Lo screening del
cervicocarcinoma tramite il test
per l’HPV: basi scientifiche
Manuel Zorzi
Registro Tumori del Veneto
Utilizzo del test per la ricerca dell’HPV come
test di screening
I risultati di diversi studi hanno dimostrato
che il test per la ricerca dell’HPV è più
sensibile rispetto al Pap test tradizionale
Performance del Pap test
Koliopoulos G. Gyn Onc 2007
Trial di confronto tra citologia e test HPV
nello screening cervicale
Dijkstra et al. Annals of Oncology 25: 927–935, 2014
Rapporto dei tassi di identificazione di CIN3+ al primo round
di screening
Dijkstra et al. Annals of Oncology 25: 927–935, 2014
Trial Multicentrico Italiano NTCC
(Nuove Tecnologie per lo screening del
Carcinoma Cervicale)
braccio convenzionale:
Pap test
braccio sperimentale:
test HPV
rescreening a 3 anni
Studio NTCC
Sensibilità relativa del test HPV
rispetto al Pap test (35-60 anni)
all’arruolamento
CIN2+
+92%
CIN3+
+106%
• Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di
lesioni precancerose rispetto al pap test
• C’è quindi una maggiore probabilità di trattare
lesioni precancerose prima che diventino
invasive, quindi ci si attende una maggiore
efficacia
• L’entità della riduzione è simile in tutti i trial,
nonostante protocolli differenti
Casi non diagnosticati
Pap test
round 1
round 2
round 3
Anticipazione diagnostica
Sovradiagnosi
Allungamento dell’intervallo di screening
Donne negative al primo round di screening: rapporto dei
tassi di identificazione di CIN3+ al secondo round di
screening
Dijkstra et al. Annals of Oncology 25: 927–935, 2014
Metanalisi dei tassi di identificazione relativi di tumore
invasivo della cervice uterina al secondo round di screening
dopo HPV- rispetto a pap-
Arbyn M, et al. Vaccine 2012;30(S5):F88–99.
Diagnosi di CIN3+ per round di screening
Primo round
DR
relativa
Secondo round
DR
CIN3+
relativa
N
CIN3+
HPV
6257
72
citologia
6270
55
30
85
Bulkmans HPV
2007
citologia
8575
68
24
92
8580
40
HPV
34430
105
citologia
34405
56
Naucler
2007
Ronco
2010
1,3
1,7
1,9
CIN3+
Totale
16
54
8
36
0,5
0,5
0,2
88
94
113
92
Il test HPV anticipa la diagnosi
e non comporta sovradiagnosi di CIN3
DR
relativa
1,04
1,02
1,23
TRIAL NTCC
Donne di età 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Donne arruolate
Round 1
Round 2
Totale
HPV
12.939
126
8
134
PAP
12.596
27
15
42
4.54
0.55
3.11
RR
Al round 2 nel braccio sperimentale 45% riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due
round nel braccio sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni
regressive)
Ronco G 2009
Pool dei dati individuali di tutti i 4 trial che hanno pubblicato
risultati relativi a 2 round di screening
Studio
Età
Test primario
(Braccio
sperimentale)
Gestione
donne HPV+
Test
primario
(Braccio
convenz.)
Intervallo
di
screening
Gestione round
successivi
N° donne
(ratio)
Swedescreen
29-38
HPV
e pap test
Triage
citologico
Pap test
3 anni
Tutti come
braccio
convenzionale
1°round
12,527
(1:1)
POBASCAM
29-61
HPV
e pap test
Triage
citologico
Pap test
5 anni
Tutti come
braccio
sperimentale
1° round
44,489
(1:1)
ARTISTIC
20-60
HPV
e LBC
Triage
citologico
LBC
3 anni
Come nel 1°
round
25,078
(3:1)
NTCC
25-60
Fase 1: HPV e
LBC
Fase 2: solo
HPV
Colposcopia
(triage cito in
fase 1 età 2534)
Pap test
3 anni
Tutti come
braccio
convenzionale
1° round
94,730
(1:1)
Donne arruolate e anni/persona di follow-up
Braccio
Donne
studiate
Anni
persona
totali
Follow-up
medio
(anni)
HPV
93,300
653,209
6.6
Citologia
80,629
561,206
6.2
173,929
1,214,415
6.5
Totale
Numero di casi di tumore invasivo per braccio
Braccio
ICC
totale
≤2.5 anni #
>2.5 anni #
Squamo
Adeno
HPV
44
25
19
35
9
Citologia
63
27
36
38
25
Totale
107
52
55
73
34
# dall’arruolamento nello studio
Incidenza cumulativa di ICC per braccio,
in donne negative all’episodio di screening iniziale
Pap test
dopo 3,5 anni
15,4
dopo 5,5 anni
8,7
HPV test
Incidenza relativa (RR) di ICC con HPV vs citologia, per
intervallo dall’arruolamento
Tutte le donne
Totale
RR Pool
(fixed
effects)
I2 (p
eterogeneità
tra studi)
≤2.5 anni dall’
arruolamento
>2.5 anni dall’
arruolamento
Donne con
episodio
iniziale
negativo*
0.60
(0.40-0.89)
0.79
(0.46-1.36)
0.45
(0.25-0.81)
0.30
(0.15-0.60)
0.0%
(p=0.52)
12.3%
(p=0.33)
56.8%
(p=0.074)
21.4%
(p=0.23)
* Osservazioni censurate dopo 2.5 anni da CIN2 o CIN3, se presente.
& of the cases in the HPV arm 0/1 in NTCC, 5/8 in POBASCAM, 3/5 in Swedescreen and
3/5 in ARTISTIC were HPV positive at baseline.
Storia di screening dei 19 carcinomi
diagnosticati nel braccio HPV
dopo HPV- con pap test- dopo > 6 anni
- microinvasivi
dopo HPV+
- con biopsia < 2,5 anni
- HPV- dopo un anno,
carcinoma dopo 10 anni
- non ripete HPV a un anno
N
8
8
%
42,1
42,1
4
5
11
1 (CIN1)
21,1
26,3
57,9
5,3
1
5,3
5
26,3
- colposcopia senza biopsia
4
21,1
Causa principale: non adesione al protocollo
TOTALE
19
100
(e bassa sensibilità della colposcopia)
Incidenza relativa (RR) di ICC con HPV vs pap test,
per morfologia e stadio
Morfologia
RR
p eterogeneità
tra studi
Stadio
Carcinoma
squamoso
Adeno
carcinoma
IA
>IA
0.78
(0.49-1.25)
0.31
(0.14-0.69)
0.58
(0.34-1.01)
0.56
(0.31-1.00)
0%
(p=0.84)
0%
(p=0.59)
0%
(p=0.82)
31.8%
(p=0.22)
Study-adjusted RR ratio
Adeno vs. SCC: 0.34 (0.12-0.90)
>1A vs. 1A: 0.86 (0.35-2.13)
Incidenza relativa (RR) di ICC con HPV vs pap test,
per età
N° casi
RR
p eterogeneità tra
<30$
30-34
35-49
≥50
5
20
59
25
0.98
(0.19-5.20)
0.36
(0.14-0.94)
0.64
(0.37-1.10)
0.68
(0.30-1.52)
0.0%
(p=0.34)
7.2%
(p=0.36)
0.0%
(p=0.55)
36.5%
(p=0.21)
studi
$ esclusa casistica di POBASCAM e SWEDESCREEN
p eterogeneità dell’effetto dell’HPV tra età 30-34 vs 35+ : 0.13
Conclusioni
• Lo screening con HPV ha un’efficacia nel prevenire
l’ICC del 60-70% maggiore rispetto alla citologia (e
non semplice anticipo diagnostico)
• L’entità dell’effetto dell’utilizzo dell’HPV è molto
maggiore rispetto alla variabilità tra protocolli con
HPV. Quindi si raccomanda test HPV con triage
citologico
• E’ raccomandabile l’inizio dello screening con HPV
dai 30 anni
• Raccomandabili intervalli di 5 anni per le HPV
negative
LINEE GUIDA NEGLI STATI UNITI
Rischio di CIN3+ a 3 e 5 anni
dopo HPV- e pap test-
Huh WK, et al. Gynecol Oncol (2015)
Rischio di cervicocarcinoma a 3 e 5 anni
dopo HPV- e pap test-
Huh WK, et al. Gynecol Oncol (2015)
Risultati in donne al secondo
round con test HPV
Protocollo di screening
(età 25-64 anni)
Test di primo
livello
HPV
NEGATIVO
Ripetizione a 3
anni o +
POSITIVO
Citologia
NEGATIVA
HPV (+ cito) a 1
anno
≥ ASCUS
Colposcopia
Screenate
HPV+
CIN2
Este
4398
157
2
Reggio Emilia
2237
80
nd
Umbria
2164
78
1
Vallecamonica
3962
153
3
12761
468
6
TOTALE
Tassi grezzi di adesione
100
94,9
88,6
82,7
79,5
80
x 100 invitate
68,2
60
40
20
0
Umbria
Este
Reggio Emilia Val Camonica
TOTALE
ESTE - Tassi grezzi di adesione in donne già screenate in precedenza
90
79,5
80
68,8
x 100 invitate
70
60
59,9
50
40
30
20
10
0
pap test 2006-08
HPV primo round
HPV secondo round
ESTE - Tassi grezzi di adesione in donne già screenate in precedenza,
per età
100
x 100 invitate
90
80
79,5
70
68,8
60
59,9
50
40
pap test 2006-2008
30
HPV primo round
20
HPV secondo round
10
0
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
classe di età
55-59
60-64
TOTALI
Positività al test HPV
5
x 100 esaminate
4
3,9
3,6
3,6
3,6
Este
Reggio Emilia
Umbria
3,7
3
2
1
0
Val
Camonica
TOTALE
Positività al test HPV
10
8,7
Secondo round
x 100 esaminate
8
7
Primo round
6
4
6,3
6
3,6
3,6
3,6
3,9
2
0
Este
Reggio Emilia
Umbria
Val Camonica
Positività al pap test di triage
50
39,9
40
41,3
x 100 HPV+
33,8
30
28,0
25,6
20
10
0
Umbria
Este
Val
Camonica
Reggio
Emilia
TOTALE
Positività al pap test di triage
60
51,6
x 100 HPV+
50
Secondo round
Primo round
40
39,1
36,6
39,9
41,3
33,9
30
28,0
25,6
20
10
0
Umbria
Este
Val Camonica
Reggio Emilia
Tassi di invio a colposcopia
2
1,5
x 100 esaminate
2
1,5
1,2
1
0,9
1,0
1
0
Umbria
Este
Reggio Emilia
Val
Camonica
TOTALE
Tassi di invio a colposcopia
5
4,5
Secondo round
x 100 screenate
4
Primo round
3
2,7
2,3
2
2
1,5
1
0,9
1,5
1,0
0
Umbria
Este
Reggio Emilia
Val Camonica
Tassi di identificazione di CIN2
1,0
x 1000 esaminate
0,8
0,8
0,6
0,6
0,5
0,5
0,4
0,2
0,0
Umbria
Este
Val Camonica
TOTALE
Tassi di identificazione di CIN2+
Secondo round
10
Primo round
8,8
8,0
x 1000 screenate
8
6
4,5
4
2
0,5
0,8
0,5
0
Umbria
Este
Val Camonica
VPP per CIN2 alla colposcopia
5
4,9
5,0
Val Camonica
Umbria
4,8
4,5
x 100 colposcopie
4
3
2
1
0
Este
TOTALE
VPP per CIN2+ alla colposcopia
Secondo round
25
22,9
Primo round
x 100 colposcopie
20
18,1
15
11,7
10
5
5,0
4,9
4,5
0
Umbria
Este
Val Camonica
Conclusioni
- Buona adesione
- a 3 anni da un HPCV negativo, la frequenza di
infezione da HPV e di patologia è molto bassa
- Intervallo triennale inefficiente
- Si confermano i dati di letteratura sui livelli di
protezione garantiti a tre anni da un HPV- e
l’opportunità di allungare l’intervallo a 5 anni
RIASSUMENDO
- maggiore sensibilità rispetto al pap test
- si trattano più lesioni pre-tumorali e quindi si
evita l’insorgenza di tumori
- il rischio dopo test HPV negativo è basso per un
lungo periodo di tempo
- dopo un test HPV negativo la ripetizione di pap
test o test HPV a breve è controproducente
F.X. Bosch et al. / Vaccine 31S (2013) I1–I31
Grazie per l’attenzione
[email protected]