FARMACODINAMICA
Studia il meccanismo d’azione dei farmaci.
La maggior parte dei farmaci agisce legandosi a dei RECETTORI.
RECETTORI: macromolecole presenti sulla cellula o al suo interno
che interagiscono con il farmaco iniziando la catena di reazioni che
conducono all’effetto
Non tutti i farmaci interagiscono con dei recettori ma possono agire
con meccanismi chimici o fisici. Ad es.:
• Farmaci antiacidi gastrici (Malox) neutralizzano l’HCl nello stomaco
in quanto basi che si combinano con gli acidi dando origine a sali.
• Diuretici osmotici (manitolo) somministrati in caso di edema
cerebrale riducono la pressione intracranica agendo con un
meccanismo fisico.
Il legame farmaco-recettore
F
R
FR
CATENA DI
REAZIONI
EFFETTO
Legame farmaco-recettore
• legame covalente: il più forte; 2 atomi mettono in comune una
coppia di elettroni; è praticamente irreversibile (gli antiparassitari
organo fosforici che fosforilano l’acetilcolinestrasi), molto raro
(energia di legame di 100 Kcal/mole); non hanno la stessa durata.
• legame idrogeno; un atomo di idrogeno legato ad un atomo
elettroattrattore (azoto, carbonio) accetta una coppia di elettroni da
un atomo elettrodonatore (azoto, ossigeno) (energia di legame di 25 Kcal/mole).
• legame ionico: attrazione di 2 atomi di carica opposta; i farmaci
essendo, in generale acidi o basi deboli, possiedono gruppi cationici
od anionici, capaci di formare legami ionici con gruppi del recettore
dotati di carica opposta (energia di legame di 5 Kcal/mole)
• forze di Van der Wals: è il più debole, il più frequente; si genera tra
2 atomi qualsiasi ad opera delle loro cariche elettriche fluttuanti, ma
è necessario che essi si trovino a distanza molto ravvicinata. Poiché
si tratta di forze che agiscono solo a distanze molto brevi sono
responsabili dell’elevato grado di specificità dell’interazione
farmaco-recettore. Ha una energia di legame di 0,5 Kcal/mole.
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
• Interazione F-R reversibile: l’interazione è limitata nel tempo: una
molecola di farmaco si stacca dal suo recettore, diffonde ed
eventualmente si attacca ad un altro recettore, mentre il primo
recettore rimane libero fino a quando non è occupato da un’altra
molecola di farmaco.
• Interazione F-R irreversibile: quando il numero dei legami chimici
è estremamente alto l’energia presente nel sistema biologico può
essere insufficiente a causare il distacco del farmaco dal recettore.
PERICOLOSO
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
AFFINITA’
Tendenza di un farmaco a legarsi al recettore
EFFICACIA (ATTIVITA’ INTRINSECA)
Evocazione di una risposta farmacologica (effetto)
che segue al legame del farmaco al recettore
La “specificità” di un farmaco per un tipo di recettore è funzione:
• della concentrazione del farmaco a livello del recettore
• della struttura chimica del farmaco: piccole modificazioni della
struttura provocano notevoli modificazioni dell’effetto (struttura
alifatica, aromatica, isomeri ottici ecc.).
Relazione tra interazione F- R e risposta farmacologica.
• Teoria dell’occupazione (di Clark): si presume che la risposta
all’azione di un farmaco sia proporzionale al numero di recettori
occupati, quindi un farmaco per produrre la massima risposta
dovrebbe occupare tutti i recettori.
• In alcuni casi si può ottenere la risposta massima occupando solo
una frazione di recettori, esistono quindi dei recettori di riserva.
• Integrazione allosterica: il legame avviene in prossimità del
recettore.
• L’intensità della risposta può essere proporzionale alla velocità con
cui si instaura il legame.
• Agonista: F-R
effetto; il farmaco è dotato di affinità per il
recettore e di efficacia (attività intrinseca), cioè provoca una risposta
biologica; generalmente un agonista mima gli effetti di composti
endogeni (Ventolin è agonista dei recettori b2 dell’adrenalina a
livello bronchiale)
• Agonista parziale: F-R
effetto massimo minore a quello
attendibile con un altro agonista. (nalorfina agonista dei recettori
della morfina ma produce un effetto minore della morfina)
• Antagonista: F-R
NO effetto; il farmaco è dotato di affinità
ma non di efficacia (b-bloccanti sono antagonisti della noradrenalina
e adrenalina per i recettori b1 cardiaci quindi bloccano l’azione dei
composti endogeni a livello dei recettori b1; la morfina è un agonista
dei recettori per gli oppioidi a livello del SNC, il naloxone è un
antagonista degli stessi recettori rendendoli non disponibili alla
morfina che non può causare i suoi effetti).
Efficacia e Sicurezza di un farmaco
• Si definisce indice terapeutico di un
farmaco il rapporto tra dose tossica (alla
quale si manifestano reazioni avverse
significative) e dose efficace (necessaria
per l’instaurarsi degli effetti terapeutici
desiderati).
• La finestra terapeutica è l’intervallo di [C]
nel quale si ottiene l’efficacia terapeutica
senza che si manifestino effetti collaterali
Sicurezza di un farmaco
125
Effetto terapeutico
Effetto tossico
% Soggetti trattati
100
75
50
25
0
1E-10
1E-9
1E-8
1E-7
Farmaco [Log dose g l-1]
1E-6
Sicurezza di un farmaco
% Soggetti trattati
100
Effetto terapeutico
Effetto tossico
75
50
25
0
1E-10
1E-9
1E-8
1E-7
Farmaco [Log dose g l-1]
1E-6
Tolleranza e Intolleranza ai farmaci
Tolleranti = soggetti che richiedono dosi superiori alla media per mostrare un
effetto standard al farmaco
Intolleranti = soggetti che richiedono dosi inferiori alla media per mostrare un
effetto standard al farmaco
Intolleranza ai farmaci
In generale un paziente intollerante ad un farmaco risponde non solo a dosi
più basse, ed in questo caso manifesta sintomi di tossicità indotti in tutti gli altri
soggetti da una dose più elevata di farmaco, ma in qualche caso mani festa
invece risposte ANOMALE alla somministrazione di un certo farmaco.
In genere, quando si parla di intolleranza ai farmaci si intende questa
manifestazione, cioè una risposta inattesa e non legata al meccanismo
d'azione del farmaco.
In generale si riconoscono due tipi di intolleranza:
IDIOSINCRASICA (innata)
ALLERGICA (acquisita)
La idiosincrasia ad un farmaco è dovuta ad una modificazione genetica
dell'individuo il quale nel suo corredo genetico manca o ha rappresentata in
misura insufficiente una certa attività enzimatica cosicché il farmaco non può
essere utilizzato o eliminato dall'organismo (es. soggetti affetti da favismo
(carenza di G6PD), o da carenza di colinesterasi, ecc).
Poiché si tratta di alterazione innata, essa ha le seguenti caratteristiche:
1) si manifesta alla prima somministrazione, in modo inatteso e, se la
somministrazione è ripetuta, si ripete in modo costante;
2) in genere si manifesta solo con la somministrazione di dosi terapeutiche.
L'allergia ad un farmaco è invece un fenomeno acquisito, in quanto la molecola
di farmaco, che in alcuni casi si comporta come un aptene, legandosi a strutture
proteiche dell'organismo, acquisisce le caratteristiche di un antigene completo e
può stimolare una risposta anticorpale.
Le caratteristiche della risposta allergica sono perciò le seguenti:
1) non si manifesta mai alla prima somministrazione, ma ad una qualunque
delle successive;
2) dopo la sensibilizzazione, si manifesta anche per somministrazione di dosi
minime di farmaco.
Tolleranza ai farmaci
Il termine tolleranza si applica a quei casi in cui la
somministrazione cronica di un farmaco causa una
diminuzione dell'effetto con la somministrazione di dosi
terapeutiche; in genere la risposta normale si ottiene
aumentando la dose.
Farmacocinetica (metabolica)
TOLLERANZA
Farmacodinamica
La tolleranza farmacocinetica può associarsi ad una variazione,
conseguente all'uso protratto del farmaco, dell'assorbimento, della
distribuzione o dell'eliminazione; ma il fenomeno più studiato e più noto
è quello legato alla induzione della metabolizzazione.
Il farmaco è in grado di stimolare la produzione degli enzimi
microsomiali epatici che lo metabolizzano, ciò ne accelera
l'eliminazione accorciando l'emivita.
Il fenomeno richiede tempo per manifestarsi perché implica una sintesi
proteica, quindi è più evidente per le terapie protratte (es. antiepilettici).
Attenzione! Un soggetto "indotto" non metabolizza più rapidamente
solo quel farmaco, ma tutti quelli che utilizzano quel sistema
microsomiale, quindi il paziente potrà risultare "tollerante" anche per
altri farmaci.
La tolleranza recettoriale rappresenta invece un "adattamento" delle cellule
bersaglio del farmaco alla sua azione, cosicché esse reagiscono in misura
minore alla presenza di concentrazioni uguali di farmaco.
Le ipotesi per spiegare questo effetto si basano sull'azione cronica del
farmaco sui suoi recettori e sono sostanzialmente due:
1) Un aumento dell'espressione dei recettori (up-regulation) sulla superficie
della cellula. Questo meccanismo è ipotizzato solo per i farmaci antagonisti di
sostanze endogene, un aumento del numero o della sensibilità dei recettori
all'agonista ridurrebbe l'azione inibitoria dell' antagonista;
2) Tuttavia l'ipotesi più importante è quella di una desensibilizzazione
(downregulation) dei recettori ai farmaci agonisti. Essa può avvenire in un
tempo molto breve ed in questo caso è indicata con il termine di tachifilassi
(si instaura in ore o giorni), oppure in tempi più lunghi ed in questo caso
vengono avanzate due ipotesi:
a) una diminuzione del numero dei recettori che verrebbero "internalizzati" per
endocitosi della membrana;
b) una alterazione di un componente del sistema recettoriale (ad es. una proteina
che accoppia l'eccitazione del recettore con il sistema effettore)