IMMUNOPATOLOGIA DELLA
FLOGOSI ALLERGICA
Giovanni Passalacqua
Allergy & Respiratory Diseases
Dept of Internal Medicine
University of Genoa ITALY
LE PATOLOGIE ALLERGICHE
Rinite
Asma
Dermatite Atopica/Eczema (ADES)
Veleno di imenotteri
Anafilassi
Allergia alimentare
Allergia a farmaci
Reazione IgE
Mediata
“pura”
The early phase
IgE
Legame
allergene
B
Mastcell
istamina
Recettore H1
Contrazione m. liscio
Permeabilità
Vasodilatazione
Stimolazione term.nervose
Broncospasmo, starnuti,
prurito, pomfi, tosse, eritema.
lacrimazione, anafilassi…
AZIONI DELL’ISTAMINA (recettore H1)
CUTE
NASO
vasodilatazione
pomfo
ostruzione
aumento permeabilità
capillare
pomfo
rinorrea
contrazione muscoli
lisci
stimolazione nervi
sensitivi
BRONCO
secrezione
Broncospasmo
prurito
ORTICARIA
prurito
starnuti
RINITE
tosse
ASMA
Osservazioni:
- L’allontanamento dell’allergene elimina
completamente la patologia
- L’immunoterapia è BLOCCO
altamente efficace
- In caso di non contatto
con l’allergene,
IgE?
la sensibilizzazione diminuisce
- L’anticorpo anti IgE protegge in maniera efficace
The allergic cascade is
stopped by Xolair®
Xolair® complexes
with free IgE
Allergen-driven
B-cell secretes IgE
IgE
FcRI
Xolair®
B-cell
Mast cell
Effect of anti-IgE therapy in patients with peanut
allergy.
Leung DY et al. NEJM 2003
2627
Threshold
oral
dose (mg)
1650
913
710
250
BAS
PLA
150
300
450
Omalizumab pretreatment decreases acute
reactions after rush immunotherapy for
ragweed-induced seasonal allergic rhinitis
Casale TB et al, JACI 2006
Kopp et al. Clin Exp Allergy 2009
Gli atopici producono maggiori quantità di IgE
Allergen
binding
B
Mastcell
IgE
Istamina
H1- recettori
Muscolo liscio
Vasi
Nervi
ANTIGEN
PRESENTATION
GENETIC
PATTERN
Maternal factors
Feeding
Infections
Gut microbial flora
Allergen exposure
ATOPY
Treg
Th1
NORMAL DEFENSE
AGAINST PATHOGENS
TH2
IL-4
IL-5
IL-13
Mast cell
TH1
+++
+++
++
++
++
+
-
TH2
IFNg
TNFa
IL-2
IL-8
GM-CSF
IL-3
IL-4
IL-5
IL-9
IL-13
+
+
++
++
+++
+++
++
+++
Eos
Th1
IL-5
TCD4+
IL-4
Th2
IL-12
ALLERGEN
IL-13
APC
IL-4
B
YY
Y
Fibro
Mediators
(early phase)
YYY
MAST
IgE
THYMUS
Natural Treg
(CD4+ or CD8+)
Adaptive Treg
Th3 e T1R
Suppression of
the response
against self
Suppression of
the response
against non-self
•
Romagnani S. Allergy 2006
TH1-TH2-TREG
PRACTICAL AND CLINICAL
IMPLICATIONS?
INCREASE IN THE PREVALENCE OF
ATOPIC DISORDERS
AND ENVIRONMENTAL INFLUENCE
“ Is the prevalence of adult asthma and allergic rhinitis still increasing?
Results of an italian study ”
RHINITIS
21%
P<0.01
15%
6876 pts
ASTHMA
9.0%
NS, P= .188
3.0%
91-93
98-00
91-93
98-00
Verlato G., et al. JACI 2003
Perché le allergie aumentano?
Diversi fattori legati all’occidentalizzazione:
INQUINAMENTO
CIBI STERILI
Maggior esposizione
ad allergeni indoor.
(+ tempo trascorso in
ambienti chiusi)
VACCINAZIONI
EPIGENETICS: the gene-environment
relationship
GENETIC
BACKGROUND
?
ENVIRONMENT
Ann Allergy Asthma Immunol 2011
Leonardo Antonicelli, Renato Ariano, Riccardo Asero, Daniele Berra, Angelo
Corsico, Maria Teresa Costantino, Mariangiola Crivellaro, Federica Gani,
Cristoforo Incorvaia, Gennaro Liccardi, Guido Marcer, Maurizio Marogna,
Alessandro Massolo, Manlio Milanese, Antonino Musarra, Franco Nebiolo,
Erminia Ridolo, Giovanni Rolla, Gianenrico Senna, Michele Schiappoli,
Andrea Siracusa, Costantino Troise, Susanna Voltolini, Mona Rita Yacoub,
Pietro Zanon
698 IMMIGRANTS
959 ITALIANS
Clinical charcteristics
%
ITALIANS
<.001
80
IMMIGRANTS
<.001
60
40
NS
NS
20
Family
history
Clinical
history
Food
allergy
Drug
allergy
Clinical characteristics
%
NS
ITALIANS
IMMIGRANTS
80
.01
60
.01
40
20
RHINITIS
ASTHMA
MONOSENSITIZED
Germania ovest
Basso inquinamento
Allergici 12%
Germania est
Elevato inquinamento
Allergici 5 %
10 anni dopo la riunificazione:
incidenza allergie: 10%
IPOTESI IGIENICA
Aumentata esposizione allergenica
(acari, muffe, epiteli animali)
Vaccinazioni multiple
TH2
Romagnani: Curr. Opin. Immunol., 6,
838, 1994
TH1
RIDUZIONE INFEZIONI
Piccoli nuclei famigliari
Cibi semi-sterili
Trattamenti antibiotici
Vaccinazioni
Riscontri epidemiologici della
“hygiene hypothesis”
- Il rischio di sviluppare allergia è inversamente correlato allo stato
sociale e all’ordine di nascita
(Strachan et al., 1997)
Strachan, Thorax 2000
Riscontri epidemiologici della
“hygiene hypothesis”
- Il rischio di sviluppare allergia è inversamente correlato allo stato
sociale e all’ordine di nascita
(Strachan et al., 1997)
-Relazione inversa tra lo sviluppo di allergia e le infezioni
orofecali nell’infanzia
(Matricardi et al., 2000)
- Il rischio di sviluppare allergia è inferiore nei soggetti con stile di
vita antroposofico (Alm et al., 1999)
Microbial content of drinking water in
Finnish and Russian Karelia –
implications for atopy prevalence.
Von Hertzen, Allergy 2007
FIN
Batteri totali vivi
Cellule totali
6
204.000
RUS
29.118
1.850.00
In Finland, 29% of the children were sensitized to birch when compared
with 2% of the Russian children (P < 0.0001). Overall, sensitization rates
for any of the pollens were 39% and 8% (P < 0.0001), and for any of the
allergens 48% and 16%, respectively (P < 0.0001
Antroposofia
“disciplina dello spirito”
Poche vaccinazioni
Cibi naturali e non conservati
Ristretto uso di antibiotici
Medicine omeopatiche
Vita all’aria aperta
Prevalenza di patologie allergiche negli “antroposofici” e non
Antroposofico
Tradizionale
17
14
9
7.1
5.8
2.7
ASMA
Alm, Lancet 1999
RINITE
DERMAT
ATOPICA
Riscontri epidemiologici della
“hygiene hypothesis”
- Il rischio di sviluppare allergia è inversamente correlato allo stato
sociale e all’ordine di nascita
(Strachan et al., 1997)
-Relazione inversa tra lo sviluppo di allergia e le infezioni
orofecali nell’infanzia
(Matricardi et al., 2000)
- Il rischio di sviluppare allergia è inferiore nei soggetti con stile di
vita antroposofico (Alm et al., 1999)
- Nascere e crescere in fattoria protegge contro lo sviluppo di
malattie allergiche
(Braun-Fahrlander et al., 2002)
- La vaccinazione BCG nell’infanzia riduce il rischio di asma
(Linehan et al., JACI 2007)
Reduced microbial burden during childhood may
result in lesser immune suppression
Fewer PAMPs
and pathogens
Reduced stimulation of Treg cells
TGF-b
Increased T
cell response
to allergens
Tr1
IL-10
Cell contact
More autoimmune
Disorders?
Th3
CD4+
CD25+
More allergic
disorders
TLR 9
TLR 4
Mpl-A: TLR4 stimulator
0.60
• Symptom score eye, lung
and nasal reactions
reduced in active group
p=0.003
• Combined
symptom/medication
score reduced in active
group p=0.013
• Skin test results in
active group; reduction
in wheal size p=0.04,
reduction in sensitivity
threshold p=0.03
400
350
0.50
300
0.40
250
0.30
Active
200
Placebo
Pollen
0.20
150
0.10
100
0.00
50
-0.10
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011121314151617181920212223242526272829303132
ISS-ODN: TLR9 stimulator
ISS
Amb a 1
ISS
ISS
ISS
Stimolazione aggiuntiva dei linfociti T per
contrastare lo sbilanciamento Th1/Th2?
Anti CD28: stimolatore
aspecifico policlonale dei
T linfociti
I rischi dell’approccio immunologico (blocco selettivo di molecole
o molecole ricombinanti )
Cytokine Storm in a Phase 1 Trial of the Anti-CD28
Monoclonal Antibody TGN1412
Anti CD28: stimolatore
aspecifico policlonale dei
T linfociti
THE IgE MEDIATED REACTION
symptoms
BLOCCO
IgE?
Mastcell
30’
0
Isolated
Allergen
stimulation
1h
6h
12h
24h
1.2
1.0
PLACEBO
Oma 50
Oma 100
Oma 150
500
0.8
0.6
300
0.4
0.2
100
Omalizumab in Allergic Rhinitis. Casale TB et al, JAMA 2001
Kinetics of the allergic reaction after nasal challenge
symptoms
eosinophils
30’
0
challenge
1h
6h
12h
24h
Allergen
binding
Mastcell
PGs
De novo synthesis
PLA2
CysLT
LT-A
Histamine
Leukotriene receptors
H1 receptor
EARLY PHASE
Bronchospasm
Vasodilation
Neutrophil recruitment
Histamine
98%
LTC4
0.2%
LTs
EFFECT
PGD2
2%
ANTAGONISMO
LEUKOTRIENI?
histamine
TIME
I mastociti sono mediatori
delle reazioni allergiche e infiammatorie
MC
Per gentile concessione del Prof. M. Maurer.
IL-1, IL-2,
IL-3, IL-4,
IL-5, IL-6,
IL-8, IL-10,
IL-13, TNFa,
MIPs, IFNg,
GM-CSF,
TGFb,
bFGF,
VPF/VEGF,
PGD2, LTB4,
LTC4, PAF,
Serotonina,
Eparina,
CondroitinaSolfato,
Chimasi,
Triptasi,
Catepsina G
Attivazione
Trasudazione
Vasodilatazione
Reclutamento
rolling over
adhesion
diapedhesis
BLOCCO
MOLECOLE DI ADESIONE?
vessel lumen
endothelium
eosinophil
ICAM-1
YYY
selectins
epithelium
The effects of an anti-CD11a
mAb, efalizumab, on allergeninduced airway responses and
airway inflammation in
subjects with atopic asthma.
Gavreau et al, JACI 2003
Th1
II-12
CD4
IL-4
ITS
Th2
ALLERGEN
ADJUVANTS
APC
iNOS
IL-5
ECP
EDX
MBP
B
IgE
Y
Y
Y
ALLERGEN
YYY
MAST
IL-13
Fibro
MEDIATORS
Eos
LATE PHASE
INFLAMMATION
The allergic reaction:
today
Histamine
LTs
REMODELLING
EARLY
PHASE
ENDOTHELINS
CELL
RECRUITMENT
Neu
ADHESION
MOLECULES
sintomi
sintomi
INFIAMMAZIONE
Singolo
stimolo
Stimoli persistenti
Classificazione ARIA
Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma
Intermittente
. < 4 giorni/settimana
. o < 4 settimane
Lieve
sonno conservato
& nessuna limitazione nelle
attività quotidiane
& normale attività lavorativa o
scolastica
& non sintomi fastidiosi
Nei pazienti non trattati
Persistente
. > 4 giorni/settimana
. e > 4 settimane
Moderata-grave
uno o più dei seguenti
. Alterazioni del sonno
. Limitazioni delle attività
quotidiane
. Riduzione prestazioni
lavorative/scolastiche
. Sintomi gravi
L’infiammazione
minima
persistente
SINTOMI
Soglia dei
sintomi
INFIAMMAZIONE
stimolo
ICAM-1 IS THE MAJOR RECEPTOR FOR HUMAN RHINOVIRUSES
Greve, 1996
Continuous allergen
exposure
ICAM-1
expression
Susceptibility
to rhinoviruses
VIRAL INFECTION
ASTHMA
ASYMPTOMATIC
L’EPIDEMIA “AUTUNNALE” DI ASMA
Un’altra forma di asma stagionale?
Diversi studi epidemiologici hanno confermato che durante i
mesi autunnali, in concomitanza con il ritorno a scuola, si
ha un’incremento netto delle esacrbazioni di asma, con un
raddoppio dei ricoveri in urgenza.
Tale fenomeno si osserva quasi
esclusivamente nell’età pediatrica,
mentre negli adulti-anziani
l’aumento delle esacerbazioni è
spostato nettamente verso
i mesi invernali.
Sears M,
Epidemiology of asthma exacerbations
JACI, Oct 2008
PRINCIPALI COMORBILITA’
ASMA
CONGIUNTIVITE
RINOSINUSITE
RINITE
ALLERGICA
DISTURBI DEL
SONNO
OTITE
ASTHMA
Chronic inflammatory disease of airways…
…recurrent attacks of reversible bronchospasm
Nonspecific bronchial responsiveness
Progressive decline of respiratory function
Airways remodelling
Durata (anni)
I = Inflammation
MP = Mucus plugging
MH = Muscle hyperplasia
and hypertrophia
SF = Subepithelial fibrosis
N = Neovascularization
BLOCCO DI
INTERLEUKINA 5?
Eos
Th1
IL-5
TCD4+
Th2
IL-4
ALLERGEN
IL-13
IL-4
B
YY
Y
Fibro
Endothelins
Nitric Oxide
Bradikynins
Mediators
YYY
MAST
IgE
EFFECT OF ANTI-IL5 ANTIBODY IN ASTHMA
Asthmatic patients (n=8)
Humanised monoclonal IL-5 antibody (10 mg/kg i.v.)
Allergen challenge
Methacholine challenge
10
IL-5 antibody
Placebo
IL-5 antibody
1
Placebo
Allergen
Day 29 post dose
0 1
2
3
4
5 6
7 8
0.1
9 10
Time post challenge (hr)
Baseline Day 29 preDay 29 post
The biological phenotype:
Characteristics of bronchial inflammation as assessed by
mucosal biopies/induced sputum/eNO
Pauci-granulocytic
Neutrophilic
Mixed
Eosinophilic
Green, Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007
Hallmarks of Remodelling in asthma
Bas. Membrane
Submucosa
Smooth muscle
Thickening
Collagen Deposition
Hypertrophy
Bronchoconstriction
NORMAL SUBMUCOSA
At rest
Bronchoconstriction
STIFF SUBMUCOSA
Early Thickening of the Reticular Basement
Membrane in Children with Difficult Asthma
Payne MD
AJRCCM
2003
Mild
Adult
asthma
severe
Adult
asthma
Pediatric
asthma
Adult
control
Children
control
MARTINEZ,PEDERSEN
Long-Term Inhaled Corticosteroids in Preschool Children at High Risk
for Asthma
Guilbert T, NEJM 2006
ALLERGIC RHINITIS AND ITS
IMPACT ON ASTHMA (ARIA)
An evidence-based document
endorsed by WHO
Bousquet, van Cauwenberge
and Kalthaev edts
JACI 2001
Allergic Rhinitis is a high prevalence disease (15-50%)
Allergic Rhinitis affects quality of life of patients
Allergic rhinitis is a chronic inflammatory disorder
It is associated with comorbid diseases such as asthma
La mucosa nasale e quella bronchiale hanno
la stessa struttura:
Epitelio pseudostratificato ciliato
Cellule e ghiandole mucipare
Membrana basale sottile
Ampia vascolarizzazione
Innervazione parasimpatica
Sinusoidi
venosi erettili.
Struttura ossea
rigida
differenze
Cellule lisce
muscolari.
Parenchima
elastico
ASMATICO
Biopsie bronchiali dopo
test di provocazione specifico
in soggetti allergici con asma
o con sola rinite
RINITICO
Identica infiammazione
bronchiale, indipendente
dai sintomi
Crimi et al.
J Appl Physiol 2001
La stimolazione nasale con allergene
Aumenta la reattività bronchiale
Induce infiammazione bronchiale
Littell NT, Changes in airways resistance following nasal provocation. Am Rev Respir Dis 1990
Corren J Changes in bronchial responsiveness following nasal provocation with allergens. JACI 1992
Small P ET AL The effects of allergen-induced nasal provocation on pulmonary function in patients with
perennial allergic rhinitis. Am J Rhinol 1989
Induce infiammazione nasale
La stimolazione bronchiale
segmentale endoscopica con allergene
The nose-lung interaction in
allergic rhinitis and asthma:
united airways disease
G.Passalacqua,
G.Ciprandi
&
G.W.Canonica
L’asma e la rinite allergica sono
due aspetti clinici dello stesso
disordine immunologico
Allergia: malattia sistemica
Progenitori
midollari
allergene
Fattori
chemotattici
Progenitori
IL-5R+
E’possibile intervenire sul “diventare allergico?”
COSA SAPPIAMO?
Normale
Risposta TH1
Background genetico
TH2
Esposizione allergene
Infezioni
Alimentazione
Durata esposizione
Risposta TH2
Fattori materni
Infiammazione
cronica
Manifestazione
occasionale
Coseasonal SLIT reduces the
development of asthma in children
with allergic rhinitis.
Novembre E. et al, JACI 2004
NO ASTHMA
ASTHMA
37
26
18
8
SLIT
NO SLIT
79 children
Allergic rhinitis only
Follow-up: 3 yrs
PERSPECTIVES: Phenotypes of asthma?
Wenzel, Lancet 2006
PERSPECTIVES: Phenotypes of rhinitis?
NON
IgE
PURE
SEASONAL
(hayfever)
PERSISTENT
POLYPS
occupational
LOCAL
RESPONSE
NARES
NA-NI
NAREMA
VASOMOTOR
GRAZIE !!!
Per qualsiasi informazione
Contattateci a:
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