Farmaci antineoplastici
• Sostanze chimiche
Antiblastici.
sintetiche
chiamate
Chemioterapici
• Comprendono una vasta gamma di sostanze tra loro
eterogenee in grado di determinare un’inibizione della
replicazione cellulare e della crescita neoplastica, causando
alterazioni del DNA o della divisione cellulare.
• Poiché la presenza di cellule in continua replicazione è una
caratteristica di molti tessuti normali, oltre che neoplastici, la
maggior parte di questi farmaci è lesiva anche per alcuni tessuti
normali.
• Vengono utilizzati nella terapia dei tumori perlopiù sotto forma di
polichemioterapia (associazione di più farmaci antiproliferativi
caratterizzati da meccanismi d’azione diversi per ottenere il
massimo effetto citotossico).
Classificazione
6 gruppi principali a seconda del loro meccanismo
d’azione:
•
•
•
•
•
•
Alchilanti
Complessi di coordinazione del platino
Antimetaboliti
Alcaloidi di origine vegetale
Antibiotici antitumorali
Miscellanea
• Alchilanti: formano legami
covalenti con i gruppi
nucleofilici della catena del
DNA;
• Complessi di coordinazione
del platino: formano un legame
stabile al DNA con formazione
di ponti intra e interfilamento
con rottura della molecola di
acido nucleico;
• Antimetaboliti: antagonizzano
l’azione dei metaboliti normali
a livello del sito effettore;
• Alcaloidi di origine vegetale:
formano legami con la tubulina
interferendo con la formazione
del fuso mitotico;
• Antibiotici antitumorali:
producono tagli nel DNA
mediante produzione di
radicali liberi e interazione con
la topoisomerasi II; alterano la
sintesi dell’RNA; alcuni
interagiscono con le strutture
di membrana;
• Miscellanea
Principali effetti sull’uomo
Le cellule dell’ospite maggiormente colpite sono
quelle dei tessuti a “rapida proliferazione”:
midollo osseo
sistema linfatico
epitelio germinale delle gonadi
strutture embrionali
Principali effetti nei lavoratori
E. acuti non neoplastici
Effetto cancerogeno
• azione irritante, vescicante e
allergica (a contatto con cute e
mucose)
• rischio
legato
ad
esposizione
modesta,
protratta nel tempo
E. cronici non neoplastici
• effetti di tipo sistemico, anche
se sporadici, quali vertigini,
cefalea, vomito e alopecia.
• Non sono mai stati segnalati
effetti legati alla patologia
d’organo (descritti nei pazienti)
una
ma
tumori
del
sistema
emopoietico (leucemie e
linfomi non Hodgkin)
Effetti sulla funzione
riproduttiva
• aumentata abortività e
• rischio di gravidanze ectopiche
Classificazione IARC
CARCEROGENO
Busulfan
chlornaphazine
Clorambucil
cyclophosphamide
melphalan
semustine
thiotepa
tresulphan
PROBABILE
POSSIBILE
NON
CARCEROGENO
CARCEROGENO
CARCEROGENO
AGENTI ALCHILANTI
Carmustine
chloromethine N-oxide ifosfamide
chloromethine
dacarbazine
chlorozoticin
streptozotocin
cis-platin
lomustine
azacitidine
doxorubicin
ANTIBIOTICI
bleomycin
daunorubicin
mitomycin
ANTIMETABOLITI
5-fluorouracil
mercaptopurine
methotrexate
GENERATORI DI RADICALI LIBERI
azathioprine
INIBITORI MITOTICI
vinblastine
vincristine
Linee Guida per la sicurezza e la salute dei
lavoratori esposti a chemioterapici antiblastici
in ambiente sanitario (G.U. n. 236 del 7/10/1999)
• Valutazione dell’esposizione
• Misure di prevenzione
• Informazione e formazione del personale
• Sorveglianza sanitaria
Attività a rischio
• Immagazzinamento
• Preparazione (apertura fiale, rimozione ago dai
flaconcini, riempimento della siringa, espulsione aria
dalla siringa, trasferimento del farmaco dal flacone
alla siringa o alla flebo)
• Somministrazione (espulsione aria dalla siringa
prima della somministrazione, perdite del farmaco a
livello dei raccordi)
• Contatto con materiali biologici o biancheria dei
pazienti
• Smaltimento
• Manutenzione delle cappe
Valutazione dell’esposizione
(Linee-guida - Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana del 7/10/99)
Indicatori
Scala di priorità
• ciclofosfamide
• misure su materiale
prelevato da superfici
• 5-fluorouracile
• composti di
coordinazione del platino
• misure su materiale
biologico
• misure atmosferiche
Wipe tests
Sono garze in TNT inumidite con le quali
vengono ripulite le superfici per ottenere
informazioni su:
• Livello di contaminazione del piano di lavoro
• Presenza di residui di C.A. espulsi dalla
cappa o derivanti da indumenti contaminati
• Contaminazione
diffusa
all’interno
ed
all’esterno del locale
• Non rispetto delle procedure di lavoro
Punti di prelievo durante la
preparazione
• Interno della cappa (piano, saliscendi)
• pavimento all’interno ed all’esterno del
locale
• oggetti presenti all’interno del locale
(telefono, maniglia porta, anta armadio)
Punti di prelievo durante la
somministrazione
• Pavimento del locale
• comodino
• asta della flebo
• flebo
• bracciolo della poltrona
Valutazione dell’esposizione
personale
Per valutare l’entità dell’esposizione in soggetti
addetti alla manipolazione dei C.A. vengono
effettuate misure su:
• Guanti
• Pads
Localizzazione dei pads
• avambracci destro e sinistro
• torace
• polsi destro e sinistro
• cosce destra e sinistra
Misure atmosferiche
Studi precedenti hanno dimostrato come il
dosaggio dei C.A. nell’aria non sia una metodica
particolarmente sensibile ed è perciò previsto solo
in caso di ambienti molto contaminati o di pratiche
di lavoro non idonee.
PREPARAZIONE: Concentrazioni
rinvenute con i wipe tests (ng/cm2)
Az. Ospedaliera di Padova
Casa di Cura
Abano Terme
Superficie
Piano
cappa
Oncologia Oncologia
Clinica
Med. D.H. Med. D.H.
Medica
Osp.
Busonera Geriatrico
Oncologia Oncologia Oncologia
D.H.
D.H.
Osp.
Farmacia
Med. D.H.
(I cappa)
(II cappa)
IV
(I indag.) (II indag.)
-
< 0.05
-
33.16
1.41
9.43
0.80
2011.68
3.77
236.51
80.49
223.90
5.90
5.50
465.19
-
< 0.05
0.05
51.85
-
28.10
-
0.12
-
6.85
-
<0.05
-
4.45
< 0.05
18.69
8.63
1.92
1.19
<0.05
1.83-62.32
3.65
a, b
b
pre diluiz.
Piano
cappa
post diluiz.
Saliscendi
Altre
zone
interno cappa
Pavimento
Oggetti
ambiente
in 0.48-2.21
a, b
0.45-2.14 <0.10-0.62 5.69-12.24 <0.20-0.90
b, c, d
b, c, d
c, d
c, d
a= cornetta del telefono; b= maniglia passafarmaci; c= anta armadio farmaci; d= maniglia porta
SOMMINISTRAZIONE: Concentrazioni rinvenute
su wipe tests, pads e guanti
Superficie
Bracciolo
poltrona
Asta flebo
Comodino
Flebo
Pavimento
Az. Ospedaliera di Padova
C.di Cura Abano Terme
Osp. Busonera
Onc. Medica Cl. Medica IV Oncologia
Oncologia
Onc. Medica
D.H.
D.H.
D.H.
D.H.
(tre locali)
(2 somminist) (tre locali)
Concentrazioni di ciclofosfamide in ng/cm2
<0.05-0.17
4.34
<0.05
<0.05-1.17
<0.05-15.71
<0.20-3.33
0.07-6.06
<0.05-0.78
<0.05-0.07
Torace
Avam. dx
Avam. sin
Superficie
<0.15-15.6
<0.30-2.14
<0.30-<0.30
Guanto dx
Guanto sin
<0.02-0.03
<0.02-0.05
<0.20
<0.05
<0.05
<0.05
0.56
<0.05
0.98
0.52
<0.20-1.23
<0.05-<0.05
1.79-756.95
0.14-1.60
<0.15
<0.15
<0.15-40.98
<0.30
<0.30
1.90-3.37
<0.30
<0.30
0.50-1.63
Concentrazioni di ciclofosfamide in µg/guanto
<0.02
<0.02
-
0.18-1.47
0.20-0.31
<0.20-<0.20
<0.05-2.43
<0.05-24.57
<0.05-0.32
0.58-1.02
<0.30-1.45
<0.30-0.49
<0.02-<0.02
<0.02-<0.02
Risultati del monitoraggio
biologico
Le concentrazioni di ciclofosfamide
urinarie sono risultate al di sotto del
limite di rilevabilità analitica (<1µg/l) sia
per gli 8 preparatori che per 9 dei 10
somministratori: unico valore positivo
pari a 2.29 µg/l.
MISURE DI PREVENZIONE
L’esposizione professionale ai chemioterapici
antiblastici deve essere mantenuta entro i livelli più
bassi possibile, in aderenza al principio “ALARA” (as
low as reasonably achievable). Ciò si realizza
attraverso:
- CENTRALIZZAZIONE DI STRUTTURE E ATTIVITA’
- CARATTERISTICHE DEI LOCALI
- SISTEMI DI PREVENZIONE AMBIENTALE (CAPPE)
- MEZZI PROTETTIVI INDIVIDUALI
- TECNICHE DI LAVORO
- INFORMAZIONE E FORMAZIONE DEGLI ADDETTI
Tre devono essere gli obiettivi
fondamentali del processo di
centralizzazione:
- razionalizzazione delle attività;
- riduzione del numero degli esposti;
- lavoro svolto in condizioni di sicurezza
Va menzionata anche la possibilità,
attualmente messa in atto da alcune
Aziende Ospedaliere, di affidare a ditte
specializzate esterne la preparazione delle
terapie antiblastiche: al proposito dovranno
essere fatte delle attente valutazioni in
termini di costi/benefici, considerando gli
aspetti organizzativi (anche per i pazienti) e
di sicurezza (per il personale) in relazione
alla spesa che tale servizio comporta.
Caratteristiche dei locali
(esempi)
Preparazione - stanza filtro
• DPI
• mezzi di sicurezza
• punto di decontaminazione (lavandino a pedale,
lavaocchi, servizio igienico con WC, stoccaggio dei
farmaci per la giornata)
In mancanza di una stanza filtro deve essere allestito nel
locale preparazione un box di decontaminazione con un
lavandino a pedale, un lavaocchi, e mezzi di emergenza.
Caratteristiche dei locali
(esempi)
Preparazione - locale preparazione
• superficie minima di 16 m2
• pavimento e pareti in materiale plastico lavabile con
sgusci agli angoli
• installazione di un pulsante di emergenza e di un
interfono a viva voce
• sistema di condizionamento con almeno 10 ricambi
d’aria/ora, facilmente escludibile in caso di
spandimenti
• aria in ingresso filtrata
• idoneo lavabo
• kit di pronto intervento in caso di incidente
Mezzi di protezione ambientale
La preparazione dei farmaci antiblastici deve essere realizzata sotto
idonea aspirazione localizzata e controllata, capace di contenere la
dispersione del farmaco. Questo dispositivo deve essere
esclusivamente dedicato alla preparazione di tali farmaci.
 CAPPA A FLUSSO LAMINARE VERTICALE
L’unica a garantire la protezione dell’operatore, dell’ambiente e la
sterilità del prodotto.
Le cappe chimiche, purchè previste di filtro HEPA e previa una
verifica
di
efficienza,
possono
essere
utilizzate
solo
temporaneamente nell’attesa della raccomandata centralizzazione e
acquisto della cappa a FLV.
Mezzi di protezione individuale
• Guanti: doppio paio depolverati da cambiare ogni 30’.
• Camici: devono essere monouso di tipo chirurgico con
rinforzo davanti e sugli avambracci nella preparazione
dei farmaci inoltre devono avere maniche lunghe con
polsino a manicotto di elastico.
• Maschere, cuffie ed occhiali protettivi: non sono
necessari durante il lavoro sotto cappa a flusso laminare
verticale ma in caso contrario le maschere devono
essere a conchiglia e gli occhiali devono essere dotati di
protezione laterale.
Quadro sinottico delle protezioni
personali necessarie
DPI
Preparazione
Somministrazione
Smaltimento
escreti
dei rifiuti
pazienti
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Sotto
Sul piano
cappa
libero
Camice
Si
Si
Guanti
Si
Si
Semi
Eliminazione
Incidente
maschera
FFP3SL
Occhiali
a
mascherina
Visiera
Si
Cuffia
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Soprascarpe
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Norme comportamentali generali per il
personale
E’ vietato
• l’accesso alla zona di preparazione dei farmaci
antiblastici al personale non autorizzato
• l’uso di cosmetici nelle zone di lavoro: questi, se
contaminati, possono costituire una fonte di
esposizione prolungata
• mangiare, bere, masticare gomme e caramelle,
fumare, conservare cibo o bevande nelle zone dove
si maneggiano farmaci antiblastici
• indossare gli indumenti di protezione fuori dalle zone
di lavoro.
E’ essenziale la definizione delle procedure
di lavoro per ognuna delle fasi di
manipolazione, preparazione,
somministrazione e smaltimento dei farmaci
antiblastici, che devono essere scritte
(“manuale delle procedure”, dettagliato ma
agile) e sulle quali va fatta una adeguata
informazione, formazione e addestramento.
Le misure di esposizione hanno anche lo
scopo di valutare la corretta applicazione e
l’efficacia delle procedure adottate.
Sorveglianza Sanitaria
(Sintesi delle indicazioni per una razionale applicazione delle Linee Guida
Ministeriali sulla prevenzione dei rischi occupazionali nella manipolazione
dei Chemioterapici Antiblastici)
•
2 classi di esposti:
classe A  lavoratori che abitualmente manipolano C.A., e da
inserire nel registro degli “esposti”:
- addetti abituali alla preparazione/somministrazione
in ambienti e con procedure idonee
(15 o più preparazioni/somministrazioni settimana
o 5 effettuate in un giorno);
- addetti alla manutenzione delle cappe;
- addetti alla manipolazione di C.A. che, in situazioni
transitorie o di emergenza, sonoaddetti alla
manipolazione di numeri anche inferiori, con mezzi
non adeguati (assenza di cappa, protezioni individuali
idonee, compresi gli addetti alle pulizie e allo
smaltimento).
(continua)
Sorveglianza Sanitaria
(Sintesi delle indicazioni per una razionale applicazione delle Linee Guida
Ministeriali sulla prevenzione dei rischi occupazionali nella manipolazione dei
Chemioterapici Antiblastici)
•
classe B  lavoratori che non utilizzano abitualmente C.A. (da non
inserire nel registro degli “esposti”):
- addetti occasionalmente a preparazione/somministrazione
dei C.A. (frequenza inferiore rispetto a quella prevista per
gli addetti della Classe A);
- addetti alla pulizia locali preparazione e somministrazione
dei CA;
- addetti allo smaltimento.
La sorveglianza sanitaria deve essere mirata alla ricerca di
“eventi sentinella”
che facciano immediatamente scattare un campanello di allarme in merito
allo stato di salute del lavoratore o del suo posto di lavoro.
Sorveglianza Sanitaria
(Linee-guida - Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana del 7/10/99)
• Visite mediche di idoneità preventive e periodiche
Periodicità: di norma annuale e comunque decisa dal medico
competente sulla base dell’entità dell’esposizione (Classe A e B).
• Valutazione di quelle situazioni fisiologiche e patologiche, congenite
ed acquisite, che potrebbero costituire condizioni di particolare
suscettibilità o che potrebbero essere aggravate dall’esposizione
professionale ad antiblastici.
• Formulazione di un giudizio di idoneità alla mansione specifica che
non può prescindere dalla valutazione del rischio.