FOSAMAX™ Once Weekly
ACTONEL™ Once Weekly
Comparison
Trial
FOSAMAX™ (alendronato) è un marchio registrato della Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA.
ACTONEL™ (risedronato) è un marchio registrato della Procter & Gamble Pharmaceuticals.
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Introduzione
• Sia alendronato che risedronato sono i bisfosfonati
comunemente utilizzati per il trattamento dell’osteoporosi
postmenopausale
• Sono necessari dati provenienti da studi clinici di
confronto diretto per aiutare i medici a prendere decisioni
su queste opzioni terapeutiche per le donne in postmenopausa con osteoporosi.
Tratto da National Osteoporosis Foundation. Physician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington, DC:
National Osteoporosis Foundation; 2003; Cummings SR et al JAMA 1998;280(24):2077–2082; Black DM et al J Clin Endocrinol
Metabol 2000;85(11):4118–4124; Reginster J et al Osteoporos Int 2000;11(1):83–91; Harris ST et al JAMA 1999;
282(14):1344–1352; McAlister FA et al JAMA 1999;282(14):1371–1377.
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Come Agiscono I Bisfosfonati
nell’Osteoporosi
Densità
Minerale
Ossea
Turnover
Osseo
Forza
Dell’osso
Rischio di
Frattura
Microarchitettura
e mineralizzazione
mantenuta/migliorata
Tratto da Rodan GA, Fleisch HA J Clin Invest 1996;97:2692–2696; Chesnut CH III et al Am J Med 1995;99:144–152;
Garnero P et al J Clin Endocrinol Metab 1994;79(6):1693–1700; Wasnich RD, Miller PD J Clin Endocrinol Metab
2000;85(1):231–236; Chavassieux PM et al J Clin Invest 1997;100(6):1475–1480; Adami S Bone 1995;17(4):383–390.
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FOSAMAX™ ACTONEL™ Comparison
Trial (FACT) Disegno dello Studio
• FOSAMAX una volta a settimana vs. ACTONEL una volta a
settimana
• Studio randomizzato, in doppio cieco, doppio placebo, con
comparatore attivo
• 1053 donne in post-menopausa da 78 centri negli US randomizzate
(1:1) a:
– alendronato 70 mg (n = 520) e risedronato placebo
o
– risedronato 35 mg (n = 533) e alendronato placebo
• Calcio≥1000 mg e vitamina D 400 UI una volta al giorno
• Per tutte la valutazioni DXA e di laboratorio (DXA a 0, 6 e 12 mesi)
sono stati impiegati laboratori centralizzati e centri di Quality
Assurance
DXA=dual-energy x-ray absorptiometry
FOSAMAX™ (alendronate) is a trademark of Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA.
ACTONEL® (risedronate) is a registered trademark of Procter & Gamble Pharmaceuticals.
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Criteri per la partecipazione
allo studio
• Pazienti ambulatoriali non istituzionalizzate
• 40 anni di età (25 se in menopausa chirurgica) e
• 6 mesi in post-menopausa
• Osteoporosi (T-score –2.0) a livello del trocantere , del collo del
femore, del femore in toto o della colonna lombare
• Nessun bisfosfonato entro l’anno precedente o per più di due
anni entro gli ultimi cinque anni
• Nessun estrogeno o analoghi degli estrogeni (SERM) entro i
precedenti 6 mesi, o PTH entro l’anno precedente
• Nessuna alterazione a carico dell’esofago che potrebbe causare
un ritardo nello svuotamento
(es.: stenosi, acalsia)
SERMs=modulatori selettivi del recettore per l’estrogeno; PTH=ormone paratiroideo
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Endpoint dello Studio
• Primario
– DMO a livello del trocantere femorale a 12 mesi
• Secondari
– DMO a livello del femore in toto,del collo femorale e
della colonna lombare a 12 mesi
– Marker biochimici di turnover osseo (BSAP, P1NP, CTx,
e NTx urinario) a 3, 6 e 12 mesi
– Percentuale di pazienti con aumeni della DMO 0% e
3%
– Modificazione della DMO a livello di tutti i siti a 6 mesi
– Profilo di tollerabilità e sicurezza, compresa la
percentuale di pazienti con qualsiasi evento avverso a
carico del tratto GI superiore a 12 mesi
DMO=densità minerale ossea; BSAP=fosfatasi alcalina ossea sierica; P1NP=Propeptide N-terminale del procollagene di tipo 1;
CTx=C-telopeptide sierico; NTx=N-telopeptide corretto per la cretinina; GI=gastrointestinale
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Metodi statistici
• Analisi primaria per la DMO
– Intention-to-treat modificata (mITT)
• Analisi primaria per markers biochimici
– Per protocollo (PP)
• Potenza del 90% per rilevare una differenza dell’1,2% tra
alendronato e risedronato al un livello di alfa
statisticamente significativo di 0.05
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Pazienti coinvolti
1759 pazienti a screening
706 esclusi
1053 pazienti randomizzati
Alendronato
520 randomizzati
515 trattati
82 sospensioni (15.8%)
Eventi avversi clinici=33 (6.3%)
Persi al follow-up=14
Trasferiti=4
Consenso ritirato=29
Deviazione dal protocollo=2
Eventi avversi di laboratorio=0
438 a termine (84.2%)
Risedronato
533 randomizzati
527 trattati
79 sospensioni (14.8%)
Eventi avversi clinici=33 (6.2%)
Persi al follow-up=9
Trasferiti=3
Consenso ritirato=28
Deviazione dal protocollo=5
Eventi avversi di laboratorio=1
454 a termine (85.2%)
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Caratteristiche
demografiche al basale
Alendronato
70 mg OW
(n=520)
Risedronato
35 mg OW
(n=533)
Totale
(n=1053)
Età (anni)
64.2
64.8
64.5
Anni dalla menopausa
18.3
18.7
18.5
Razza (% Caucasica)
94.4
96.1
95.3
Disordini tratto GI superiore
(%)
125 (24)
139 (26.1)
264 (25.1)
Frattura dopo i 45 anni* (%)
60 (11.5)
66 (12.4)
126 (12.0)
*Femore, colonna o polso
OW = una volta a settimana (Once Weekly)
Slide 9
T-score della DMO
al basale*
Alendronato
(n=520)
Risedronato
(n=533)
Totale
(n=1053)
Trocantere
–1.58
–1.58
–1.58
Femore in toto
–1.76
–1.78
–1.77
Collo femorale
–2.12
–2.16
–2.14
Colonna lombare
–2.26
–2.23
–2.24
Sito
*punteggi medi
Slide 10
DMO del trocantere
5.0
4.5
Alendronato (n=464)
Risedronato (n=481)
Variazione media %
4.0
p<0.001
3.5
3.0
3.4%
p<0.001
2.5
2.1%
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
Basale
Mese 6
Mese 12
Differenza tra trattamento=1.4 %, p<0.001.
Slide 11
DMO del femore in toto
5.0
4.5
Alendronato (n=464)
Risedronato (n=481)
Variazione media %
4.0
3.5
3.0
p<0.001
2.5
p<0.001
2.2%
2.0
1.5
1.2%
1.0
0.5
0.0
Basale
Mese 6
Mese 12
Differenza tra trattamento=1.1%, p<0.001.
Slide 12
DMO del collo femorale
5.0
4.5
Alendronato (n=464)
Risedronato (n=481)
Variazione media %
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
p=0.005
p=0.035
1.6%
1.5
1.0
0.9%
0.5
0.0
Basale
Mese 6
Mese 12
Differenza tra trattamento=0.7%, p=0.005.
Slide 13
DMO della colonna
lombare
5.0
Variazione media %
4.5
Alendronato (n=466)
Risedronato(n=481)
p<0.001
4.0
3.7%
3.5
p=0.002
3.0
2.6%
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
Basale
Mese 6
Mese 12
Differenza tra trattamento=1.2 %, p<0.001.
Slide 14
Risposta della DMO a livello
della colonna lombare
Alendronato (n=466)
Risedronato (n=481)
p<0.001
100
87%
80
76%
% di pazienti
p<0.001
60%
60
41%
40
p<0.001
35%
23%
20
p=0.008
1%
0
4%
–3%
0%
3%
5%
Variazione % della DMO
Slide 15
Risposta della DMO a livello
del trocantere femorale
100
Alendronato (n=464)
Risedronato (n=481)
p<0.001
85%
80
% di pazienti
68%
p=0.002
60
51%
41%
40
p<0.001
31%
20
p<0.001
20%
11%
5%
0
–3%
0%
3%
5%
Variazione % della DMO
Slide 16
Marker di Riassorbimento
Osseo
Variazione media %
Alendronato 70 mg OW
Risedronato 35 mg OW
0
0
–20
–20
p<0.001
–40
–60
–40%
–53%
p<0.001
p<0.001
–40
p<0.001
–80
–100
Differenza tra trattamento 13%
–100
Alendronato n = 442
Risedronato n = 457
Mese 3
Mese 6
Mese 12
429
449
414
426
365
375
NTx urinario
p<0.001
–55%
–60
–80
Basale
p<0.001
–74%
Differenza tra trattamento 19%
Basale
449
459
Mese 3
443
455
Mese 6
423
433
Mese 12
382
387
CTx sierico
Slide 17
Marker di Formazione Ossea
Variazione media %
Alendronato 70 mg OW
Risedronato 35 mg OW
0
0
–20
–20
–28%
–40
–41% –40
p<0.001
p<0.001
–60
p<0.001
–80
Alendronato n = 449
Risedronato n = 458
–60
p<0.001
–64 %
p<0.001
–80
Differenza tra trattamento 13%
–100
Basale
–48%
p<0.001
Differenza tra trattamento 16%
–100
Mese 3
441
454
Mese 6
Mese 12
422
430
382
387
BSAP
Basale
447
459
Mese 3
440
455
Mese 6
419
432
Mese 12
378
387
P1NP sierico
Slide 18
Esperienze Avverse
Alendronato
70 mg OW
(n=515)
Risedronato
35 mg OW
(n=527)
394 (76.5)
399 (76.1)
Esperienze avverse serie
45 (8.7)
41 (7.8)
Sospensioni a causa di
esperienze avverse
33 (6.4)
33 (6.3)
Numero (%) di pazienti
1 esperienza avversa clinica
Nessuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento
Slide 19
Esperienze avverse a carico
del tratto GI superiore
Numero (%) di pazienti
1 Esperienza avversa a carico del tratto
GI superiore
Sospensioni per esperienza avversa
a carico del tratto GI superiore
Alendronato
70 mg OW
(n=515)
Risedronato
35 mg OW
(n=527)
116 (22.5)
106 (20.1)
13 (2.5)
16 (3.0)
Nessuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento
Slide 20
Riassunto
• A 6 e 12 mesi, l’alendronato ha determinato aumenti della DMO
significativamente maggiori al trocantere femorale*, al femore in toto*,al
collo femorale** ed alla colonna lombare*** rispetto al risedronato
• Riduzioni maggiori degli indici di turnover osseo (BSAP, P1NP, CTx e NTx
urinario) sono state osservate con alendronato rispetto a risedronato a 3,
6 e 12 mesi.
• Un numero significativamente maggiore di pazienti ha mostrato aumenti
della DMO ≥3% a livello del trocantere (p=0.002) e della colonna lombare
(p<0,001) con alendronato rispetto al risedronato
• Globalmente (compreso il tratto GI superiore), il profilo di sicurezza e
tollerabilità di alendronato e risedronato sono risultati simili
*p<0.001 ai mesi 6 e12; **p=0.035 al mese 6 e p=0.005 al mese 12; ***p=0.002 al mese 6 e p<0.001 al mese 12
Slide 21
Conclusioni
• In questo studio head-to-head, alendronato 70 mg OW ha
determinato maggiori aumenti della DMO e riduzioni
maggiori dei marker di turnover osseo rispetto al
risedronato 35 mg OW.
• Il superiore effetto antiriassorbitivo dell’alendronato è
stato osservato già al terzo mese.
• Questi risultati sono conformi con quelli di precedenti
studi clinici e sono importanti per i medici per fare delle
considerazioni quando valutano le opzioni di trattamento
per le donne in menopausa con osteoporosi.
Tratto da McAlister FA et al JAMA 1999;282(14):1371–1377; Hosking D et al Curr Med Res Opin 2003;19:383–394;
Cranney A et al Endocr Rev 2002;23(4):570–578.
Slide 22
Bibliografia
1.
National Osteoporosis Foundation. Osteoporosis: Physician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis.
Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; 2003.
2. Cummings SR, Black DM, Thompson DE et al, for the Fracture Intervention Trial Research Group. Effect of
alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: Results from the
Fracture Intervention Trial. JAMA 1998;280(24):2077–2082.
3. Black DM, Thompson DE, Bauer DC et al, for the FIT Research Group. Fracture risk reduction with alendronate
in women with osteoporosis: The Fracture Intervention Trial. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(11):4118–4124.
4. Reginster J, Minne HW, Sorensen OH et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures
in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT)
Study Group. Osteoporos Int 2000;11(1):83–91.
5. Harris ST, Watts NB, Genant HK et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures
in women with postmenopausal osteoporosis: A randomized controlled trial. Vertebral Efficacy with Risedronate
Therapy (VERT) Study Group. JAMA 1999;282(14):1344–1352.
6. Schnitzer T, Bone, H, Crepaldi G et al. Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once weekly and
alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis. Aging (Milano) 2000;12(1):1–12.
7. Brown JP, Kendler DL, McClung MR et al. The efficacy and tolerability of risedronate once a week for the
treatment of postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2002;71(2):103–111.
8. McAlister FA, Laupacis A, Wells GA et al. Users' Guides to the Medical Literature: XIX. Applying clinical trial results
B. Guidelines for determining whether a drug is exerting (more than) a class effect. JAMA 1999;
282(14):1371–1377.
9. Hosking D, Adami S, Felsenberg D et al. Comparison of change in bone resorption and bone mineral density with
once-weekly alendronate and daily risedronate. Curr Med Res Opin 2003;19:383–394.
10. Rosen, CJ, Hochberg M, Bonnick S et al. Treatment with once-weekly alendronate 70 mg compared to onceweekly risedronate 35 mg in women with postmenopausal osteoporosis: A randomized, double-blind study. J
Bone Min Res Web First September 29, 2004; 1–51.
11. Data on file, MSD ____________.
Slide 23
Bibliografia (cont.)
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Rodan GA, Fleisch HA. Bisphosphonates: Mechanisms of action. J Clin Invest 1996;97:2692–2696.
Chesnut CH III, McClung MR, Ensrud KE et al. Alendronate treatment of the postmenopausal osteoporotic
woman: Effect of multiple dosages on bone mass and bone remodeling. Am J Med 1995;99:144–152.
Garnero P, Shih WJ, Gineyts E et al. Comparison of new biochemical markers of bone turnover in late
postmenopausal osteoporotic women in response to alendronate treatment. J Clin Endocrinol Metab
1994;79(6):1693–1700.
Wasnich RD, Miller PD. Antifracture efficacy of antiresorptive agents are related to changes in bone density.
J Clin Endocrinol Metab 2000;85(1):231–236.
Chavassieux PM, Arlot ME, Reda C et al. Histomorphometric assessment of the long-term effects of
alendronate on bone quality and remodeling in patients with osteoporosis. J Clin Invest 1997;100(6):1475–1480.
Adami S, Passeri M, Ortolani S et al. Effects of oral alendronate and intranasal salmon calcitonin on bone mass
and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with osteoporosis. Bone 1995;17(4):383–
390.
Cranney A, Guyatt G, Griffith L et al. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. IX:
Summary of meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 2002;23(4):570–578.
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FACT
(FOSAMAX™ ACTONEL®
Comparison Trial)
Risultati ad 1 anno
Prima della prescrizione consultare le schede tecniche dei prodotti.
Merck non raccomanda l’uso di nessuno dei suoi prodotti in modo differente
da quanto descritto nella scheda tecnica fornita dalla casa produttrice.
Copyright © 2004 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.
Tutti i diritti riservati.
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Dep. AIFA 11.02.2005
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