La flogosi allergica
e le infezioni nel
bambino
Maria Caruso
Infezioni prima infanzia
Effetto favorente
Ipotesi igienica
Flogosi allergica
Infezioni
Effetto protettivo
Fattori che influenzano lo sviluppo di atopia e
di infiammazione allergica Th2 mediata
CAMBIAMENTI DELLO STILE DI VITA NEI PAESI
INDUSTRIALIZZATI-”IPOTESI IGIENICA”
da Amato de Paolis
Risposta immunologica ad alte concentrazioni di
endotossine, microbi ed allergeni
Endotossine,
microbi, ecc
Bµ
Bγ
IgG / IgG1
IFNγ
IL-12
Th1
Th0
Cellule T effettrici
IL-4
Allergeni
Th2
Bµ
IL-4, IL-5, IL-13
Bε
IgE
Reazione allergica acuta e cronica
FASE IMMEDIATA: Il
legame dell’allergene
alle IgE fissate al
recettore FcεRI delle
MC provoca la loro
degranulazione con
conseguente rilascio
di mediatori
FASE TARDIVA: queste
cellule, a loro volta attivate,
vengono coinvolte nel
mantenimento e
cronicizzazione della flogosi
allergica, avviando così la
fase tardiva (“late-phase
reaction”) della reazione
allergica, mediante i propri
mediatori infiammatori.
FASE DI PERSISTENZA DELLA FLOGOSI,
si verifica in rapporto a successive ripetute
stimolazioni dell’allergene.
SUBSET CITOCHINICO ATOPICI
Norman PS, J Allergy Clin Immunol 2004
Atopici:
prevalenza subset Th2
(secrezione prevalente
di IL-4, IL-5, IL-9,
IL-13)
Romagnani S. et al.
JACI 2000
Negli ultimi anni è stato osservato che anche le cellule Th1 hanno un
ruolo importante nel corso delle malattie atopiche, agendo insieme
alle Th2 nel mantenimento della flogosi allergica cronica
Ngoc PL et al.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005
Il gruppo di studio d’Immunologia della Società
Italiana di Pediatria ha fissato come criteri per
definire un bambino affetto da infezioni respiratorie
ricorrenti le seguenti condizioni:
• bambino con più di sei infezioni respiratorie in
un anno,
• bambino con più di una infezione respiratoria
alta al mese tra settembre e aprile,
• bambino con più di tre infezioni basse in un
anno
l’incidenza delle infezioni respiratorie è
massima nei primi due anni di vita (fino
a 6-7 episodi per anno) diminuendo con
la crescita
Età (anni)
0a2
3a4
5a9
10 a 14
Infezioni per
anno
6
5
4
3
80% virus di cui:
60% Rhinovirus
10% RSV
10% Echovirus
10%Adenovirus
10% Parainfluenzali
•Indagine retrospettiva con questionario.
•Valutati 3406 bambini di 10 anni.
•Prevalenza di otite, faringotonsillite, infezione basse
vie respiratorie ( nell’ultimo anno rispetto all’indagine) e
ricerca dei fattori di rischio
The figures are given as percentages of affected participants in each category.
La presenza di atopia aumenta il rischio di infezioni
respiratorie in generale, ma soprattutto per le infezioni
basse vie respiratorie ( aggiustamento odds ratio 2,4 95%
CI 1,8 a 3,1 )
La co-morbilità
fra otite media,
faringotonsillite
ed infezione
basse vie
respiratorie è
elevata e
l’associazione
può
raggiungere
una odds ratio
da 2 a 3
Pediatric Allergy and Immunology 22 (2011) 258–266
Revisione della letteratura sulla correlazione fra otite
media essudativa (OME) ed atopia con l’obiettivo di
valutare il possibile ruolo di trattamenti topici
intranasali con corticosteroidi
L’evidenza di una correlazione fra OME ( ricorrente o
cronica ) ed atopia varia nella letteratura esaminata
fra il 24% e 89%
117 bambini con IRR, età 4,02 + 1.0 aa, 72 maschi e 45
femmine. Allergia diagnosticata in 46 bambini.
I bambini allergici erano prevalentemente sensibilizzati ad:
acari (29), graminacee (9), olivo (9), Parietaria (7), gatto (7),
cane (4), nocciolo (4), e betulla (4).
Lo studio dimostra in modo chiaro come i bambini con allergia
abbiano un maggior numero ed una maggiore gravità di
infezioni respiratorie, ma anche una maggiore durata delle
stesse.
Questa diversità è più evidente se si valutano le infezioni
respiratorie lievi come le rinofaringiti.
Conclusioni
“allergic children have more infections as an allergic
reaction is characterized by mucosal inflammation that
predisposes to infections. In addition, allergic subjects
express ICAM1 – adhesion molecule involved in
inflammatory events – as a ligand for LFA1 expressed
on leukocytes, but also as a receptor for rhinovirus .
It is to be noted that most sensitizations were for
pollens, and thus in allergic children exposed to these
allergens, inflammatory phenomena were more
pronounced.”
Pediatr Allergy Immunol 2006: 17: 389–391
DOI: 10.1111/j.1399-3038.2006.00413.x
•297 bambini in età prescolare con una frequenza
delle infezioni che rispettasse i criteri stabiliti dalla
Società Italiana di Allergologia e Immunologia
Pediatrica
• 183 maschi e 114 femmine (M/F:1,6) giunti
all’Ambulatorio di Immunologia Pediatrica in un
periodo compreso tra l’1 gennaio 2003 e il 31
dicembre 2007 con una storia di infezioni respiratorie
ricorrenti (IRR).
Risultati dello screening immunologico
allergia e infezioni
• inizio più precoce
• mantenimento di uno stato flogistico
• rilascio di mediatori i quali inducono uno stato di
iperreattività bronchiale,di edema delle mucose e di
ipersecrezione.
• ristagno di muco come fattore favorente la proliferazione
di patogeni delle vie aeree i quali, a loro volta, rilasciano
sostanze in grado di mantenere ed alimentare tale
circolo
• flogosi allergica persistente: citochine proinfiammatorie
che inducono nell’endotelio l’espressione di molecole di
adesione (ICAM 1) le quali sono il principale recettore
dei rhinovirus
Intercellular Adhesion Protein-1
ICAM-1
• Recettore per la
maggior parte dei
Rinovirus umani
• Proteine singola
suddivisa in 5 sub-unità
• Favorisce una stretta
adesione intercellulare
e l’espressione di varie
attività proinfiammatorie
Rhinovirus 16 with ICAM-1
receptors attatched
Sistema NANC
•Effetto non adrenergico- non colinergico di
stimolazione nervosa periferica
•Diretto o per via assonica: infiammazione neurogenica
•Contrazione del muscolo liscio, vasodilatazione,
secrezione mucosa, essudazione plasmatica
•Degranulazione dei mastociti
•Attivazione ed aderenza dei granulociti
ALLERGIA E INFEZIONI VIRALI
RHINOVIRUS
ALLERGENI
* * * * * * * ** * * * * * * * * * *
MUCOSA
MEDIATORI
SUB=
MUCOSA
MUSCULA=
RIS
SIEROSA
ICAM-1
Permeabilità
mucosa
Secr. muco
Contr. Musc.
Irritazione
Fibre
Nerv.
NANC
CHEMIOTASSI
CELLULE
FLOGISTICHE
REAZIONE
LATE-PHASE
da A.TURSI
Rapporto fra infezioni, rischio di infezioni ( giorni di contatto con bambini)
e atopia in una delle più ampie popolazioni presenti in letteratura. 547190
nati fra il 1976 e 1984 con un gruppo di adolescenti di 19 aa , sottoposti a
vaccinazione MPR ed indagati su eventuali manifestazioni allergiche.Un
sottogruppo di 37733 è stato indagato anche su infezioni respiratorie e
fattori favorenti infezioni.
E’ stata valutata la prevalenza di atopia fra soggetti che avevano avuto
infezioni e non.
Bambini con > di 5
URTI nei 12 mesi
precedenti hanno una
probabilità di atopia >
di 6 volte rispetto ai
bambini con nessuna
URTI
I risultati
evidenziano come i bambini atopici siano
maggiormente predisposti a sviluppare infezioni e
l’associazione risulta particolarmente significativa in
questo studio anche rispetto a studi analoghi che hanno
supportato tale ipotesi [8, 11, 13–15, 25, 26].
8 Bodner C, Godden D, Seaton A. Family size, childhood infections and atopic
diseases. Thorax 1998; 53:28–32
11Paunio M, Heinonen OP, Virtanen M, Leinikki P, Patja A,Heinonen OP. Measles
history and atopic allergies: a population based, cross-sectional study. JAMA
2000; 283:343–6.
13Minor TE, Baker JW, Dick EC et al. Greater frequency of viral respiratory
infections in asthmatic children as compared with their nonasthmatic siblings.
Pediatrics 1974; 85:472–7.
14 Kraemer MJ, Richardson MA, Weiss NS et al. Risk factors for persistent
middle-ear effusions: otitis media, catarrh, cigarette smoke exposure, and atopy.
JAMA 1983; 249:1022–5.
15Jedrychowski W, Flak E. Atopy and low birht weight as determinants of
susceptibility of children to acute respiratory tract infections (Polish; English
summary).Przegl Epidemiol 1996; 50:315–22
25Openshaw PJ, Lemanske RF. Respiratory viruses and asthma: can the effects
be prevented? Eur Respir J 1998; 27:35–9.
26 Richardson VF, Larcher VF, Price JF. A common congenital immunodeficiency
predisposing to infection and atopy in infancy.Arch Dis Child 1983; 58:799–802
Gli autori concludono che appare opportuno
che i bambini con atopia siano vaccinati
perché risultano particolarmente predisposti
allo sviluppo di infezioni con il rischio anche
di gravi sequele.
J Allergy Clin Immunol 2010;125:1178-87.)
Premessa: circa 80% degli episodi asmatici nei bambini in età
scolare e circa il 50-75% degli episodi asmatici nell’adulto
sono scatenati da virus.
I Rinovirus sono i più comunemente ritrovati nelle colture.
Altri virus sono RSV, virus influenzali, coronavirus,
metapneumovirus umani, adenovirus e bocavirus. L’ unico
virus significativamente associato nelle riacutizzazioni di
asma nell’età fra 2 e 17 anni è il Rinovirus
Obiettivo: analizzare i fattori patogenetici che rendono gli
asmatici maggiormente suscettibili alle infezioni da Rinovirus
Epithelial and immune cell responses to rhinovirus
infection.
Possibile
diversità di
risposta alle
infezioni del
tratto
respiratorio fra
asmatici e non
asmatici
•Ridotta
produzione di
inteferone IFNβ, IFN-λ, IFN-ά
•↑TGF- β
favorisce la
replicazione
virale
•Polimorfismo
TLRs ( Toll-like
receptors)
(J Allergy Clin Immunol 2011;127:470-8.)
Obiettivo: esplorare se i bambini allergici di età superiore a 5
anni abbiamo una risposta antimicrobica mediata dai Toll-like
receptors diversa rispetto ai controlli non atopici
Metodo: cellule mononucleate isolate da 35 bambini allergici
e 35 bambini non allergici alla nascita ed a 1, 2.5 e 5 anni di
età sono state stimolate con TLR2-TLR9 ligando per studiare
la risposta immune innata e stimolati con allergeni e mitogeni
per valutare la risposta adattiva T cellulare.
La maggior parte di essi si trova su cellule del sistema immunitario innato,
come neutrofili, monociti/macrofagi, cellule dendritiche, cellule natural killer
(NK) e mastociti, ma sono presenti anche su cellule del sistema adattativo
(linfociti B e T) e altre cellule.
A differenza degli altri meccanismi innati, i TLRs riconoscono in modo
piuttosto selettivo i germi.
Rappresentano un meccanismo di difesa
innata alle infezioni, riconoscendo in modo
selettivo i germi attraverso il legame a
componenti specifiche dei diversi patogeni
(batteri,virus, funghi, parassiti) e
innescando una risposta infiammatoria.
I TLRs innescano anche la risposta immunitaria
specifica ed esercitano una funzione regolatoria
in corso di reazioni flogistiche e di crescita di
cellule tumorali
È ipotizzabile che disfunzioni a carico dei TLRs siano alla base della
patogenesi di molte malattie infettive, infiammatorie croniche, immunologiche
(malattie autoimmuni, immunodeficienze) e tumorali nell’uomo
Toll-like receptors e:
infezioni, allergia, autoimmunità e cancro
Molecole associate a
patogeni (PAMPs)
TLRs
Possono
essere
coinvolti:
batteri Gram+/-, miceti,
virus RNA/DNA, protozoi
riconoscono
Molecole proprie
dell’organismo
Defensine, ROS, HMGB1,
fibrinogeno, hsp,
surfactante, EDN
danno tissutale
malattie autoimmuni
m.neurodegenerative
m.allergiche e cancro
Chen K et al. Int Immunopharmacol, 2007
TLR signaling
I bambini non allergici dimostrano un incremento progressivo e
significativo con l’età di citochine della risposta innata ( IL-1b, IL-6, TNF-a e
IL-10) ligandi virtuali dei Toll-like receptors. A questa maturazione
corrisponde anche un parallelo incremento della risposta Th1 ( IFN-γ) verso
allergeni e mitogeni
In contrasto nei bambini allergici si evidenzia una risposta dell’immunità
innata aumentata alla nascita ( p<0.01) ed un decremento relativo nel corso
degli anni fino ai 5 anni: La risposta TLR è attenuata in confronto ai non
allergici ( p< 0.05). Questo attenuazione comporta un difetto di maturazione
della funzione Th1,ed è associata ad un caratteristico incremento della
risposta Th2 allergene dipendente p<0.01).
In base alle attuali conoscenza , di fronte a un
bambino che si ammala spesso, può essere
indicato l’esecuzione di uno screening
immunologico
(dosaggio
delle
immunoglobuline) ed allergologico (IgE totali
e/o IgE specifiche e/o prick tests) soprattutto
nei bambini con familiarità positiva per atopia.