Università degli Studi di Cassino
Facoltà di Scienze Motorie
CdL LM-67 Scienze e Tecniche delle Attività Motorie Preventive e Adattate
Corso di Biochimica dei processi metabolici
L’insulino-resistenza
Suglia Ippolito
a.a. 2010/2011
L’insulina: struttura
Schema della struttura primaria della molecola di insulina
Le catene A e B sono connesse da 2 legami disolfuro
L’insulina: azione
Glucidi
Lipidi
Proteine
• Stimola l’utilizzazione del glucosio facilitando il passaggio dal sangue alle cellule
• Stimola la Glicogenosintesi
• Inibisce la Glicogenolisi
•
•
•
•
Facilita il passaggio di FA dal sangue alle cellule
Stimola la lipogenesi e l’esterificazione dei FA in trigliceridi
Inibisce la lipolisi e l’ossidazione di FA
Stimola la produzione endogena di colesterolo
•
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•
•
Facilita il passaggio di aa dal sangue alle cellule
Stimola la sintesi proteica
Inibisce la gluconeogenesi
Aumenta la capacità dei ribosomi di sintetizzare le catene polipeptidiche.
Queste azioni, si esplicano sia modificando i processi di permeabilità di membrana sia
modificando l’attività di alcuni enzimi intracellulari, sia promuovendo la sintesi di alcune
proteine.
 La funzione principale dell’insulina, quindi, è quella di stimolare la fase sintetica del
metabolismo, promuovendo l’assunzione di glucosio e di aa da parte delle cellule di numerosi
tessuti e stimolando la sintesi di glicogeno, degli FA (e dei TG) e delle proteine. La capacità
dell’insulina di stimolare l’utilizzazione (soprattutto a livello muscolare) del glucosio risulta di
fondamentale importanza nel determinare l’omeostasi del metabolismo glucidico.
 Condizioni in cui questa capacità è patologicamente ridotta, tra le quali spicca il diabete
mellito, sono globalmente definite come insulino-resistenti e l’insulino-resistenza del
metabolismo glucidico ha un enorme impatto socio-sanitario essendo alla base del diabete
tipo II, la cui incidenza sta assumendo proporzioni epidemiche nel mondo occidentale e nei
paesi in via di sviluppo.
I recettori dell’insulina
 I processi cellulari regolati dall’insulina dipendono dal legame dell’ormone con i suoi recettori
presenti sulle membrane cellulari degli organi bersaglio (fegato, cellule muscolari e tessuto
adiposo).
 Il numero di recettori di superficie può diminuire o per diminuita sintesi o per aumentata
demolizione, o ancora per internalizzazione. Questa possibilità di variazione del numero dei
recettori di membrana con i quali interagisce l’insulina, costituisce il fattore di controllo più
importante della sensibilità delle cellule all’insulina. L’insulino-resistenza è infatti spesso
determinata da una diminuzione del numero di recettori di membrana. Anche uno stato di
iperinsulinemia può indurre una riduzione del numero di recettori di membrana senza tuttavia
alterare il numero totale dei recettori cellulari. Si tratta del fenomeno della down regulation.
INSULINA
Traslocazione dei recettori dell’insulina dalla membrana all’interno della cellula in seguito ad una
esposizione prolungata delle cellule all’insulina
L’insulino-resistenza
 Per IR si intende ogni condizione nella quale una determinata quantità di insulina
evoca una risposta biologica anormale.
Meccanismi dell’IR
1. Anomalie del prodotto di secrezione delle cellule β
- Anomala molecola dell’insulina
- Conversione incompleta della proinsulina in insulina
2. Antagonisti dell’insulina in circolo
- Elevata concentrazione ematico degli ormoni antagonisti
- Anticorpi anti-insulina
- Anticorpi anti-recettori dell’insulina
3. Anomalie dei tessuti bersaglio
- Diminuito numero dei recettori insulinici
- Difetto post-recettoriale
L’insulino-resistenza muscolo-scheletrica
L’insulino-resistenza è una riduzione della capacità
dell'organismo di eliminare un carico di glucosio dal circolo
in risposta all'azione esercitata dall’insulina.
L'insulina, stimolando il trasporto di glucosio dal sangue ai
tessuti, come il muscolo scheletrico, regola la
concentrazione di glucosio nel sangue.
L'insulina, un ormone chiave nella regolazione del
metabolismo, stimola energicamente il trasporto di glucosio
dal sangue ai tessuti, come il muscolo scheletrico, che
esprimono il GLUT4, il trasportatore del glucosio regolato
dall'ormone. A causa della elevata reattività del muscolo
scheletrico all'insulina e la grande massa complessiva
muscolare, la maggior parte del glucosio che viene eliminato
dal sangue in risposta all'insulina negli esseri umani è
immagazzinato come glicogeno nel muscolo scheletrico.
Quando il trasporto di glucosio stimolato dall'insulina nel
muscolo scheletrico diminuisce, come avviene nelle persone
con diabete, il risultato è l'incapacità di mantenere la
glicemia entro valori normali. Così, il muscolo scheletrico
gioca un ruolo primario nel mantenimento di normali
concentrazioni di glucosio nel sangue.
Glucosio
ATP
Glicemia
Glicogeno
Trasporto di glucosio indotto dall’insulina
 Il glucosio non ha la capacità di entrare nelle cellule liberamente, infatti il suo passaggio è
legato alla presenza di una proteina trasportatrice per il trasporto facilitato. I due più
importanti trasportatori per il glucosio a livello delle cellule muscolari sono il GLUT1 e il
GLUT4. Il GLUT 4, nello stato basale, è presente in un deposito intracellulare ed è richiamato
sulla faccia esterna della membrana plasmatica in presenza di insulina:
Stimolo alla secrezione di insulina
Il trasporto di glucosio mediato dall’insulina. Img: Silverthorn, 2006
Trasduzione del segnale insulinico
Traslocazione del GLUT4 sulla membrana cellulare
Attivazione GS, mediante fosforilazione e
quindi inibizione della GSK3
Meccanismi molecolare alla base dell’IR
 Associazione tra eccesso di FA circolanti e resistenza all'insulina nelle cellule dei muscoli
scheletrici.
 Conseguente decremento dell’uptake di glucosio.
 In uno studio è stato osservato che i livelli di ceramidi intramuscolari erano più elevati in
soggetti obesi e diabetici rispetto al gruppo di controllo sano.
 I dati di altri studi hanno dimostrato che il contenuto di TG intramuscolare e la sensibilità
all’insulina sono negativamente correlati.
Relazione tra azione insulinica sistemica e contenuto
muscolare umano di LC-CoA. Correlazione significativa (P =
0.01) tra azione dell’insulina e contenuti di LC-CoA.
Ellis BA et al. 2000
 In ultima analisi, queste alterazioni nella segnalazione cellulare sono state collegate ad una
riduzione del metabolismo e dell’uptake del glucosio stimolato dall’insulina, cioè ad IR.
 Pertanto, se la catena di eventi iniziata da un accumulo di intermedi lipidici è responsabile
dell'insorgenza di IR nel muscolo, è necessario che tali meccanismi cellulari che portano a
queste alterazioni nell'accumulo di lipidi intracellulari vengano ben compresi.
 Recenti studi hanno dimostrato che l'accumulo di LC-CoA, DAG, ceramidi, o qualsiasi
combinazione di questi prodotti lipidici, influenza negativamente l'attivazione della cascata
indotta dal segnale dell'insulina.
Potenziali interazioni tra lipidi e segnale dell’insulina. -, potenziali inibitori; + potenziali attivatori. ACC,
acetil-CoA carbossilasi; PKB, proteina chinasi B.
Kelley DE et al. 2000
Aumento dell’uptake degli FA nelle cellule muscolari
 Un elevato uptake di FA da parte da parte delle cellule muscolari può rappresentare un
importante meccanismo cellulare che porta ad un accumulo di lipidi intramuscolari.
 Infatti uno studio ha dimostrato che il trasporto del palmitato nelle cellule muscolari è
maggiore nei soggetti obesi e DM2 rispetto a soggetti magri e in sovrappeso.
Trasporto di palmitato nelle vescicole sarcolemmali giganti
in diversi soggetti.
*P < 0.05, magri vs obesi e DM2
**P = 0.07, sovrappeso vs obesi
***P < 0.05, sovrappeso vs DM2
Bonen A et al. 2004
 Tale aumento può essere dovuto, almeno in parte, alla aumentata concentrazione plasmatiche
di FA.
Uptake del palmitato negli arti posteriori perfusi di ratto in funzione della concentrazione totale
di palmitato a riposo e durante contrazione muscolare.
Turcotte LP, et al.
La sovra-espressione di FABPPM e di CD36 nel muscolo scheletrico si è dimostrata capace di
aumentare l'uptake degli FA nel muscolo.
Blots rappresentanti FABPPM e CD36 nel sarcolemma di soggetti magri (L), sovrappeso (OW), obesi (OB), e
diabetici di tipo 2 (D) e quantificazione di FABPPM e CD36 nel sarcolemma (A, B; media ± SE).
Bonen A, et al. 2004
Riduzione della capacità ossidativa degli FA nelle cellule
muscolari
 La capacità ossidativa muscolare e, più specificamente, la capacità del muscolo di ossidare gli
acidi grassi sembrano essere buoni predittori della sensibilità all'insulina. Coerentemente con
questo suggerimento, diversi gruppi di ricercatori hanno dimostrato che il contenuto
mitocondriale, la funzione mitocondriale, e la capacità ossidativa sono ridotti nei soggetti
obesi con insulino-resistenza, DM2, o entrambe le patologie.
 Infatti, la capacità ossidativa è comunemente valutata misurando il contenuto e l'attività dei
principali enzimi mitocondriali. Numerosi studi hanno dimostrato che le attività della CPT1 e di
altri enzimi mitocondriali chiave, come ad esempio la citrato sintetasi e la β-idrossiacil-CoA
deidrogenasi, sono significativamente ridotte nel muscolo scheletrico di soggetti con obesità,
DM2, o entrambe le patologie.
La capacità ossidativa viene comunemente valutata misurando il contenuto e l'attività dei principali enzimi
mitocondriali. Numerosi studi hanno dimostrato che le attività della CPT1 e di altri enzimi mitocondriali
chiave, come ad esempio la citrato sintetasi e la β-idrossiacil-CoA deidrogenasi, sono significativamente
ridotte nel muscolo scheletrico di soggetti con obesità e DM2.
 La disfunzione mitocondriale può essere valutata misurando l'attività della catena di trasporto
degli elettroni in mitocondri isolati. Con questo metodo di misurazione, è stato dimostrato che
l'attività della catena di trasporto degli elettroni è infatti inferiore nei muscoli di soggetti obesi
e/o diabetici; questo dato fornisce la prova dell'esistenza di una disfunzione mitocondriale
nell’IR.
La distribuzione dell'attività globale della succinato ossidasi
(complesso II-IV) tra la frazione mitocondriale subsarcolemmale e
intermiofibrillare (IFM), come % della totale attività della
succinato ossidasi, è indicato per il muscolo scheletrico di
soggetti magri, obesi e DM2.
* Soggetti magri vs obesi o DM2, P < 0.01;
** DM2 vs obesi, P < 0.05.
ETC, catena di trasporto degli elettroni;
SSM, mitocondri subsarcolemmali.
Ritov VB et al. 2005
Equilibrio tra uptake di FA e ossidazione degli FA nel muscolo scheletrico sano e mismatch nel muscolo IR.
Metabolismo dei lipidi e Insulino-resistenza
Potenziali interazioni tra lipidi e segnale dell’insulina
+ Uptake FA
- Ossidazione FA
Il ruolo dell’esercizio fisico
Trasporto di glucosio mediato dalla
contrazione
La determinazione dei livelli di GLUT4 sulla membrana plasmatica muscolare di soggetti con diabete di tipo
2 e soggetti sani di controllo studiata nello stato di riposo e dopo una sessione di esercizio ciclico.
Esercizio fisico e insulino-resistenza
P = 0.05
Sensibilità all’insulina in diversi gruppi di soggetti
Goodpaster et al. 2001
Esercizio fisico e insulino-resistenza
Esercizio fisico e accumulo di lipidi intramuscolari
*P < 0.001
tP < 0.05
#P = 0.056
IMTG Trigliceridi intramuscolari

Sedentari
■
dw
Gruppo esercizio
Peso secco
L’esercizio modifica la ripartizione dei lipidi intramuscolari
Schenk et al. 2007
Esercizio fisico e insulino-resistenza
Esercizio fisico e aumento dell’ossidazione dei FA
Effetto dell’allenamento sulla % di ossidazione di FA. Dati medi ± SE. * P < 0.001 vs pre-allenamento.
Bruce et al. 2006
Esercizio fisico e insulino-resistenza
Equilibrio tra uptake di FA e ossidazione degli FA nel muscolo scheletrico sano, mismatch nel muscolo
insulino-resistente e possibile correzione indotta dall’esercizio fisico.
Esercizio fisico e sensibilità all’insulina
*P < 0.001
tP < 0.001
Una singola sessione di esercizio previene l’insulino-resistenza indotta dai lipidi
Schenk et al. 2007
Esercizio e sensibilità all’insulina
Aumento della sensibilità all’insulina post-esercizio
Effetti dell'esercizio fisico sul metabolismo del glucosio:
 Trasporto del glucosio mediato dalla contrazione
 Maggiore massa muscolare
 Aumento capillarizzazione muscolare
 Maggiore capacità mitocondriale
 Correzione di un mismatch tra uptake ed ossidazione di FA
 Maggiore attività e/o quantità di proteine chiave nel segnale
dell'insulina.
Exercise
Disfunzione
mitocondriale
+ Uptake FA
GLUT4
- Ossidazione FA
+
Exercise