
RMI dopo lo scalp editing
Dopo lo scalp editing
aggiunta della parte
encefalica
inversione del segnale
bianco/grigio
Filtraggio gaussiano
RMI simulante la SPECT
SPECT reale originaria
L’immagine modificata risulta ora idonea per
l’applicazione della massimizzazione tramite uso
del Cross Correlation Coefficient con la SPECT
Trasformazione geometrica
La trasformazione geometrica
che trasporta la RMI nello spazio della SPECT
dipende complessivamente da 9 parametri
Poiché il passo di campionamento
della RMI e della SPECT sono differenti
la trasformazione geometrica dipende
anche dai valori dei 3 parametri di scala
lungo gli assi coordinati
Di solito questi sono noti dall’header DICOM
quindi il problema di ottimizzazione
richiede di trovare solo 6 parametri
Cross Correlation Coefficient
Risolvendo il problema della massimizzazione del
CCC si individua una trasformazione geometrica
che trasporta la RMI nello spazio della SPECT
individuando 6 parametri che definiscono il
mapping tra lo spazio RMI e lo spazio SPECT:
3 parametri per le traslazioni lungo gli assi
coordinati
3 parametri per le rotazioni
(angoli di Eulero ovvero
yaw, roll and pitch angles
secondo lo slang utilizzato
dai piloti da caccia)
… e il gioco è fatto
Il problema risulta computazionalmente poco
oneroso e la ricerca del minimo alquanto facile
(grazie anche allo smoothing Gaussiano di cui
ben conosciamo il valore medio)
La trasformazione geometrica
che proietta la RMI nello spazio SPECT
richiede il ricampionamento della RMI
ad una risoluzione spaziale inferiore
Ma la risoluzione della RMI è ben conosciuta!
Servono opportuni algoritmi di ricampionamento
che evitino artefatti nel risultato
Immagine coregistrata!
RMI
SPECT
RMI + SPECT
In questo modo abbiamo
una corrispondenza
univoca tra l’immagine
anatomica (RMI) e
l’immagine funzionale
(SPECT ovvero PET)
E ora…. al lavoro!
Vogliamo creare un metodo robusto ed efficiente
dal punto di vista informatico
per ottenere la segmentazione dell’ippocampo
in modo del tutto automatico, distribuibile in rete
che accetti MRI da differenti apparati
per poter offrire un parametro in più per la
diagnosi precoce della malattia di Alzheimer
* Coregistrazione (il più performante possibile)
di immagini anatomico-funzionali
* Algoritmi che possano rivelare l’evoluzione
della malattia nel tempo
* Determinare correlazioni tra le zone cerebrali
Collaborazioni internazionali
ADNI
Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative
Progetto su 5 anni con 800 pazienti seguiti in
follow-up (finanziato con 60 Milioni di dollari!!!)
BIRN
Biomedical Informatics Research Network
LONI (UCLA)
Pipeline processing environment
…. e in Europa?
E-ADNI
European ADNI Project
Pipeline
Individuazione dell’ippocampo
Immagini
preprocessate
Trasformazioni rigide
Coordinate
della scatola
Base di dati
delle sagome
(Template)
Differenti
sagome
ippocampali
Nuova scatola
ippocampale
Il sistema si affina ad ogni nuovo ippocampo!
Affinamento dell’algoritmo
Maschere
per le singole
scatole
Scatole
ippocampali
Segmentazione
fatta da un neurologo
“esperto”
Base di dati
delle sagome
(Template)
La segmentazione univoca è il problema:
difficile trovare “segmentatori” uniformi!
Segmentazione automatica
Maschere
delle scatole
Scatole
ippocampali
Campi deformabili
Registrazione
deformabile
Trasformazione
deformabile
Maschera
Maschere “rozze”
Nuova
scatola
ippocampale
Processo
statistico
Si determinano così le maschere
che permettono di classificare il grado di atrofia
Segmentazione ippocampo
Tre categorie:
- “normali”
- malati (AD)
- MCI: Mild
Cognitive
Impairment
come
evolveranno?
Normali verso AD
ROC area 86.3%
Evoluzione degli MCI
135 Normali
247 MCI
76 ± 6 anni
75 ± 7 anni
Differenziazione
molto più
complicata
Dopo 3 anni di
follow-up
25 [rosso]
AD converter
5 [blu] AD non
converter
rimasti normali
non è un malato
di Alzheimer!
Validazione della forma
Segmentazione
manuale [Rosso]
verso quella
automatica [Blu]
Risultato accettabile!
Analisi di coerenza
Verificare per i differenti gruppi
(AD, Converter, Non converter, Sani)
se vi sono caratteristiche comuni in zone specifiche
Studio longitudinale
Atrofia fisiologica [blu] verso patologica [rosso]
Migliore sensibilità
Si verifica essere verso i 57 anni!
Sommario
L’utilizzo delle immagini strutturali ricavabili
dalla Risonanza Magnetica
è ormai parte integrante della valutazione clinica
di pazienti con sospetta demenza di Alzheimer
La capacità di rilevare i cambiamenti nei
marcatori strutturali e funzionali
(ricavabili da coregistrazioni con PET/SPECT)
da pre-clinico
a fasi evidenti di malattia di Alzheimer
sta cambiando radicalmente
come la malattia viene diagnosticata
e potrà influenzare il suo futuro trattamento
Conclusione
Tassi di atrofia di tutto il cervello,
e in particolare dell'ippocampo,
sono indicatori sensibili di neurodegenerazione,
e sono sempre più utilizzati
come misure di risultati predittivi
negli studi di potenziali terapie
che possano limitare (o bloccare?) la malattia
Gli algoritmi sviluppati
per la segmentazione automatica
(ippocampo, amigdala, nucleo caudato, ...)
possono essere utilizzati per altre patologie
degenerative (come ad esempio il Parkinson)
Ringraziamenti
Vorrei ringraziare
la Collaborazione Magic-5
coordinata da Piergiorgio Cerello (INFN-Torino)
la Collaborazione MIND
coordinata da Andrea Chincarini (INFN-Genova)
con i miei colleghi di Genova
Piero Calvini, Gianluca Gemme, Paolo Bosco,
Luca Rei, Francesco Sensi e Ilaria Solano
i “nostri” neurologi
Flavio Mariano Nobili e Guido Rodriguez
Roberto Bellotti dell’Università di Bari
…. e tutti voi per avermi gentilmente ascoltato!