Università degli Studi di Napoli Federico II
Scuola di Specializzazione in Pediatria
Gestione e follow-up dei bambini con Carney-Complex
Tutor
Prof.ssa MC Salerno
AIF
Carla Ungaro
Matteo 13 aa 6/12
Nasce a termine AGA. Fenomeni perinatali normoevoluti
Alla nascita lentiggini al volto
All’età di 8 anni mixoma cutaneo palpebra inferiore dx rimosso chirurgicamente.
Recidiva di mixoma cutaneo nella stessa sede all’età di 11 anni
A gennaio 2011 pratica ricovero c/o la nostra Struttura al IV piano nel
sospetto di Carney-Complex (CNC)
Mixomi, pigmentazione a chiazze ed iperattività endocrina
Descritta nel 1985 dal Dr Aidan Carney come l’associazione di
neoplasie endocrine multiple e manifestazioni cardiocutanee
2 criteri maggiori
1 criterio maggiore + 1 criterio supplementare
Cute
Cuore
Ghiandole endocrine
Sistema nervoso periferico
2 criteri maggiori
1 criterio maggiore + 1 criterio supplementare
Le manifestazioni cutanee costituiscono tre criteri maggiori
Lentiggini
Mixomi cutanei e mucosi
Nevi blu
Lesioni cutanee più frequenti (70-75% dei casi)
Piatte, scarsamente circoscritte, marrone-nero,
< 0,5 cm
Possono essere presenti dalla nascita
Tipica intensità e distribuzione nel periodo peri-puberale
(labbra, canto interno/esterno, genitali)
Tendenza a schiarire dopo la quarta decade di vita
Manifestazioni cutanee
Nevi blu
Seconda manifestazione cutanea più frequente
Piccoli (< 5mm) circolari o a forma di stella
Distribuzione variabile (volto, tronco, arti)
Mixomi cutanei
30-35% pazienti affetti
Le regioni più interessate sono le palpebre, orecchie
e capezzoli
Asintomatici, piccoli (raramente > 1cm)
Tendono a recidivare
Diagnosi è istologica
Importante la diagnosi precoce!!
L’80% dei pz con mixoma cardiaco hanno presentato precocemente
nella vita un mixoma cutaneo
Manifestazioni cutanee
MCL
lesioni depigmentate (che possono essere presenti già alla nascita)
Nevi melanocitici
Nevo di Spitz
Monitoraggio delle lesioni cutanee ogni 6-12 mesi
Mixomi cardiaci
Incidenza del 32% dei pz affetti
Possono comparire precocemente fin dai
primi mesi di vita
Responsabili di più del 50% dei decessi
Embolismo, stroke e insufficienza cardiaca
Mixomi cardiaci
Fondamentale diagnosi precoce e regolare
screening mediante ecografia
Possono interessare qualsiasi camera
cardiaca
Spesso sono multipli, tendono a recidivare
Crescono in maniera aggressiva
In caso di difficoltà nel visualizzarli all’eco
opp in caso di dubbi sulla localizzazione
utile l’eco TE o la RMN
Mixomi cardiaci
Ecocardio nei primi sei mesi di vita
Ecocardio ogni 12 mesi
Ecocardio ogni 6 mesi se precedente
escissione chirurgica di mixoma
Manifestazioni endocrinologiche
Le ghiandole endocrine interessate
surrene
ipofisi
tiroide
gonadi
Manifestazioni endocrinologiche
Pigmented nodular adrenocortical disease (PPNAD)
Manifestazione endocrina più frequente
Micronoduli (<1cm) molto pigmentati presenti a livello della corteccia surrenalica
S. di Cushing presente nel 25-30% dei pazienti
Maggiore incidenza nei bambini e adolescenti con picco a circa 20 anni
Generalmente bilaterale
La diagnosi di S. di Cushing può essere molto difficile
La TC può essere negativa anche nei pz affetti
Ipercortisolismo può svilupparsi progressivamente nel corso degli anni e
può essere periodico.
Ciò spiega il motivo per cui quasi nessun paziente presenta segni clinici di Cushing
Quasi tutti i pz sottoposti ad autopsia presentavano
PPNAD all’esame istologico
Diagnosi
6-day Liddle test
Gold standard
Paradossale incremento del cortisolo libero urinario su diuresi delle 24h e/o 17-idrossisteroidi.
Tale incremento è progressivo e raggiunge il picco al secondo giorno di alte dosi di desametasone
Tale test consente la diagnosi di alcune forme di s. di Cushing
atipiche, subclinche o periodiche
Prevede la somministrazione di dosi crescenti desametasone per os a partire dalla
seconda giornata del test iniziando alle ore 6:00
0,5 mg ogni 6h
1g
2g
3g
2 mg ogni 6h
4g
5g
6g
Dosaggio del cortisolo libero urinario su diuresi delle 24h (ug/m2)
Dosaggio dei 17-idrossicorticosteroidi (cortisolo, cortisone, tetraidrocortisone
desossicortisolo) urinari (mg/gr di creatinina urinaria/24h)
Utile per differenziare le varie forme di m. surrenalica primaria causa di
s. di Cushing ACTH indipendente
PPNAD
adenoma singolo
m.macronodulare
Un aumento del 50% o più dei valori di cortisolo libero urinario al 6°giorno del test
identifica il 69,2% dei pz con PPNAD e il 20% dei pz con adenoma surrenalico
Un aumento del 100% o più dei valori di CLU al 6°giorno del test
identifica il 100% dei pz con PPNAD
permette di escludere le altre forme di m. Surrenaliche primitive
Monitoraggio semestrale
Cortisolo libero urinario su diuresi 24h
ACTH e Cortisolo plasmatico (h 8:00; h24:00)
Una volta all’anno
6-day Liddle test
Test di soppressione overnight con 1 mg di desametasone
TC surrene (in caso di diagnosi di S. di Cushing)
Manifestazioni endocrinologiche
Iperplasia/adenoma ipofisario GH secernente
Valori elevati di IGF1/GH e lieve iperPRL sono presenti in più
del 75% deI pazienti asintomatici
L’acromegalia clinicamente manifesta è comunque rara (10-20%)
Gli adenomi ipofisari generalmente non compaiono prima della terza decade
e hanno un’incidenza del 12%
Monitoraggio semestrale
GH IGF1 PRL
OGTT una volta all’anno
RMN ipofisi una volta all’anno
Manifestazioni endocrinologiche
Malattia della ghiandola tiroidea
Iperplasia follicolare/ noduli tiroidei/ carcinoma
Più del 75% dei pz con CNC presenta noduli tiroidei all’ecografia
Alla biopsia la diagnosi più comune è di adenoma follicolare
Il carcinoma follicolare o papillare della tiroide può svilupparsi in circa il 10% dei pz
Monitoraggio semestrale
Esame clinico, palpazione della tiroide
TSH FT4 tireoglobulina
Ecografia (una volta all’anno)
Manifestazioni endocrinologiche
Large-cell calcifying Sertoli cell tumor (LCCSCT)
Molto comune nei pz con CNC (incidenza del 40%)
Raramente ha un decorso maligno (un solo caso descritto in letteratura)
Compare nella prima decade di vita (bambini-adolescenti)
Raramente si associa al tumore delle cellule del Leydig e adrenocortical rest
Raramente è sintomatico (Pubertà precoce, ginecomastia)
Caratteristiche ecografiche
Microcalcificazioni
Bilateralità
Multifocalità
Large-cell calcifying Sertoli cell tumor (LCCSCT)
Monitoraggio annuale
Valutazione auxologica, sviluppo puberale
Pubertà
Rx polso e mano sin
Ecografia testicolare
Estradiolo, βHCG, αFP
Conservazione del seme
Monitoraggio annuale
ecografico e di laboratorio
Decorso maligno
Ginecomastia severa
Orchiectomia bilaterale
Psammomatous melanotic schwannoma (PMS)
E’ presente nell’8% dei pz affetti da CNC
Può interessare qualsiasi regione del SNP ma più frequentemente il tratto gi
(esofago e stomaco) e la catena paraspinale del simpatico
Pigmentazione
calcificazioni
Multicentricità
Raramente decorso maligno (due casi in letteratura)
Malignant psammomatous melanotic schwannoma of the spine: A component of Carney complex.
Surgical Neurology International 2011
Psammomatous melanotic schwannoma (PMS)
Monitoraggio semestrale
Esame clinico, esame neurologico
RMN encefalo e midollo alla diagnosi di CNC
Da ripetere solo in caso di comparsa di segni neurologici suggestivi di
PMS (dolore- parestesie)
Manifestazioni endocrinologiche
Psammomatous melanotic schwannoma (PMS)
Schwannoma gastrointestinale
In caso di dolore addominale, toracico, sanguinamento gi, disfagia, nausea,
dolore post-prandiale, sensazione di sazietà precoce
TC addome- Tc torace con mdc
RMN addome- RMN torace con mdc
Autosomica dominante
Espressività variabile
500 pz in tutto il mondo (70% sono casi familiari)
E’ soprattutto il sesso femminile a trasmettere la malattia
17q22-24
PRKAR1A
2p16
PDE11A; PDE8B
75% dei casi familiari con fenotipo classico
40% dei casi sporadici
malattia micronodulare corticosurrenalica non
associata alla CNC
Più di 100 mutazioni identificate
>70% stop codon
aploinsufficienza
PRKAR1A codifica per la subunità R1a della PKA (oncosoppressore)
Germline PRKAR1A mutation
Loss of heterozygosity
tumors
Matteo durante il ricovero pratica
Esami ormonali negativi
OGTT normale soppressione dei livelli di GH
RMN encefalo: cisti di Rathke o della pars intermedia
Rx polso e mano sinistra: EO ritardata di circa un anno
Rx rachide in toto: negativa
Ecocardio negativo
Eco tiroide: negativa
Eco addome e surreni: negativa
Eco testicoli: ecostruttura disomogenea ad echi lievemente grossolani con presenza
di minute calcificazioni intraparenchimali senza chiara evidenza di lesioni focali
RMN testicoli: disomogenea intensità di segnale in fase pre-contrastografica per
evidenza di areole di basso segnale nella sola sequenza T2 SPIR da ambo i lati
Large-cell calcifying Sertoli cell tumor (LCCSCT)
Sequenziamento del gene PRKAR1A:
eterozogosi della mutazione c491-492delTG p.Val164AspfsX5
Correlazione genotipo-fenotipo
Protollo di indagini previste per la CNC
Analisi molecolare del gene PRKAR1A 17q22-24
Istituto oncologico veneto IRCCS. Unità Tumori ereditari e Endocrinologia oncologica Dr G. OPOCHER Padova
Follow-up semestrale
Esame obiettivo; esame neurologico; valutazione della VC e sviluppo puberale
Visita dermatologica
Emocromo, inidici nutrizionali e di funzionalità d’organo, ferritina
ACTH, cortisolo (ore 24:00; ore 8:00), DHEAS, androstenedione
Cortisolo libero urinario su diuresi delle 24h
GH, IGF1, PRL, insulina
FSH, LH, testosterone
TSH, FT4 e Tg
Estradiolo, αFetoproteina, βHCG
OGTT (una volta all’anno)
Liddle test; Test di soppressione overnight con 1 mg di desametasone (una volta l’anno)
Protollo di indagini previste per la CNC
Indagini strumentali da eseguire una volta l’anno
Ecocardio (da ripetere ogni 6 mesi se pregresso mixoma)
Eco tiroide
Eco addome e surreni
Eco testicolo/ovaio
Eco mammella
RMN ipofisi
RMN encefalo e midollo: alla diagnosi (da ripetere solo in presenza di segni neurologici)
TC surreni con mdc (solo se diagnosi di Cushing dalle indagini di laboratorio)
TC torace (solo se sintomi suggestivi di schwannoma gi)
TC addome (solo se sintomi suggestivi di schwannoma gi)
TAKE HOME MESSAGE
Malattia rara ma utile conoscerla poiché la diagnosi precoce può
salvare la vita del paziente;
Importante il coinvolgimento di un team di esperti (compreso il
sostegno psicologico);
Fondamentale il monitoraggio laboratoristico e strumentale
periodico; l’utilizzo di protocolli facilita il follow-up di una
patologia così complessa e multisistemica
Importante lo screening familiare (genetico; ecocardiografia)
Grazie per l’attenzione!