Gestione pratica del paziente HCC
in trattamento con sorafenib
Sorafenib: duplice meccanismo d‘azione
Sorafenib inibisce sia le Raf chinasi sia le tirosin chinasi recettoriali coinvolte nella
proliferazione tumorale, nella sopravvivenza cellulare e nell’angiogenesi
Cellula tumorale
Cellula endoteliale
Paracrine
stimulation
PDGF-BB
GF
VEGF-C
VEGFR-2
Mitochondria
GFR
P
Mitochondria
P
RAS
Raf-1
x
P
P
HIF-1
HIF-2
PDGF
VEGF
PDGF
VEGF
Apoptosis
x
P
Apoptosis
Nucleus
ERK
P
x
x
MEK
PDGFR-
x
RAS
Raf-1
VEGF-A
x
P
MEK
P
ERK
P
P
VEGFR-3
x
Nucleus
Angiogenesis:
Proliferation
Survival
X
sorafenib
Differentiation
Proliferation
Migration
Tubule formation
Modified from Wilhelm S, et al. Mol Cancer Ther 2008; 7: 3129–40
Studio SHARP: eventi avversi
Sorafenib (n=297)
Evento avverso
Incidenza globale
Qualsiasi
grado
Grado 3
Placebo (n=302)
Grado 4
80
qualsiasi
grado
p
Grado 3
Grado 4
Qualsiasi
grado
Grado 3 o 4
52
Sintomi costituzionali
Fatigue
22
3
1
16
3
<1
0.07
1.00
Calo ponderale
9
2
0
1
0
0
<0.001
0.03
Alopecia
14
0
0
2
0
0
<0.001
NA
Secchezza cutanea
8
0
0
4
0
0
0.04
NA
21
8
0
3
<1
0
<0.001
<0.001
Prurito
8
0
0
7
<1
0
0.65
1.0
Rash o desquamazione
16
1
0
11
0
0
0.12
0.12
Altro
5
1
0
1
0
0
<0.001
0.12
Anoressia
14
<1
0
3
1
0
<0.001
1.00
Diarrea
39
8
0
11
2
0
<0.001
<0.001
Nausea
11
<1
0
8
1
0
0.16
0.62
Vomito
5
1
0
3
1
0
0.14
0.68
Alterazioni della voce
6
0
0
1
0
0
<0.001
NA
Ipertensione
5
2
0
2
1
0
0.05
0.28
Disfunzione epatica
<1
<1
0
0
0
0
0.50
0.50
Dolore addominale non
altrimenti specificato
8
2
0
3
1
0
0.007
0.17
Sanguinamento
7
1
0
4
1
<1
0.07
1.00
Disturbi dermatologici
Reazione cutanea manopiede
Disturbi gastrointestinali
Llovet JM et al. NEJM 2008; 24;359(4):378-90
Quali degli effetti collaterali
della terapia con sorafenib sono
di rilievo nel paziente cirrotico?
Valutazione e gestione di diarrea/vomito
Diarrea-Vomito
Lieve
Severa
Rilevanza clinica solo se
cronicamente non
gestita
Disidratazione
Disionemia
Ipoalbulinemia
Encefalopatia
• Stop Lattulosio
• Esame delle feci
• Reintegro idro-elettrico
• Diagnosi differenziale
Insuff. renale
Ascite
• Stop Lattulosio
• Stop Sorafenib
• Diagnosi differenziale
• Reintegro idro-elettrico
graduale
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
Valutazione diagnostica della diarrea
 Corretta caratterizzazione/stadiazione della diarrea: numero di
scariche, urgenza, corretta assunzione di farmaci sintomatici,
incidenza su PS del paziente (il percepito del paziente potrebbe non
corrispondere al grado reale del problema, per un elevato impatto
sulla qualità di vita esercitato dal disturbo)
 • Valutazione dei fattori di rischio che, in caso di diarrea, potrebbero
portare a scompenso della cirrosi
 • Esclusione delle cause di diarrea facilmente eliminabili, per es.
verificare la concomitante assunzione di farmaci (per es. lattulosio) o
di antibiotici
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
Gestione terapeutica della diarrea
• Suggerimenti al paziente sull’alimentazione:evitare restrizioni, ma
seguire una dieta varia, completa ed equilibrata con il corretto
apporto di proteine, carboidrati e fibre (per es. dieta zona)
• In caso di diarrea di grado 1-2 seguire il decorso clinico del
paziente, somministrare terapia antidiarroica con uno dei
farmaci riportati a seguire e considerare un’eventuale riduzione
del dosaggio di sorafenib:
 racecadotril
 loperamide
 octreotide
• In caso di diarrea di grado superiore o uguale a 3 sospendere il
trattamento con sorafenib
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Valutazione e gestione da astenia/anoressia
Astenia - Anoressia
Definizione
Ipoalbuminemia
Carenze nutrizionali
↑ Catabolismo
muscolare
Ipomobilità
↓ Tono muscolare
↑ Met. Azoto
Insuff. renale
Ascite
Infezioni
Encefalopatia
Edemi declivi
Supplemeni nutrizionali e vitaminici nel cirrotico
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Algoritmo per il trattamento della
fatigue cancro-correlata
Terapia Casuale
Anemia
Terapia Sintomatica
Epo/Darbopoietina
Trasfusioni?
Trattamento farmacologico
Infezione
Antibiotici
Febbre
Antipiretici
Disidratazione
Idratazione
Squilibrio
elettrolitico
Riequilibrio
Cachessia
Farmaci Nutrienti?
Ipotiroidismo,
ipogonadismo
Stimolanti
Modafinil,
metilfenidato
Steroidi
Trattamento non farmacologico
Sostituzione
ormonale
Depressione
Antidepressivi
Disturbi del
sonno
Ipnosi, igiene del
sonno
Sedativi
Riduzione dose
rotazione farmaci
Conservazion
e energia
Scelta priorità
delega dei
compiti
Esercizio
fisico
Ripristino
energia
Diario
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
Rilassamento
attività
piacevoli
La Fatigue: nella pratica clinica
 La severità di questa manifestazione andrebbe sempre valutata
tramite scale/sistemi di classificazione (ad es. quelli del NCI e del
NCCN)
 Nei pazienti con fatigue cancro-correlata è importante stabilire la
presenza di comorbilità che potrebbero peggiorare la sintomatologia
 La diagnosi precoce di fatigue favorisce una maggiore efficacia del
suo trattamento, in particolare nel paziente cirrotico con HCC (in cui è
spesso sottovalutata)
 Un approccio valido alla fatigue cancro-correlata comprende una sua
corretta valutazione, la correzione delle eziologie e la terapia
sintomatica (farmacologica e non)
 Le linee guida NCCN per il trattamento della fatigue da cancro
indicano gli interventi farmacologici più adatti tuttavia non sono
sempre applicabili al paziente cirrotico con HCC
 Nei pazienti cirrotici con HCC l’approccio nutrizionale rappresenta la
terapia più corretta della fatigue cancro-correlata
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
Valutazione e gestione della sindrome manopiede
Sindrome mano-piede
↑ Catabolismo
muscolare
Ipomobilità
↓ Tono muscolare
Infezioni
Rischio uso
FANS
↑ Met. Azoto
Encefalopatia
Edemi declivi
Cellulite
Idratazione cute
Evitare traumi
Mantenimento tono muscolare (fisioterapia/TENS)
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
Disfunzione
renale
Valutazione e gestione dell’ittero
Ittero
Epacellulare
A componente mista
↑ Bilirubina mista
Citolisi
Non segni Eco
Danno Iatrogeno
Danno Iatrogeno
Progressione
(epatopatia, neoplasia)
Danno Iatrogeno
Rivalutazione
clinica
Ostruttivo
↑ Bilirubina diretta
Citolisi
Dilatazione vie biliari
Progressione malattia
STOP farmaco?
Mod. Dosaggio?
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
Sorafenib e rischio di sanguinamento delle varici
Sanguinamento Varici
Aumento rischio?
Effetto antiangiogenetico
++
Effetto
anti-fibrotico?
Azione duplice
Integrità
pareti vasali
Integrità
pareti vasali
↑ RISCHIO
+–
↓ Fibrosi sinusoidale
↓ Danno epatico
Controllo
HCC
Riduyione
pressione portale
Efficacia
Delicato equilibrio
↓ RISCHIO
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
Sorafenib e ipertensione arteriosa…
E’ da ricordare che la cirrosi induce vasodilatazione
arteriosa periferica con conseguente ipotensione
arteriosa  ciò potrebbe essere la causa di una minore
l’incidenza di ipertensione arteriosa negli studi in
pazienti con carcinoma epatocellulare rispetto a quella
rilevata in studi in altre patologie oncologiche
(12% per tutti i gradi nello studio TARGET vs 5% per tutti i
gradi nello studio SHARP)
Spinzi New Engl J Med 2008; 359 (23): 2497-8
Gestione clinica dell’epatopatico
durante terapia con sorafenib
1. Proseguire follow-up dell’epatopatia
2. Prevenzione scompenso
3. Gestione dello scompenso
4. Adeguamento terapia con sorafenib a evoluzione
dell’epatopatia sottostante
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
Gestione clinica dell’epatopatico
durante terapia con sorafenib
In caso di scompenso o insorgenza
di complicanze …
 Emorragia digestiva
 Ascite, PBS
 Encefalopatia epatica
 Sindrome epatorenale
COME COMPORTARSI
(riduzione dosaggio, sospensione, per quanto)?
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
Suggested Interventions for Skin Toxicity
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Adeguato supporto al paziente
Trattamento topico/sintomatico
Continuare il
trattamento con
Sorafenib
Considerare una dose
ridotta di sorafenib di
400mg/die per 7-28 giorni
Se i sintomi si risolvono
incrementare la dose
Se i sintomi persistono,
interrompere il trattamento
per 7 giorni o fino a tossicità
di grado 0-1
Interrompere il trattamento
per almeno 7 giorni o fino a
tossicità di grado 0-1
Riprendere il trattamento ad
un dosaggio inferiore
Se la tossicitä si mantiene
ad un grado 0–1 per 7-28
giorni, incrementare la dose
di un livello
Riprendere Sorafenib a dose
ridotta di 400mg/die
Riassunto delle caratteristiche di prodotto Nexavar
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011
PER LA PRATICA CLINICA
 Prima di iniziare la terapia con sorafenib è opportuno: stadiare
correttamente la cirrosi e l’epatocarcinoma, adottare misure preventive
per evitare lo scompenso epatico, effettuare controlli/trattamenti per
gestire o ritardare l'evoluzione della cirrosi e prevenirne le
complicanze
 Durante la terapia con sorafenib è opportuno: effettuare regolari visite
di controllo (inizialmente mensili), riconoscere e trattare gli effetti
collaterali della terapia, monitorare l'epatopatia, riconoscere e trattare
tempestivamente le complicanze e valutare l'efficacia del trattamento
 Gli effetti collaterali della terapia potenzialmente in grado di
scompensare la cirrosi includono vomito e diarrea severi, fatigue,
reazione cutanea mano-piede, ittero, sanguinamento delle varici
esofagee, piastrinopenia e neutro/linfopenia e interazioni
farmacologiche
S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011