Spedizione in A.P. - art.2 comma 20/c
legge 662/96
così come modificata da artt.1E2
del D.P.C.M. del 27.11.2002 n.294
(G.U. n.1 del 2.1.2003)
Reg.Trib. Roma n.373 del 16.08.2001
n. 11
Estate 2003
Rivista di Informazione sull’HIV
IN QUESTO NUMERO
NON S’E’ DESTA
Nadir
1
ROCHE RISPONDE AL “ICAB”
2
CONFUZEON
Mauro Guarinieri
2
ORMONE DELLA CRESCITA
Filippo Schloesser
4
DOSAGGI STANDARD DI NNRTI
a cura di David Osorio
4
COMMERCIALIZZAZIONE
DEI FARMACI IN ITALIA
Simone Marcotullio
5
LIVELLI DI HCV NELLO SPERMA
a cura di David Osorio
5
HERPES SIMPLEX
a cura di David Osorio
Tamara De Lempicka - Dormeuse 1931-32
NON S'E' DESTA
6
HIV E MALATTIE DEL SANGUE
Potenza - Torelli
7
ATAZANAVIR
Filippo Schloesser
9
AMPLIAMENTO DELLA
PRESCRIVIBILITA’ DI VIREAD
Filippo Schloesser
9
PARASSITOSI INTESTINALE E HIV
Virgilio D’Offizi
10
PERSI NELLA RETE
Mauro Guarinieri
12
NOTIZIE DALL’I-CAB
Alessandra Cerioli
14
ATTORE E ATTIVISTA
Claudio Masenza
15
EUROPEAN AIDS TREATMENT GROUP
David Osorio
16
l 31 dicembre 2002 sono stati notificati al COA/ISS 51.172 casi di AIDS (il
77,8% maschi di 34 anni di età media, le femmine di 32 anni di età media).
I casi hanno subito un incremento costante fino al 1995. Dal 1995 al 2001
vi è stata una diminuzione dei casi diagnosticati, da attribuirsi più all'effetto delle
terapie che alla riduzione dei casi di trasmissione. I casi diagnosticati nel 2002
sono sovrapponibili a quelli del 2001, con un notevole incremento delle donne
rispetto ai primi anni della patologia.
Alla stessa data 33.308 persone (65,1%) sono decedute (dato sottostimato a
causa della non obbligatorietà della notifica di decesso).
Il 71,3% dei casi di AIDS si concentra nella fascia di età tra i 25 e i 39 anni.
La distribuzione dei casi di AIDS per modalità di trasmissione negli anni è rimasta costante tra gli omosessuali (da 16, 0 a 17,3%), è diminuita tra i tossicodipendenti, mentre è clamoroso l'aumento di casi di AIDS per contagio eterosessuale (dal 10,7 al 38,0%).
Nel 2002 solo il 49,3% delle persone con diagnosi di AIDS era a conoscenza di
essere portatore di HIV, mentre il 50,7% non aveva mai fatto il test HIV. E' in
notevole aumento il numero di persone con diagnosi di AIDS vicina o concomitante con la diagnosi di HIV. L'ISS stima che le persone con HIV possano aggirarsi intorno alle 110.000.
Questi dati mostrano che in Italia la mancanza di campagne di prevenzione è un fatto
di notevole impatto, che non vi è ancora consapevolezza dei rischi di contagio, che
le donne risultano essere sempre più a rischio, che i giovani sono la popolazione
maggiormente colpita e che il sistema sanitario italiano preferisce spendere in trattamenti costosi piuttosto che in campagne efficaci per la prevenzione.
A
Nadir
ROCHE risponde all'Italian Community Advisory Board
sul prezzo di Fuzeon
Basilea, 11 Aprile, 2003
Cari membri dell'Italian Community Advisory Board,
Vorremo innanzi tutto ringraziarvi per la vostra lettera del 4 Aprile nella quale avete espresso le
vostre preoccupazioni in merito al prezzo di Fuzeon (enfuvirtide). Rispondo a nome del Dr.
Humer, chiedendovi di riportare la nostra risposta a tutte le parti interessate.
Fuzeon è il primo farmaco anti-HIV appartenente ad una nuova classe dal 1996. Il farmaco è
stato studiato per risolvere il problema rappresentato dall'emergere delle resistenze a farmaci
convenzionali appartenenti alle altre classi attualmente disponibili; un problema che sta diventando sempre più grave nei paesi industrializzati. Sulla base del parere positivo del CPMP e dai
nostri studi clinici (TORO 1 e 2) che hanno dimostrato un chiaro beneficio terapeutico in
pazienti pretrattati, il posizionamento di Fuzeon rispetto al trattamento contro l'HIV è chiarissimo. A 24 settimane, i pazienti che assumevano Fuzeon avevano il doppio di probabilità di
avere una carica virale non rilevabile, rispetto a coloro che non lo avevano assunto. Roche e
Trimeris hanno agito in modo responsabile nello sviluppo e nella registrazione del farmaco.
Allo scopo di garantire che il farmaco sia utilizzato nel momento in cui si pensa che i benefici
siano maggiori, Fuzeon verrà utilizzato in una sottopopolazione ben definita di persone sieropositive. Concordiamo con Voi sul fatto che l'accesso a Fuzeon è un elemento cruciale per i
pazienti che hanno necessità di nuove opzioni terapeutiche.
Sebbene il prezzo di Fuzeon sia più alto di quello fissato per gli altri farmaci anti-HIV, Fuzeon
è nella stessa fascia di prezzo di altre terapie innovative introdotte recentemente. Uno dei fattori
chiave nella determinazione del prezzo di Fuzeon è che si tratta di una delle molecole più complesse, da un punto di vista chimico, mai prodotte su vasta scala da un'industria farmaceutica.
La produzione richiede, infatti, più di 100 passaggi, un numero 10 volte maggiore rispetto ad
altri farmaci anti-HIV. La quantità di materia prima necessaria a produrre Fuzeon è spaventosa:
da 45 KG di materia prima si ricava solo 1 KG di Fuzeon . I costi di produzione per un mese di
approvvigionamento sono da 10 a 20 volte maggiori rispetto a quelli necessari per produrre un
inibitore delle proteasi. Gli investimenti sono stati sino ad ora consistenti, e sarà necessario
investire ancora per portare a pieno ritmo la produzione di Fuzeon .
Stimiamo che i fondi necessari per completare il programma di sviluppo di Fuzeon ammonterà
a circa di 820 milioni di Franchi Svizzeri. Vorremo inoltre sottolineare che 820 milioni di CHF
rappresentano l'investimento stimato, ad oggi, per lo sviluppo del farmaco e che tale investimento aumenterà negli anni. La cifra stimata di 820 milioni di CHF copre solo i costi relativi
alla ricerca, allo sviluppo e alla produzione. Non include i costi di commercializzazione, o l'investimento impiegato per la fornitura di supporto specialistico e materiale educativo per assistere clinici e pazienti.
Riguardo alle vostre rimostranze in merito al fatto che parte dei fondi relativi alle prime fasi
dello sviluppo di Fuzeon provenissero dal National Institute of Health (NIH) vorremo in primo
luogo sottolineare che Roche non ha mai ricevuto nessun fondo dall'NIH, né da altre istituzioni
governative, per lo sviluppo di Fuzeon . Vale tuttavia la pena di sottolineare che è "usanza
comune" delle industrie farmaceutiche e dei ricercatori pubblici lavorare assieme. L'industria
contribuisce a portare le scoperte di ricercatori pubblici dal "laboratorio" alla sperimentazione
clinica, e poi alla commercializzazione. Prima di stipulare un accordo esclusivo con Roche, la
Duke University ha concesso una licenza esclusiva a Trimeris sui suoi brevetti che coprono
Fuzeon .
Un ulteriore considerazione sul prezzo è che, a dispetto di altri farmaci convenzionalmente utilizzati contro l'HIV, che vengono somministrati per via orale, Fuzeon deve essere iniettato per
via sottocutanea per fare in modo che non sia distrutto dall'apparato digerente. Ciò significa che
il prezzo include i dispositivi necessari per l'auto-iniezione (420 pezzi al mese). Stiamo facendo molti investimenti per mettere a disposizione di medici e pazienti una serie di supporti educativi e specialistici. E vogliamo continuare a farlo.
Gli alti costi di produzione e negli investimenti non ci permettono di abbassare il prezzo.
Vogliamo tuttavia fare in modo che l'accesso a Fuzeon sia il più ampio possibile per tutti i
pazienti resistenti ai farmaci attualmente disponibili, e per i quali le opzioni terapeutiche siano
limitate. Lavoreremo diligentemente con le autorità locali e con i sistemi sanitari che si occupano di rimborsabilità, per assicurare l'accesso al farmaco al maggior numero possibile di pazienti. Stiamo preparando i dati farmacoeconomici che dimostrano il valore di Fuzeon . Utilizzando
markers surrogati dai nostri studi clinici, abbiamo sviluppato un modello per predire l'andamento clinico di un paziente in terapia con Fuzeon a lungo termine. I risultati di questo modello
indicano che Fuzeon aumenterà l'aspettativa di vita in grado di garantire un ottimo bilancio tra
costi e benefici nei paesi industrializzati.
Roche si è impegnata a garantire che la ricerca nel campo dell'HIV continui spedita, sulla base
di margini di mercato sostenibili. L'AIDS è un area dove innovazione e metodologie innovative
sono fondamentali. Roche impiega grandi risorse per continuare la ricerca, lo sviluppo, e le collaborazioni nel campo dell'HIV. Il secondo inibitore della fusione, T-1249, ha ricevuto da parte
dell'FDA la registrazione accelerata in fase I/II. Per essere sempre un passo avanti l'evoluzione
virale dell'HIV, è essenziale avere un ritorno economico adeguato.
Il prezzo di Fuzeon ha lo scopo di bilanciare i bisogni dei pazienti garantendo all'azienda di
mantenersi all'avanguardia.
Roche, Trimeris, la comunità di clinici, e la comunità di pazienti hanno tutti lo stesso obiettivo:
portare speranza e nuove opzioni terapeutiche ai pazienti che ne hanno bisogno. L'obiettivo
deve essere raggiunto in modo sostenibile.
Vi ringraziamo fin d'ora per il vostro costante contributo nella lotta contro l'HIV.
Sinceramente
Dr. David Reddy HIV Franchise Leader - F.Hoffmann-La Roche AG
Cc: Dr. Franz B. Humer - Mr William M Burns
Dr Charles Sabbah - Dr Renzo Rustici
2
CONFUZEON
®
Mauro Guarinieri
Il
28 Maggio 2003 Roche ha annunciato che la
Commissione Europea ha autorizzato l'uso del nuovo
inibitore della fusione Fuzeon®. Il dossier registrativo
sottoposto all'EMEA si basa sui dati a 24 settimane, relativi
a due studi condotti su circa 1000 pazienti, TORO
(T20/Fuzeon® vs. Regime Terapeutico Ottimizzato) 1, condotto negli Stati Uniti ed in Brasile, e TORO 2, condotto in
Europa ed in Australia. L'ultima approvazione di un farmaco
anti-HIV con un meccanismo d'azione totalmente nuovo risale al 1996, quando fu approvata nevirapina, il primo inibitore
non-nucleosidico della trascrittasi inversa. Fuzeon®, conosciuto anche come T-20, inibisce uno degli ultimi passaggi
del processo attraverso il quale il virus penetra nella cellula.
Le indicazioni per l'uso di Fuzeon® all'interno dei paesi
dell'Unione Europea prevedono "l'uso in combinazione con
altri farmaci antiretrovirali per il trattamento dell'infezione
HIV-1 su pazienti in fallimento terapeutico già esposti ad
almeno un farmaco appartenente alla classe degli inibitori
della proteasi, degli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa, e degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, o che siano intolleranti al trattamento in corso […] nel
determinare la migliore terapia di background è raccomandato l'uso del test di resistenza".
Si salvi chi può
Sfortunatamente T-20 è già stato etichettato come "farmaco
di salvataggio". Prima di confinare il farmaco in una posizione che ne potrebbe limitare l'utilità, è bene ricordare le parole di Joep Lange: "La terapia di salvataggio funziona solo
quando non è veramente di salvataggio". Il costo, la scomodità, e la tossicità, potrebbero portare a ritardare l'uso di T20 fino a che non sia rimasta nessun'altra opzione disponibile, ma una tale strategia renderebbe la risposta al farmaco
debole e poco duratura.
I risultati degli studi TORO dimostrano chiaramente che T-20
funziona al meglio quando viene assunto in associazione ad
altri farmaci efficaci. Ciò significa che il posizionamento ideale di T-20 si colloca probabilmente un pò più indietro nel
tempo: non come regime iniziale, probabilmente neppure in
seconda linea, ma nemmeno in fallimento troppo avanzato.
Idealmente, T-20 dovrebbe essere associato ad un NNRTI in
pazienti naive agli NNRTI, o ad un inibitore della proteasi,
associato ad un booster di ritonavir, oppure ad un doppio inibitore associato a ritonavir (i.e. LPV/r più un altro IP) in
pazienti già esposti agli IP, ma senza grosse resistenze.
Moltissimi pazienti sono già molto oltre questo punto: parliamo di pazienti resistenti a tutte le classi disponibili, un dato
che rende difficile, se non addirittura impossibile, costruire
una terapia di background alla quale aggiungere T-20. Per
questi pazienti, la decisione se utilizzare o meno T-20
dovrebbe essere presa con estrema cautela. Un paziente
con carica virale alta ed un numero di CD4 di 10
cellule/mm3, nonostante il trattamento antiretrovirale,
potrebbe trarre comunque un beneficio clinico utilizzando T20, anche se la probabilità di ridurre la carica virale rimarrebbe molto bassa.
Tuttavia, un paziente con molte resistenze e con un numero di CD4 di 200 cellule/mm3 potrebbe rimanere stabile su
tali valori anche utilizzando un regime contenente un inibitore della trascrittasi inversa e/o un inibitore della proteasi,
conservando T-20 fino al momento in cui sarà possibile combinarlo con altri farmaci ancora in fase di sviluppo. Alcuni farmaci particolarmente interessanti includono gli inibitori nonnucleosidici della trascrittasi inversa di seconda generazione, capravirina e TMC-125, e gli inibitori della proteasi di
seconda generazione, tipranavir o TMC-114.
Per i pazienti che hanno ancora qualche opzione terapeuti ca, utilizzare T-20 troppo tardi, aspettando di giocare
Fuzeon® come ultima carta, potrebbe essere dunque un
errore. Per chi non ha più alcuna opzione terapeutica potrebbe essere pericoloso usare il farmaco troppo presto, aggiungendolo ad una combinazione inefficace che porterebbe ad
una resistenza certa a T-20, rendendo impossibile utilizzare
il farmaco nel momento in cui saranno disponibili i nuovi farmaci antiretrovirali di seconda generazione.
Un farmaco difficile
Trattandosi di un peptide particolarmente complesso,
Fuzeon® deve essere assunto tramite iniezione sottocutanea. Se l'aderenza alle terapie orali è già difficile, le implicazioni relative all'auto-somministrazione di un farmaco che
deve essere iniettato due volte al giorno rendono anche più
difficile aderire al trattamento. E mentre la tendenza è quella di sviluppare farmaci più semplici da utilizzare, Fuzeon®
sembra andare esattamente nella direzione opposta.
Il vero tallone di Achille di Fuzeon® potrebbero essere tuttavia le reazioni locali problematiche sul sito di iniezione. Le iniezioni di T-20 causano una reazione locale, simile alla puntura di una vespa, in quasi tutti i pazienti (98%) sino
ad ora osservati. Nel 50% dei casi si tratta di reazioni giudicate lievi, mentre
l'altro 50% riguarda eventi giudicati moderati o severi. Nel 20% dei casi i noduli sono ancora presenti dopo una settimana. Non sembra esservi alcun miglioramento nel corso del tempo. Le reazioni locali potrebbero essere dovute all'abitudine di iniettare il farmaco troppo vicine alla pelle, nel tentativo di ridurre i
noduli. Nel caso in cui le iniezioni fossero troppo profonde vi potrebbe essere
invece un accumulo di cicatrici sottocutanee, probabilmente irreversibile.
Alcune persone che utilizzano insulina hanno suggerito di scaldare la siringa
e/o il sito dell'iniezione, prima dell'iniezione. In un poster presentato al CROI
2003, relativo ad uno studio sulla patogenesi delle reazioni locali, uno dei risultati era che ogni singolo paziente (su sette studiati) che non aveva avuto reazioni locali "aveva avuto diabete insulina-dipendente e si era auto-iniettato
insulina per molti anni, usando le tecniche raccomandate dagli operatori sanitari." Le reazioni locali non sarebbero altro che iniezioni malfatte? Se così
fosse, il programma educativo sviluppato sino ad ora da Roche non ha funzionato. Se invece si trattasse di qualcos'altro (allergia, ecc.), si prega di chiarire di cosa si tratti. La ricostituzione di T-20 ha qualcosa a che fare con le reazioni locali? È a che punto il farmaco, anche se non completamente dissolto,
è sicuro ed efficace da usare?
2. Nel definire il prezzo il comparatore dovrebbe essere il farmaco più potente
attualmente disponibile per il trattamento dell'infezione da HIV. Sulla base della
letteratura internazionale Italian Community Advisory Board ritiene che il termine di riferimento dovrebbe essere Kaletra®.
3. Considerato che, al momento della loro introduzione, gli inibitori della proteasi [il cui valore innovativo non può certamente essere messo in discussione] sono stati prezzati a circa il doppio del prezzo dell'inibitore nucleosidico più
costoso allora disponibile, Italian Community Advisory Board ritiene che un
prezzo accettabile non dovrebbe essere superioe al 200% del prezzo di
Kaletra®.
4. Sulla base della nostra stima il prezzo attuale supera di molte migliaia di
euro il prezzo ritenuto accettabile da Italian Community Advisory Board
5. Per tali ragioni Italian Community Advisory Board ritiene che il prezzo proposto da Roche sia eccessivo; che, pur riconoscendo il valore innovativo del
farmaco, Roche stia generando profitti eccessivi, e che tali profitti debbano
andare a vantaggio delle persone sieropositive, a cui appartengono
Ricostituzione
La ricostituzione è uno dei principali fattori che rendono particolarmente difficile l'uso di Fuzeon®. Non è chiaro se una ricostituzione parziale possa ridurre o meno l'efficacia del farmaco, e cosa significhi esattamente il termine
"completamente" dissolto. L'iniezione di una soluzione non completamente
dissolta potrebbe aumentare la probabilità di reazioni locali problematiche?
Anche se attendere che il farmaco si dissolva completamente rimane uno dei
fattori che rendono particolarmente difficile l'uso di Fuzeon®, è stato recentemente dimostrato che una fiala ricostituita, che per qualsiasi ragione non
venga utilizzata immediatamente, può essere conservata nel frigorifero per 24
ore. Di conseguenza, è possibile ricostituire simultaneamente 2 fiale, e conservarne una nel frigorifero. In questo modo la fiala immagazzinata, una volta
riportata a temperatura ambiente, potrà essere utilizzata senza essere costretti ad aspettare che si ricostituisca.
Approvvigionamento
Fuzeon® è un farmaco difficile da produrre. Si tratta di una proteina complessa che richiede almeno 106 passaggi produttivi, e grandi quantità di materiali grezzi che devono essere acquistati da terzi. Considerato che nessun
peptide è mai stato prodotto in tali quantità, la produzione su scala commerciale di T-20 non ha precedenti nella storia dell'industria farmaceutica.
Sebbene Roche/Trimeris abbiano provveduto ad aumentare la produzione,
costruendo a tale scopo un nuovo sito produttivo in Colorado, alcune difficoltà
nello sviluppo della capacità produttiva, e le difficoltà di approvvigionamento
delle materie prime, hanno ridotto la disponibilità di farmaco, rendendo praticamente impossibile implementare un programma di accesso allargato adeguato alle richieste. Si prevedeva che la produzione su larga scala per l'introduzione di Fuzeon® sul mercato iniziasse all'inizio del 2003. Ma dopo aver
saputo che solamente la metà del farmaco necessario per il lancio sarebbe
stato disponibile al momento della presentazione, è stato messo a punto un
piano per la distribuzione limitata.
Roche/Trimeris devono assicurare che la produzione venga aumentata sino a
soddisfare la domanda, senza ulteriori ritardi, garantendo il rifornimento di farmaco sufficiente per gli studi clinici ancora in corso, per il programma di accesso allargato, e per il mercato globale. Dovrebbe essere inoltre assicurata la
quantità di farmaco necessaria a condurre gli studi di fase IV. Roche sta immagazzinando scorte sufficienti per coprire 5 mesi di trattamento per ogni paziente che inizi il trattamento con T-20. Si tratta di un programma rassicurante, che
potrebbe aver tuttavia contribuito a determinare il prezzo astronomico fissato
da Roche.
Italian Community Advisory Board chiede a Roche SpA:
1. che pianifichi una campagna di educazione permanente rivolta ai pazienti, e
al personale medico e infermieristico, e una serie di studi:
2. che chiariscano se l'inibizione del gp41 interferisca o meno con altre funzioni
cellulari
3. Considerato che il 50% delle persone in trattamento con Fuzeon® > 6 mesi
sviluppa anticorpi anti-T20 che chiariscano quali siano le possibili implicazioni
virologiche, e se il legame anticorpale riduca o meno la biodisponibilità di
Fuzeon®
4. che chiariscano il ruolo della reazione di ipersensibilità a T20 [tre casi
segnalati sino ad ora; 1 provbalimente attribuibile ad abacavir, 2 probabilmenbte attribuibili a T20]; qualora si trattati di una risposta infiammatoria chiariscano se la presenza di altre reazioni infiammatorie concomitanti (i.e. asma,
dermatite) rappresentino o meno un fattore di rischio
5. che chiariscano se l'uso intermittente di T20 sia possibile o meno, e quali
siano le condizioni ottimali per l'uso intermittente
6. che chiariscano quale sia il momento migliore per iniziare il trattamento con
T20
7. che chiariscano quale sia la dose massima tollerabile del farmaco, e quali
siano le migliori strategie da utilizzare nel caso sia necessario un aumento o
una riduzione della dose
8. che chiariscano quali siano le interazioni [una prima comunicazione relativa
ad un aumento del 34% dell'AUC di Fuzeon® in presenza di Norvir® è stato
segnalato al CROI 2003]. Sono inoltre necessari studi di interazione con metadone, buprenorfina, contraccettivi orali, e Inibitori della proteasi
9. che chiariscano se l'esposizione a T20 pregiudichi o meno la risposta a
T1249
10. che chiariscano quale sia l'impatto di T20 sulla qualità della vita, e valutino
le migliori strategie per ridurre al massimo tale impatto
11. che chiariscano come utilizzare T20 in età pediatrica con particolare attenzione ai problemi di aderenza dovuti alla modalità di somministrazione del farmaco
La comunità delle persone sieropositive, attraverso i suoi rappresentanti, dovrà essere pienamente coinvolta nel disegno e nella valutazione
degli studi di cui sopra. A tale scopo, ogni studio dovrà prevedere la
costituzione di un Community Advisory Board.
Un prezzo astronomico
Per il mercato europeo è stato annunciato un prezzo all'ingrosso di $20.440.
Sebbene tutti concordino sul fatto che la disponibilità di una nuova classe di
farmaci sia una buona notizia, il prezzo annunciato da Roche rende assai difficili i festeggiamenti. E anche se Roche aveva preannunciato che il prezzo di
Fuzeon® sarebbe stato particolarmente elevato, Fuzeon® dimostra come non
esista più alcuna relazione tra prezzo ed efficacia.
La posizione di Italian Community Advisory Board
Italian Community Advisory Board ha lanciato una campagna internazionale
per la riduzione del prezzo di Fuzeon® di cui abbiamo lungamente riferito sul
numero scorso di Delta. Su questo numero pubblichiamo la risposta inviata da
David Reddy, HIV Franchise Leader di Roche International. Molti gruppi nazionali ed internazionali hanno già incontrato Roche per discutere alcune delle
questioni discusse in questo articolo, ma sino ad ora non sono state identificate soluzioni soddisfacenti. Italian Community Advisory Board, una coalizione
di cui fanno parte Archè, ASA, Gruppo Propositivo Beta2, LILA, Nadir HIV
Treatment Group (maggiori informazioni su http://icab.bravepages.com), che
ha incontrato Roche Italia il 21 Maggio 2003, ritiene che:
1. Il prezzo proposto da Roche SpA [52 € giorno/paziente] sia significativamente
superiore al prezzo ritenuto accettabile da Italian Community Advisory Board;
3
L'ORMONE DELLA CRESCITA RESPINTO DA EMEA
onostante l'ormone della crescita
N
(recombinant human growth hormone, Serostim) sia stato approvato negli
Lo studio presentato da Serono per
l'approvazione di tale molecola (GF
9037), aveva arruolato 770 pazienti in
vari centri clinici. I partecipanti avevano
ricevuto Serostim 6 mg (in doppio
cieco) al giorno o a giorni alterni per 12
settimane. Lo studio aveva dimostrato
l'aumento di massa magra (5,2 Kg di
peso corporeo) e l'aumento di forza fisica del 9,9% (2,5 kJ) nel braccio a
dosaggio giornaliero. Gli effetti collaterali riportati in fase non grave e tutti
ampiamente gestibili, sono: artralgia
(24,5%), mialgia (17,9%), artrosi
(7,8%). I partecipanti allo studio hanno
tutti dichiarato di aver ottenuto un evidente stato di benessere legato all'aumento di forza e di peso corporeo.
Le ragioni fornite dal CPMP per la decisione negativa sono:
- difficoltà di identificare la popolazione mento della massa magra, nonostante
target a causa dell'eterogeneità relativa siano stati forniti dati ergonometrici spealla composizione corporea e alle opzio- cifici in rapporto a braccia con placebo),
ni antiretrovirali (ma ciò appare in contrasto con la definizione di wasting e con - mancanza di dati di efficacia di lungo
la precedente approvazione di farmaco termine (per CPMP il fatto che almeno
13.000 persone negli USA ed in altri 13
orfano),
paesi ove Serostim è approvato ne
- dubbi sulla rilevanza clinica degli end- abbiano avuto giovamento negli ultimi 6
point primari studiati (non è chiaro al anni non ha alcun significato),
CPMP il significato di miglioramento
delle attività fisiche in rapporto all'au- - preoccupazione sui dati di tossicità di
lungo termine in caso di cicli ripetuti per
pazienti con AIDS (di nuovo, non sono
tenuti in conto i dati USA ove non sono
stati riportati eventi avversi legati alla
somministrazione di Serostim, né il fatto
che le persone con AIDS debbono risolvere problemi urgenti, mentre quelli di
lungo termine sono di secondaria importanza di fronte ad una patologia con alta
incidenza di mortalità, vedi dati di epidemiologia a pag. 1).
USA dall'FDA fin dal 1996 per il trattamento della wasting syndrome correlata
all'HIV, in Europa l'EMEA ne ha respinto l'approvazione nello scorso mese di
maggio.
La wasting sindrome è definita come la
perdita di massa magra superiore al
10% del peso corporeo, diarrea cronica
con almeno cinque scariche al giorno
per un mese, febbre e astenia in assenza di altre patologie specifiche.
Pertanto la wasting è considerata una
patologia legata alla presenza di HIV,
debilitante, che produce stanchezza,
può aumentare il rischio di infezioni
opportunistiche peggiorando in modo
evidente la qualità della vita. La wasting
da HIV è stata crescente con un picco nel
1994 (25%). Dal 1996 l'incidenza è rimasta costante (14%) ed è riconosciuta come
sindrome indipendente alla lipodistrofia ed
ai vari regimi alimentari. In letteratura la
perdita di peso è descritta come fattore
indipendente di predizione della mortalità,
a prescindere dalla HAART.
Serostim aveva ottenuto la qualifica di
farmaco orfano dall'EMEA nel 2000,
qualifica data a farmaci per patologie a
bassa incidenza.
Filippo Schloesser
Riteniamo che la decisione EMEA pregiudichi notevolmente il
tentativo di miglioramento della qualità della vita che può fornire questo farmaco. L'EMEA continua a occuparsi solo di
quantità della vita senza tenere in conto le problematiche di
qualità della stessa. I dati sono conosciuti ampiamente in
Europa ed in America dalle persone con HIV ed è molto probabile che le persone che ritengono utile questo farmaco lo
cerchino anche facendo ricorso al mercato nero, sottoponendosi a trattamenti con farmaci analoghi privi di controllo di
L’ormone della crescita merita una più
accurata analisi da parte delle autorità
europee, soprattutto in vista degli aspetti
di miglioramento della qualità della vita.
qualità. E' triste pensare che oggi molte persone che potrebbero beneficiare di un farmaco che migliora forza e fibra
muscolare non sia permesso in Europa, mentre in USA,
Giappone ed altri 12 paesi ve ne sia ampio accesso. EMEA
non riflette sul costo sociale di persone che non riescono ad
espletare le proprie attività a causa dell'astenia e della perdita di peso, sicuramente maggiore del costo di un farmaco
(attualmente due cicli di Serostim possono costare circa 1600
euro/anno).
Serono intende appellare tale decisione e presenterà il ricorso entro il 6
luglio prossimo alle autorità, mentre
le associazioni e la comunità delle per-
sone sieropositive che hanno usufruito
dei vantaggi di tale farmaco, intendono
appoggiare le azioni per l'ottenimento di
un'approvazione rapida in Europa.
DOSAGGI STANDARD DI NNRTI SPESSO SUBOTTIMALI ?
li studi degli effetti della nevirapina (NVP) e
dell'efavirenz (EFV) sulle concentrazioni
plasmatiche è stato il tema di una presentazione
orale del dr. Garraffo e colleghi dell'Università di
Nizza, Francia. Questi ricercatori hanno presentato uno studio retrospettivo per cercare di collegare i livelli plasmatici dei farmaci all'efficacia
antiretrovirale. Sono state raccolte 447 concentrazioni trough di NNRTI (328 campioni con EFV
e 119 con NVP) per un periodo di due anni da
pazienti pre-trattati e naive. Le concentrazioni
dei farmaci sono state aggiustate secondo i
valori della Commissione francese AIDS
(ANRS). Questi sono 1,100-5,000ng/ml per
l'EFV e 3,000-8,000 ng/ml per la NVP.
G
Sono stati fatti dei tentativi per correlare le concentrazioni del farmaco con la risposta della
a cura di David Osorio
carica virale, lo sviluppo delle mutazioni K103N
e Y181C e gli effetti collaterali corrispondenti. La
scoperta più importante è stata che il 30% dei
livelli trough stavano sotto le concentrazioni ottimali mentre solo il 2.5% stavano al di sopra di
questi livelli.
pazienti pre-trattati che in quelli naive (38% vs 3
%, p<0.02). Comunque, l'aspetto più rilevante è
stato che una proporzione più grande di soggetti con la mutazione K103N o la Y181C avevano
concentrazioni plasmatiche di NNRTI sotto la
media ottimale.
Hanno trovato che tra i pazienti naïve che ricevevano EFV, quelli con carica virale non quantificabile o con una diminuzione più alta della
carica virale avevano concentrazioni plasmatiche significativamente più elevate di EFV che
quelli con una risposta minore, 1,770 ng/ml +/1,120 vs 1,490+/-770 p<0.05. Non è stata
riscontrata una differenza simile nel gruppo di
pazienti pre-trattati.
In modo analogo, la presenza di mutazioni dei
NNRTI era significativamente più elevata nei
Anche se questi studi sono vulnerabili a tutte le
critiche che possono essere imposte agli studi
retrospettivi, rimane un fatto drammatico: un
terzo dei pazienti che ricevono la dose standard
attuale dei regimi terapeutici avevano concentrazioni subottimali di NNRTI. Vi è bisogno chiaramente di uno studio prospettivo controllato
sulle concentrazioni degli NNRTI con bracci di
controllo.
4
Fonte: i-Base, UK
INTERMINABILE IL PROCESSO PER LA COMMERCIALIZZAZIONE DI UN FARMACO IN ITALIA.
Simone Marcotullio
C
ome già riferito in precedenti numeri di
Delta, desideriamo richiamare l’attenzione
dei nostri lettori sul meccanismo attualmente
vigente in Italia per l’approvazione di una
qualunque specialità medicinale, meccanismo
che non permette ai cittadini italiani l’accesso a
farmaci se non dopo un ritardo sproporzionato
rispetto agli altri paesi dell’Unione Europea.
Delta ha già più volte preso posizione circa
questo problema, con editoriali e articoli riferiti
a patologie quali HIV/AIDS e epatite C.
Con la legge del 15 giugno 2002, n. 112 (G.U.
n. 139 del 15.06.2002), in particolare il paragrafo 9-ter (sotto riportato), l’approvazione al
commercio, quindi alla incondizionata possibilità di accesso per un qualunque farmaco, risulta un procedimento interminabile.
Se da un lato la regionalizzazione dei budget
sanitari rende plausibile la ricerca di un meccanismo di controllo della spesa da parte delle
regioni, dall’altro, la legge sopra citata, istituisce situazioni lesive dei diritti dei cittadini,
soprattutto delle fasce da tutelare, con malattie
croniche o comunque gravi. E’ infatti previsto
un meccanismo di controllo di quattro enti (CUF
- Commissione Unica del FArmaco, Ministero
dell’Economia, speciale commissione presso la
Conferenza Stato Regioni, e Corte dei Conti)
che, applicato indiscriminatamente a tutte le
specialità medicinali, rende l’accesso ad un farmaco notevolmente ritardato rispetto a tutti gli
altri paesi europei. Questa situazione risulta
particolarmente grave nel caso dei farmaci “salvavita”: malattie come l’AIDS, i tumori di
qualunque tipo, ecc…, spesso necessitano di
specialità medicinali che, se ritardate al commercio per soli motivi burocratici, possono realmente mettere a rischio la vita delle persone
che lo stato italiano deve difendere o obbligarle
ai viaggi della speranza in diversi paesi dell’UE.
Non esiste infatti, come si sente spesso dire in
modo impreciso, un rischio per i cittadini rispetto al fatto che un farmaco possa essere commercializzato troppo velocemente: questo rischio oggi è controllato a monte da autorità scientifico/regolatorie europee che, dandone il via
libera nell’unione europea, garantiscono l’efficacia e la sicurezza della specialità medicinale.
Solo dopo tale approvazione inizia il procedimento per l’approvazione del prezzo e per la
sua commercializzazione che in Italia può
necessitare di oltre 9 mesi.
Il risultato di tutto questo è che un cittadino
di una qualunque altra nazione europea ha
accesso ad un farmaco molto più velocemente di quanto, per soli motivi burocratici,
lo abbia un cittadino italiano.
Il meccanismo è assurdo in sé, e le due esemplificazioni seguenti possono testimoniarlo:
1) Per i farmaci salvavita non si può adottare un
meccanismo che ne ritardi la commercializzazione: un farmaco “salvavita” per definizione
necessita di urgenza e sarebbe giusto e legittimo che questa tipologia di farmaci venisse
esclusa da questo procedimento;
2) Nell’ipotesi della commercializzazione di un
farmaco generico a prezzo minore di quelli
esistenti, con documentata equivalenza terapeutica rispetto al farmaco di riferimento,
“Le deliberazioni della Commissione unica del farmaco concernenti riclassificazione dei farmaci ovvero nuove ammissioni alla rimborsabilità, con
effetto dal 1 giugno 2002, sono approvate con decreto del Ministro della
salute, sentita la Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le
regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano. Al decreto è allegata una relazione tecnica, verificata dal Ministero dell'economia e delle
finanze - Dipartimento della Ragioneria generale dello Stato, avente ad
l’adozione di un procedimento di questo tipo fa
spendere allo stato cifre maggiori, a causa della
lunghezza delle procedure burocratiche.
Viceversa lo stato italiano dichiara di voler
ridurre la spesa pubblica.
Ci chiediamo dunque se sia corretto, prima di
tutto, non permettere ai cittadini italiani l’accesso a farmaci “salvavita” in tempi analoghi al
resto d’Europa e se sia corretto, comunque che
un meccanismo legato alla salute crei altri centri di potere, senza salvaguardie specifiche che
permettano di superare ostacoli burocratici nel
caso di farmaci salvavita e nel caso di “farmaci
generici di comprovata efficacia”.
Siamo inoltre preoccupati per la creazione,
riportata recentemente sui giornali, di una
“Agenzia dei Medicamenti”, che in sé, potrebbe
risolvere una serie di problematiche, garantendo un interlocutore unico per la richiesta di
commercializzazione di un farmaco. Il meccanismo potrebbe infatti funzionare se realmente
rappresentativo di tutte le realtà interessate Stato (Ministero della Salute e dell’Economia),
Regioni , e, perché no, rappresentante della
Corte dei Conti - in modo da rendere questa
agenzia “realmente e definitivamente deliberante”. Se non ci si mette in queste condizioni
e, di conseguenza, se non si passa alla cancellazione del 9-ter, questa agenzia risulterà complicare e allungare ulteriormente le cose senza
essere un punto di riferimento per tutte le realtà
interessate, quali pazienti, industrie, associazioni, governo nelle sue differenti espressioni e regioni.
oggetto gli effetti finanziari dello stesso. In particolare la relazione tecnica
attesta che dalle deliberazioni non derivano oneri maggiori rispetto ai livelli di spesa programmati nei documenti contabili vigenti di finanza pubblica nonché, in particolare, rispetto a quelli definiti nell'accordo tra Governo,
regioni e province autonome dell'8 agosto 2001, pubblicato nella Gazzetta
Ufficiale n. 207 del 6 settembre 2001. I decreti di approvazione sono
trasmessi alla Corte dei conti per la relativa registrazione".
LIVELLI DI HCV NELLO SPERMA
A
a cura di David Osorio
ttualmente si ritengono bassi i tassi di trasmissione dell'HCV per via sessuale, cioè di
circa un 5%. Ciononostante, vi è molta controversia su come e quando l'HCV è trasmesso sessualmente. Anche se il virus dell'HCV è stato rilevato nello sperma, non è stato ancora dimostrato
che l'HCV possa essere trasmesso con lo scambio dello sperma. Ma sono necessari ulteriori
studi per sapere se vi sono circostanze o condizioni in cui l'HCV può essere trasmesso attraverso lo sperma e come l'HCV può essere trasmesso sessualmente.
contatto sessuale: ferite aperte, sesso anale,
mestruazione, fisting. Studi più recenti suggeriscono che la carica virale alta dell'HCV può promuovere la trasmissione sessuale.
Il Center for Disease Control americano sostiene
che il rischio di trasmissione sessuale dell'HCV
aumenta se una persona ha molti partners sessuali ed è sessualmente attiva. L'HCV si trasmette con il contatto del sangue con il sangue. Gli
studi hanno rivelato che il rischio della trasmissione sessuale può aumentare anche quando circostanze come queste sono presenti durante il
L'HCV è normalmente trasmesso attraverso il
sangue, ma l'HCV RNA è stato rilevato recentemente nello sperma. Questo studio è stato effettuato per studiare lo spargimento seminale
dell'HCV ed i fattori che potrebbero influenzare la
presenza dell'HCV nel liquido seminale degli
uomini coinfettati con HIV-1. I genomi dell'HCV e
dell'HIV-1 sono stati analizzati nei campioni di
Dato che nei soggetti HIV+ è stata riscontrata
una carica virale più alta di HCV, ci si chiede
anche se è più alto per questa categoria il rischio
di trasmissione sessuale dell'HCV, aspetto che
ancora non è stato studiato adeguatamente. Gli
studi hanno dimostrato che il rischio di trasmissione dell'HCV aumenta significativamente tra le
donne HIV+ in gravidanza.
sperma di 35 uomini arruolati in un protocollo di
procreazione medica assistita.
L'HCV RNA è stato rilevato intermittentemente
nei campioni di sperma di 9 pazienti (25.7%). I
campioni di questi 9 pazienti con HCV RNA nel
loro sperma e di 26 senza HCV RNA sono stati
paragonati per analizzare ulteriormente questi
parametri. Non è stata riscontrata nessuna correlazione tra l'HCV RNA nel liquido seminale e l'età,
la carica virale dell'HCV, la durata dell'infezione
da HIV-1, il trattamento anti HIV, il numero di
CD4, la carica virale dell'HIV-1 o la rilevazione
nello sperma.
La rilevazione intermittente di HCV RNA nei campioni di sperma giustifica la ricerca sistematica
dell'HCV RNA nello sperma e l'uso di spermatozoi trattati nella fecondazione medica assistita
delle coppie non fertili HCV sierodiscordanti.
Ref: Pasquier C, Bujan L, Daudin M et al. Intermittent detection of hepatitis C virus (HCV) in semen from men with human immunodeficiency virus
type 1 (HIV-1) and HCV. J Med Virol 2003 Mar;69(3):344-9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=12526044&dopt=Abstract. - Jules Levin, NATAP.org
5
L'HERPES SIMPLEX: UN VIRUS CHE GUADAGNA TERRENO
a cura di David Osorio
Il numero di casi di herpes è aumentato del 50% in dieci anni! Pensavi di sapere tutto su questa malattia?
Ne troverai qui alcuni aspetti ancora poco conosciuti.
SINTOMI A VOLTE POCO RICONOSCIBILI
I sintomi più classici dell'herpes sono la sensazione di bruciore e la comparsa della "eruzione di febbre", che appare generalmente su labbra, faccia,
genitali, ano, ecc. Raramente, l'herpes genitale può comportare altri sintomi:
vesciche, piaghe, perdite di siero nelle parti intime, dolore addominale, dolore ai glutei, coscie, genitali. Uno studio recente stima che fino al 60% dei
casi di herpes genitale non sono identificati come tali dalle persone colpite!
Nel caso di sintomi inusuali a livello del bacino, e particolarmente se questi
sintomi si ripetono regolarmente (ad esempio durante le mestruazioni), è
importante consultare il medico per verificare se non si tratta di una caso di
herpes genitale.
LESIONI A VOLTE INVISIBILI
Molto spesso, le persone che soffrono di herpes sanno che possono infettare un'altra durante il periodo che comincia tre giorni prima della comparsa della lesione e
che finisce, in generale, quando la crosta cade.
Nel caso dell'herpes genitale, e soprattutto durante l'anno che segue la prima manifestazione, alcune persone possono infettare il partner senza sviluppare mai i sintomi. Il virus, pur essendo attivo, provoca lesioni microscopiche, invisibili a occhio
nudo, che comunque possono trasmettere l'infezione. E' per questo motivo che,
dopo la prima diagnosi di herpes genitale, risulta più prudente fare l'uso sistematico del preservativo durante almeno un anno, anche in assenza di lesioni.
Uno studio recente ha dimostrato che un trattamento quotidiano con un farmaco
contro l'herpes ne riduce il rischio della trasmissione attraverso i rapporti sessuali.
Ma è ancora troppo presto per generalizzare questo tipo di trattamento preventivo.
IN CERCA DI UN VACCINO
Un vaccino contro l'herpes genitale è riuscito a diminuire il contagio tra le donne che
non avevano mai avuto l'herpes (né orale, né genitale). Questo vaccino continua
ad essere in studio. La ricerca di un vaccino contro l'herpes genitale fa progressi,
ma non sarà disponibile prima di alcuni anni.
EVITARE LA TRASMISSIONE DELL'HERPES
L'herpes si trasmette attraverso la saliva (herpes della bocca), lo sperma e le secrezioni vaginali (herpes genitale), ma anche attraverso il contatto con le lesioni , le
lesioni microscopiche o più semplicemente con le dita. Se hai una manifestazione
di herpes, devi lavarti sempre le mani dopo aver toccato le lesioni. Devi fare attenzione anche quando manipoli le lenti a contatto: lava le mani prima di toccarle e
non utilizzare mai la saliva. Rischieresti di sviluppare un herpes nell'occhio, molto
grave. Evita anche di asciugarti gli occhi o il corpo con un asciugamano che è stato
in contatto con le lesioni. Non vi è rischio di contagio del virus dell'herpes, invece,
nelle piscine o nei bagni e nei bidè.
L'uso del preservativo è sempre il modo migliore di proteggerti (o di proteggere il
tuo partner) nel caso di un rapporto sessuale. Lava bene le mani prima di metterti
il preservativo. Se hai lesioni di herpes genitale, sarebbe preferibile evitare completamente l'attività sessuale fino alla guarigione (quando la pelle ha ricoperto di
nuovo la zona colpita).
PRECAUZIONI PER LE DONNE IN GRAVIDANZA
L'herpes è pericoloso per il feto o per il neonato e può comportare conseguenze gravi (problemi agli occhi, al cervello, alla pelle, ecc.). Una donna contagiata da herpes da molti anni ha sviluppato delle difese immunitarie: il rischio di trasmettere il virus al bambino è basso (meno dell'1%). Una donna che si contagia
con il virus dell'herpes per la prima volta durante la gravidanza, invece, trasmette il virus al bambino nel 30 - 50% dei casi. Se sei incinta e non hai mai
avuto alcuna manifestazione di herpes, devi proteggerti nei rapporti sessuali
oppure evitarli durante gli ultimi tre mesi della gravidanza se il tuo partner ha già
sofferto di herpes genitale. Anche se questa misura può sembrare esagerata e
difficile da rispettare, è un modo efficace di evitare gravi problemi al bambino
che sta per nascere. Parlane con il medico dall'inizio della gravidanza.
Se hai già avuto manifestazioni di herpes, parlane ugualmente con il medico,
che potrà prescriverti eventualmente un trattamento per prevenire le manifestazioni secondo il tuo stato immunitario e la frequenza delle manifestazioni. Se
compare una manifestazione di herpes genitale alla fine della gravidanza, è
opportuno praticare un parto cesareo per evitare che il bambino abbia contatto
con le lesioni durante la nascita.
TRATTAMENTO DELL'HERPES NELLE PERSONE SIEROPOSITIVE
- Secondo le raccomandazioni dell'ultimo rapporto degli esperti HIV, il miglior trattamento dell'herpes nelle persone HIV+ è con valaciclovir. Il valaciclovir è un tipo
di aciclovir (Aciclovir, fabbricato da diverse case farmaceutiche, oppure Zovirax)
meglio assorbito dall'intestino (permettendo quindi concentrazioni più elevate di
sostanza attiva nel sangue).
- Alle persone che hanno meno di 200 CD4 a volte è necessario somministrare l'aciclovir endovena (per ottenere concentrazioni ancora più elevate del farmaco nel
sangue). Raramente il virus dell'herpes può diventare resistente a questi farmaci,
ma in questi casi si usa il foscarnet (Foscarvir) per fleboclisi.
- L'aciclovir o il valaciclovir (Zelitrex) sono più efficaci se presi dalla comparsa dei
primi sintomi: cerca di avere una scorta di questi farmaci a casa per cominciare a
trattarti dai primi segni (ma consulta comunque il medico per confermare la diagnosi e, se necessario, adattare il trattamento).
- Alle persone HIV+ che hanno più di 5 o 6 manifestazioni di herpes all'anno o alle
quali queste manifestazioni producono delle lesioni molto gravi, il medico potrà
decidere di prescrivere un trattamento preventivo con valaciclovir (Zelitrex) da
assumere tutti i giorni per il tempo necessario.
- Le creme contro l'herpes (Zovirax crema, Activir, ecc.) sono effiaci soltanto per la
febbre sulle labbra. Per gli altri herpes è consigliato il trattamento con le compresse.
- Le lesioni di herpes cicatrizzano più in fretta se sono asciugate bene dopo il
bagno (con un asciugacapelli, a bassa temperatura).
HSV1 - L'herpes degli organi situati sopra il
punto di vita (labbra, bocca, gola, occhio,
ecc.) è generalmente causato dal virus
HSV-1. Sempre più frequentemente, l'HSV1 colpisce anche gli organi che stanno sotto
il punto di vita, ma provoca meno sintomi
dell'HSV-2, il virus dell'herpes genitale.
HSV2 - L'herpes genitale (degli organi genitali, ma anche dell'ano, delle natiche, del
retto) si deve essenzialmente al virus HSV2, che è più aggressivo.
(1) Superfície della pelle con ampolle rosse e infettate
(2) Ramificazioni di nervi sulla pelle, che producono dolore anche
a livello epidermico
(3) Guaina che copre l'insieme dei nervi
(4) Insieme di nervi che sono attaccati dal virus dell'herpes
(5) Struttura del nervo attaccato dal virus
Herpes Labiale
Virus Herpes Simplex
Fonte: Remaides n. 47, marzo 2003
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HIV E MALATTIE DEL SANGUE
Dr. Leonardo Potenza - Prof. Giuseppe Torelli
Divisione di Ematologia - Dipartimento di Oncologia ed Ematologia - Università di Modena e Reggio Emilia Policlinico - Via del Pozzo 71 41100 Modena
L'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV) e
la Sindrome da Immunodeficienza Acquisita (AIDS) sono
causa di un ampio spettro di patologie e manifestazioni cliniche di cui fanno parte anche le alterazioni ematologiche.
Le alterazioni ematologiche in corso di infezione da HIV
sono molto comuni e quasi sempre ad eziologia multifattoriale. Gli effetti dell'infezione da HIV si ripercuotono su
tutte le linee cellulari emopoietiche. La morfologia del
midollo osseo risulta invariabilmente alterata, anche in
assenza di altre patologie concomitanti, e, oltre alla ben
nota linfocitopenia, anemia, neutropenia, piastrinopenia
ed alterazioni dell'assetto emocoagulativo possono essere presenti durante tutte le fasi della malattia da HIV. Le
infezioni opportunistiche intercorrenti possono essere
esse stesse causa di mielosoppressione e/o indurre specifiche citopenie periferiche. Infine anche i farmaci utilizzati nel trattamento dell'HIV e delle sue complicanze sono
frequentemente causa di alterazioni ematologiche.
ANEMIA
L'anemia è una delle più frequenti complicanze
dell'infezione da HIV. Può influire sulla qualità
della vita causando astenia, tachicardia, cardiopalmo, dispnea anche a riposo. L'eziologia dell'anemia può essere: 1) da ridotta produzione, 2) da
aumentata distruzione, 3) da perdita.
Nei pazienti HIV-positivi l'anemizzazione è di solito multifattoriale.
L'HIV può infettare le cellule stromali midollari e
causare la secrezione di citochine responsabili
della riduzione di produzione dei globuli rossi e/o
delle altre serie midollari.
I pazienti con HIV possono presentare "aplasia
pura della serie rossa" (PRCA) risultante in un
blocco della produzione dei globuli rossi.
L'agente eziologico della PRCA è il Parvovirus
B19, che infetta i precursori eritropoietici a
causa dell'incapacità dei pazienti con HIV di eliminare il virus.
Inoltre l'anemia da ridotta produzione può essere
causata dall'assunzione di alcuni medicinali (e.g.
la zidovudina presenta frequentemente come
effetto collaterale severa anemizzazione), da
infezioni opportunistiche, da neoplasie e/o carenze nutrizionali a seguito di anoressia, malassorbimento o malattie metaboliche.
Molti pazienti con anemia HIV-correlata sono affetti da quella che viene considerata "anemia da
disordine cronico": una ridotta produzione di glo-
buli rossi attribuibile all'infezione cronica da HIV.
Nell'ambito dell'infezione da HIV sempre più
spesso l'emolisi, sia essa autoimmune e/o
microangiopatica, è causa di anemizzazione da
aumentata distruzione. Un terzo dei pazienti
infettati dall'HIV presenta positività serica per il
test di Coombs, segno che i globuli rossi sono
ricoperti da immunoglobuline. Raramente questi
pazienti manifestano una anemia emolitica
autoimmune clinicamente rilevante. Da segnalare l'incremento di frequenza della porpora trombotica trombocitopenica (TTP) e dell'anemia
emolitica microangiopatica anticorpo-mediata.
Molto più raramente, seppur possibile, la causa
dell'anemizzazione è rappresentata da sanguinamento gastrointestinale sia occulto che clinicamente evidente.
A causa dell'eziologia multifattoriale la diagnosi
differenziale dell'anemizzazione in HIV richiede
numerose valutazioni. Secondo un algoritmo proposto sul Journal of Infectious Disease si definisce anemia un valore di emoglobina < ai 14 g/dl
negli uomini e < ai 12 g/dl nelle donne. La conta
reticolocitaria è utile nel differenziare pazienti con
un midollo osseo produttivo (conta superiore ai 2
reticolociti/100 globuli bianchi) da pazienti con un
midollo osseo soppresso (conta < ai 2 reticolociti/100 globuli bianchi). Quest'ultima è la condizione più frequente nei pazienti con HIV. Un piccolo
numero di pazienti presenta ridotti valori di emoglobina e un'alta conta reticolocitaria, segni di
un'elevata distruzione eritrocitaria o di una perdita ematica. La possibilità di una anemia emolitica
autoimmune (AEA) Coombs positiva o di una
anemia emolitica (AE) microangiopatica (porpora
trombotica trombocitopenica, TTP, o coagulazione intravascolare disseminata) deve essere considerata, ma anche quella di un sanguinamento
acuto gastrointestinale (e.g. da cirrosi epatica,
sarcoma di Kaposi o linfomi).
Una ulteriore distinzione può essere fatta analizzando il volume globulare medio (MCV). I pazienti con bassi valori di MCV possono avere un'anemia da carenza di ferro e/o da stillicidio ematico
cronico, o talassemia (sopratutto nei paesi africani, del bacino del mediterraneo e del sudest asiatico). I pazienti con un elevato MCV possono
avere un'anemia da carenza di vitamina B12 e
folati o un'anemizzazione da farmaci (zidovudina). I pazienti con valori normali di MCV possono
essere affetti da anemia da disordine cronico. In
questo caso può essere utile la valutazione dell'assetto marziale: pazienti con una bassa "total
iron-binding capacity" e valori di ferritinemia > ai
100 mcg/L difficilmente saranno affetti da anemia
da carenza marziale.
Il trattamento dell'anemizzazione nei pazienti con
HIV è quello specifico della patologia sottostante.
diretto sui progenitori mieloidi o altera il controllo dell'omeostasi del microambiente midollare.
Numerosi agenti infettivi opportunistici possono
essere causa di neutropenia (e.g. citomegalovirus, salmonella, leishmania). La rilevanza clinica della neutropenia è rappresentata dall'ulteriore aumento del rischio di contrarre infezioni
opportunistiche e dalla limitazione nell'utilizzo
di numerosi farmaci (essi stessi possibile causa
di neutropenia) quali: ganciclovir, trimethoprimsulfametossazolo, AZT etc.
La terapia HAART si è dimostrata efficace nel
trattamento della neutropenia HIV-associata,
sebbene l'insorgenza di ceppi virali resistenti
suggerisca che tale complicanza potrà ripresentarsi nel prossimo futuro.
L'utilizzo dei fattori di crescita granulocitario e
granulocito-macrofagico fornisce frequentemente benefici nell'incrementare la conta dei
neutrofili e permette spesso di proseguire con
terapie potenzialmente mielotossiche.
lare il CD4 e il CXCR-4, rappresentando un bersaglio per HIV. L'espressione di antigeni virali
rende i megacariociti suscettibili di un attacco
immune, riducendo la produzione di piastrine.
Inoltre l'infezione da HIV altera la produzione di
numerosi fattori di crescita e/o citochine essenziali per la differenziazione megacariocitaria e la
successiva produzione di piastrine.
Infezioni opportunistiche e farmaci possono essere
causa di piastrinopenia da alterata produzione.
La piastrinopenia da distruzione immuno-mediata è
la causa più comune di piastrinopenia in corso di
infezione da HIV. Il decorso clinico è sovrapponibile a quello della porpora trombocitopenica idiopatica (ITP): il numero di megacariociti midollari è normale o aumentato, gli anticorpi antipiastrine sono
diretti contro le glicoproteine piastriniche gpIIb o
gpIIIa. Da notare che la glicoproteina gp 160/120
dell'envelope di HIV presenta epitopi in comune
con le due suddette glicoproteine piastriniche: anticorpi cross-reattivi anti gp160/120 potrebbero
essere diretti contro le piastrine e contribuire alla
distruzione autoimmune delle piastrine.
Meccanismi di distruzione piastrinica non immunomediata possono essere rappresentati da sequestro splenico: "ipersplenismo", a seguito di condizioni che causano splenomegalia (e.g. infezioni,
cirrosi epatica) o da TTP o sindrome emolitico uremica (vedi paragrafo sulle Coagulopatie).
Il trattamento della piastrinopenia è quello della
comorbidità HIV associata. Mentre la terapia antiretrovirale (HAART) è il principale trattamento sia
della PHAT che della piastrinopenia immunomediata. Attualmente rivestono un ruolo sempre
più marginale, sintomatico e/o dell'urgenza emorragica, i trattamenti diretti a ridurre la auto-distruzione
piastrinica quali i corticosteroidi, le immunoglobuline umane, il danazolo, l'anti-RhD, etc.
Recentemente l'utilizzo di fattore di crescita e di
sviluppo megacariocitario umano ricombinante
peghilato (PEG-rHuMGDF) e di trombopoietina
umana ricombinante (rHu-TPO) si sono dimostrati efficaci come trattamento della piastrinopenia
nei soggetti con HIV. Mancano tuttavia dati conclusivi a riguardo.
NEUTROPENIA
La riduzione della conta dei neutrofili (< 1500
cellule/mmc) viene osservata nel 5-10% dei
pazienti nella fase asintomatica dell'infezione
da HIV, ma l'incidenza può arrivare sino al 5070% dei pazienti con il peggioramento del
grado di immunodeficienza. Così come nelle
altre citopenie HIV-associate, l'eziologia della
neutropenia è multifattoriale: il meccanismo più
frequente e clinicamente più rilevante è senza
dubbio una ridotta produzione midollare di granulociti neutrofili. Il virus HIV esercita un ruolo
PIASTRINOPENIA
Anche la piastrinopenia (conta piastrinica < alle
100.000/mmc) è un'alterazione frequente nei soggetti con HIV: circa il 40% dei pazienti durante tutto
il corso della loro patologia. La piastrinopenia può
essere la prima manifestazione dell'infezione da
HIV (10% circa dei pazienti), ma l'incidenza
aumenta con l'aumentare del tempo di infezione da
HIV. Il test per HIV deve essere eseguito in soggetti
che si presentano con una piastrinopenia di nuova
diagnosi. Sebbene spesso asintomatica, la piastrinopenia può presentarsi con differenti manifestazioni emorragiche: sanguinamento muco-cutaneo
(petecchie, ecchimosi, gengivorraggia,) e più raramente emorraggie gastrointestinali o cerebrali.
La piastrinopenia associata all'infezione da HIV
può essere classificata in due gruppi: 1) da ridotta
produzione, 2) da incrementata distruzione.
La più frequente delle piastrinopenie da ridotta
produzione è la "primary HIV-associated thrombocytopenia" (PHAT). L'effetto diretto e/o indiretto del HIV sui megacariociti può influenzare la
produzione delle piastrine. Sottopopolazioni
megacariocitarie esprimono sulla superficie cellu-
7
COAGULOPATIE
Le alterazioni dell'assetto emocoagulativo in corso di infezione da HIV comprendono: Lupus anticoagulante (LAC), Porpora Trombotica
Trombocitopenica (TTP), deficit di Proteina S.
LAC
Il Lupus anticoagulante oppure la presenza anticorpi antifosfolipidi rappresentano l'alterazione
coagulativa più frequente durante l'infezione da
HIV: dal 20 al 70% dei pazienti sieropositivi. Dal
punto di vista emocoagulativo l'alterazione é
associata a prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). La sindrome da
LAC è causata da anticorpi, di solito di classe IgG
o IgM, che inibiscono i fattori della coagulazione
Va, Xa, interferiscono con il calcio e i fosfolipidi (il
complesso attivante la protrombina). Sebbene
producano un allungamento dei tempi di coagulazione, dal punto di vista clinico la sindrome LAC
è associata ad un incremento del rischio di epi-
sodi tromboembolici. Questa associazione è
stata ben documentata nei pazienti non HIV positivi, mentre non si conosce l'esatta rilevanza del
fenomeno nei pazienti HIV positivi, sebbene episodi tromboembolici siano stati riportati anche in
individui HIV positivi.
pazienti HIV-positivi. L'emopatia è frequentemente associata all'infezione con ceppi di
Escherichia coli entero-emorragici, più frequentemente E. coli O157:H7. Il batterio
viene isolato da esami colturali delle feci. Il
trattamento di scelta è rappresentato dalle
plasmaferesi. La trasfusione di piastrine è
associata con un deterioramento delle condizioni cliniche ed è perciò controindicata. Il
decorso clinico è sovrapponibile a quello
dei pazienti sieronegativi.
cascata emocoagulativa. Il deficit di proteina S è
frequente nei pazienti HIV-positivi ed è associato
allo sviluppo di eventi trombotici. In questi pazienti
deve essere instaurata terapia anticoagulante.
pico), Linfoma diffuso a grandi cellule B (centroblastico, immunoblastico), linfoma a cellule B
della zona marginale extranodale, linfoma a cellule T periferiche, linfoma di Hodgkin classico;
2) linfomi insorgenti quasi esclusivamente in
pazienti HIV-positivi: Linfoma primitivo delle
cavità, linfoma plasmablastico del cavo orale;
3) linfomi insorgenti anche in altri stati di immunodeficienza: linfoma polimorfico a cellule B.
I NHL AIDS-correlati sono eterogenei anche in
termini eziologici. Sebbene il motivo dominante
sia rappresentato da una ridotta conta di linfociti
CD4, i meccanismi patogenetici sinora identificati comprendono: l'infezione da Epstein Barr virus,
con crescita e immortalizzazione dei linfociti B
non più controllati dal sistema immunitario, l'infezione da virus erpetico 8 (HHV-8), l'attivazione
e/o mutazione di proto-oncogeni cellulari (c-MYC,
BCL-6), l'inattivazione di geni oncosoppressori
(p53). Non sono ancora chiare le relazioni esistenti tra l'infezione da HIV e lo sviluppo del
Linfoma di Hodgkin (HL).
Caratteristiche cliniche dei NHL AIDS-correlati
sono il preponderante coinvolgimento extranodale e la presentazione in stadio avanzato.
Mentre l'introduzione della HAART ha prodotto
un significativo decremento dell'insorgenza di
NHL primitivi cerebrali, l'incidenza dei NHL AIDScorrelati sistemici non è stata alterata.
Il trattamento dei NHL AIDS-correlati sistemici
prevede
l'utilizzo
di
polichemioterapia.
Nonostante alcuni recenti studi riportino percentuali elevate di remissione completa di malattia,
l'intervallo libero da malattia rimane breve e il trattamento è gravato da numerose complicanze
infettive opportunistiche.
negativi. Studi più ampi e prospettici sono
necessari per determinare l'esatta relazione
tra HIV e lo sviluppo di AML.
Per contro leucemie linfatiche acute (ALL)
sono raramente osservate nei pazienti HIVpositivi e non rappresentano un criterio per la
definizione di AIDS. La sieropositività per HIV
e/o l'AIDS dovrebbero sempre essere considerate nella diagnosi differenziale dei pazienti
con alterazioni ematologiche. Oltre all'azione
diretta del virus e dei suoi prodotti genetici, gli
agenti farmacologici comunemente usati nel
trattamento dell'infezione da HIV e le sue complicanze possono direttamente influenzare la
produzione e la sopravvivenza delle cellule del
sangue. Queste interazioni complesse sono
causa di numerose alterazioni che vanno dalla
singola citopenia, alla pancitopenia, a disordini coagulativi e/o allo sviluppo di malattie linfoproliferative, tutte situazioni cliniche capaci di
influire sulla qualità, e talora sulla durata, della
vita dei pazienti.
TTP
La TTP (porpora trombotica trombocitopenica) è caratterizzata da una pentade clinica
composta da: febbre, piastrinopenia, anemia emolitica microangiopatica , insufficienza renale e alterazioni neurologiche. E'
stata descritta con crescente frequenza nei
DEFICIT DI PROTEINA S
La proteina S è un cofattore vitamina K dipendente
per l'attivazione della proteina C nell'inibizione della
LINFOMI
I pazienti HIV-positivi hanno un incremento del
rischio di sviluppare linfomi maligni, stimato dalle
20 alle 70 volte superiore rispetto a quello dei
soggetti non infetti. Lo sviluppo di un linfoma
soprattutto un linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B definisce l'insorgenza di AIDS in un paziente HIV-positivo. I NHL AIDS-correlati comprendono linfomi sistemici, linfomi primitivi del sistema
nervoso centrale e due patologie molto più rare: i
linfomi primitivi delle cavità e il linfoma plasmablastico del cavo orale.
Da un punto di vista patologico i NHL AIDS-correlati rappresentano un gruppo di neoplasie
molto eterogenee. L'ultima clasificazione della
WHO li divide in tre categorie:
1) linfomi insorgenti, seppur raramente, anche in
soggetti immunocompetenti: Linfoma di Burkitt
(classico, con differenziazione plasmocitoide, ati-
LEUCEMIE
L'epidemiologia e la prognosi delle leucemie
mieloidi acute (AML) nei pazienti HIV-positivi
è scarsamente riportata in letteratura. Un
recente studio retrospettivo del British
Journal of Haematology del 2001 riferisce di
16 casi di AML HIV-positivi in una coorte francese. Un confronto della popolazione analizzata con la popolazione di individui HIV-positivi in Francia mostra un incremento di due
volte del rischio di sviluppare una AML tra i
soggetti HIV-positivi rispetto ai soggetti HIV
8
ATAZANAVIR, NUOVI DATI
Il nuovo inibitore della proteasi ATAZANAVIR ha di recente ottenuto il parere favorevole della Food and Drug Administration,
ente regolatorio americano, sulla base dei dati registrativi presentati a fine 2002. In Europa la domanda di registrazione è al
Filippo Schloesser
vaglio dell'EMEA. Atazanavir, molecola sviluppata da Bristol
Myers Squibb, è il primo inibitore della proteasi che si somministra in un unico dosaggio al giorno. Gli studi per la valutazione dell'efficacia dell'Atazanavir sono:
- LO STUDIO 034 IN PERSONE NAIVE
- LO STUDIO 043 IN FALLIMENTI PRECOCI
- LO STUDIO 045 IN PERSONE PRETRATTATE CON ATV ASSOCIATO A BOOSTER
GLI STUDI
Lo studio 034 ha arruolato 810 partecipanti
ed ha paragonato l'efficacia di ATV con
3TC/AZT versus efavirenz. Nell'analisi ITT a
48 settimane il 70% delle persone in trattamento con ATV avevano HIV RNA < 400
copie/ml mentre nel braccio con efavirenz il
64% ha raggiunto valori analoghi. Il 32%
delle persone in trattamento aveva HIV RNA
< 50 copie nel braccio con ATV, mentre il
37% aveva HIV RNA <50 copie nell'altro
braccio. La carica virale iniziale era simile
nei due bracci.
Lo studio ha anche fornito dati positivi sul
profilo lipidico del farmaco in quanto i partecipanti randomizzati nel braccio con ATV
non hanno avuto aumento di colesterolo né
di trigliceridi. Il beneficio in termini lipidici
non sembra però essere associato all'assenza di lipodistrofia.
Lo studio 043 ha arruolato 300 partecipanti
che avevano fallito un inibitore della proteasi
ed avevano resistenze limitate agli IP. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere o
Kaletra o ATV e a 24 settimane il Kaletra
mostrava una efficacia superiore: l'HIV RNA
era diminuito nel braccio con ATV di -1,73 log,
mentre nel braccio con Kaletra di -2,16 log.
La proporzione di partecipanti con VL <400
copie era rispettivamente di 61% e 81%. Ma
ovviamente si è paragonato qui un IP da solo
con un IP boosterato con RTV.
Lo studio 045 ha arruolato 347 partecipanti che avevano fallito 2 regimi e hanno ricevuto ATV 400 mg + 100 mg RTV una volta
al giorno oppure ATV 400 mg + saquinavir
1200 mg una volta al giorno o la dose standard di Kaletra. I risultati presentati da
BMS a 24 settimane mostrano che il 64%
di partecipanti sottoposti a ATV+RTV era al
di sotto delle 400 copie/ml, mentre il 44%
aveva HIV RNA analogo nel braccio con
ATV+SQV ed il 62% nel braccio con
Kaletra. Il beneficio di assenza di lipidemia
nel braccio boosterato con RTV non si è
perso.
cutoff fenotipico della resistenza ad ATV
va tra le 2,5 e le 6,0 volte. BMS conferma
che il 100% dei pazienti in fallimento da
ATV avevano la mutazione I50L. Tale
mutazione, conferma BMS, conferisce
resistenza al farmaco. La presenza di tale
mutazione si è verificata in un periodo tra
le 2 e le 80 settimane nei pazienti in studio. L'FDA e BMS hanno concordato inoltre che la presenza della I50L aumenta
l'efficacia di altri IP, ma il dato è in fase di
studio.
ATV è benigna e non collegata ad epatotossicità e in quasi tutti i casi ove si è manifestata,
scompare nel giro di un paio di settimane.
Comunque BMS ha pianificato uno studio per
valutarne gli effetti di lungo termine, prevede
programmi di informazione ad hoc per medici
e pazienti e una chiara nota per i medici che
prescrivono il farmaco.
Tra i pazienti naive si è notata l'iperbilirubinemia di grado 1-4 nell'86-91% dei soggetti
nello studio 034, e di grado 3-4 nel 35-47%
degli stessi. L'incidenza aumentava con
l'aumento del dosaggio di ATV. Tra i pazienti pretrattati l'incidenza di bilirubinemia era
minore che nello studio sulla popolazione
naive. Nello studio 045, l'incidenza dell'aumento della bilirubina era analoga nei
pazienti naive trattati con 400 mg di ATV a
quella dei pazienti trattati con booster.
Pertanto boosterare l'ATV con RTV non
dovrebbe aumentare l'intensità o l'incidenza
di iperbilirubinemia.
L'FDA concorda con BMS che l'aumento
di bilirubina è dovuto all'inibizione
dell'UGT 1A1 e che i dati raccolti non
sembrano fornire dati preoccupanti di tossicità. La bilirubinemia è reversibile appena si interrompe l'ATV ed il rischio di epatotossicità è simile a quello di altri farmaci antiretrovirali.
Ambedue possono essere prolungati
dall'ATV, ma sembra che tutti gli inibitori
della proteasi possano prolungare gli intervalli QT. L'ATV può prolungare gli intervalli
PR, ma l'opinione generale è che ciò non sia
preoccupante. I dati attuali mostrano che
l'ATV non ha effetto sull'intervallo QT, ma
sono richiesti ulteriori studi dall'FDA.
LE RESISTENZE
La mutazione primaria conferente resistenza all'ATV è la I50L che sembra
mostrare un profilo differente da quello di
altri IP. L'FDA riferisce che il 31% di 160
isolati clinici avevano resistenza maggiore
di 2,5 volte all'ATV. BMS riferisce che il
LA BILIRUBINA
L'FDA conferma il dato precedentemente
diffuso da BMS che l'aumento di bilirubina
associato all'assunzione di ATV è benigno,
anche se ha raccomandato un follow-up di
lungo termine per una migliore valutazione
di tossicità.
L'ittero si è presentato nel 9-10% dei partecipanti. L'ittero, che si presenta con l'ingiallimento dell'occhio, si è notato nel 6-11% dei
partecipanti. Si ritiene che non sia un particolare dato di tossicità, ma esclusivamente di
effetto estetico che alcuni medici suggeriscono possa diminuire agevolmente se la persona colpita si sottopone a lampade solari. BMS
conferma che l'iperbilirubinemia associata a
FUNZIONE CARDIACA
La funzione cardiaca è un altro tema legato
all'ATV. Se l'intervallo tra i battiti è prolungato si possono avere problemi cardiaci. Vi
sono due tipi di intervallo: il PR e il QT.
LA COMMISSIONE EUROPEA AMPLIA LA PRESCRIVIBILITÀ DI VIREAD
La Commissione Europea ha approvato Viread
(tenofovir, Gilead) anche per i pazienti naive in
tutti e 15 stati dell’unione Europea.
Ora Viread è un farmaco antivirale approvato
per tutte le tipologie di pazienti, naive e con
precedente esperienza di farmaci antiretrovirali, > 18 anni. L’espansione dell’indicazione è
dovuto allo studio 903 (48 settimane) in 600
pazienti naive, presentato al CPMP (EMEA) da
Gilead Science e che in febbraio, aveva ottenuto parere favorevole. Sono inclusi anche
9
Filippo Schloesser
pazienti con cariche virali alte > 100.000 cp/ml.
Il farmaco diventa dunque “a tutto tondo”: non
solo per pazienti che avevano avuto fallimenti
virologici, ma anche per pazienti che devono
iniziare un trattamento antiretrovirale.
PARASSITOSI INTESTINALI ED HIV
l tratto gastrointestinale è uno dei prinIcausati
cipali bersagli dei fenomeni patologici
dall'infezione del virus HIV e la
comparsa di una sintomatologia a carico
dell'apparato digerente, in modo particolare di diarrea, costituisce un evento abituale. La difficoltà che si riscontra nel diagnosticare e nel combattere i molteplici
agenti patogeni che sono responsabili
della sintomatologia, rappresenta uno dei
problemi più frequenti e più frustranti che
incontra il medico nell'assistere un malato affetto da sindrome da immunodeficienza acquisita.
La diarrea è il sintomo digestivo più frequen-
te nel corso dell'evoluzione dell'infezione da
HIV poiché si riscontra nel 50-60% dei
pazienti immunodepressi.
Al di fuori delle enteriti da bacilli Gram- e
delle coliti da CMV ad evoluzione subacuta,
la sua caratteristica essenziale è la cronicità
che si spiega con l'attuale assenza di trattamenti per alcuni germi, con la frequenza di
recidive nonostante il trattamento per altri,
ed infine con la frequenza (da 10-30% dei
casi) di diarree per le quali non si riscontra
alcuna causa, infettiva o non infettiva.
I meccanismi di queste diarree restano
scarsamente conosciuti: l'associazione di
un meccanismo secretorio e di un meccani-
EZIOLOGIA
E' stato dimostrato che nei malati d'AIDS è possibile individuare uno o più
agenti patogeni intestinali con una percentuale che va dal 45 all'85%,
mediante criteri di valutazione diagnostica più completi.
Questi microrganismi sono distinti in opportunisti e non opportunisti ed
appartengono ad ampia varietà di specie.Il tipo d'infezione che è contratta
e la risposta clinica che ne consegue sono influenzate dal modo di trasmissione (determinate dalle abitudini sessuali o comportamentali), dal luogo
geografico, dallo stato immunitario dell'ospite e dalla risposta alla terapia.
PROTOZOI
Il protozoo che più frequentemente è stato isolato nei pazienti con AIDS con
diarrea è Cryptosporidium. I dati epidemiologici indicano un'incidenza nei
pazienti sintomatici di oltre il 15% nelle casistiche statunitensi e superiore al
60% in quelle africane e haitiane.Nei soggetti immunocompetenti può causare una diarrea di breve durata; in AIDS provoca una sindrome diarroica
grave e prolungata.
La diarrea è di tipo acquoso e si associa a nausea, dolori addominali, anoressia e, a volte, vomito.Nei casi piùgravi si può arrivare a forme di malassorbimento.La gravità è peraltro variabile: il protozoo può anche riscontrarsi in pazienti asintomatici e l'infezione si risolve spontaneamente.In presenza di diarrea profusa con dolori addominali è lecito, nella diagnosi differenziale, ritenere molto probabile l'eziologia da Cryptosporidium.
Nei malati di AIDS il Cryptosporidium, al pari di CMV, provoca a volte affezioni biliari, indipendentemente dalla diarrea.La sintomatologia è caratterizzata da dolore all'epigastrio, o al quadrante superiore dx dell'addome, nausea, vomito e segni ematochimici di colestasi.La colestasi è provocata da
stenosi focali dei dotti biliari intra ed extraepatici causate dal protozoo che
possono richiedere un intervento di decompressione mediante papillotomia
per via endoscopica.Pertanto se nei pazienti con AIDS si manifestano segni
di colestasi, in assenza di litiasi della colecisti e delle vie biliari, si deve prendere in considerazione la posibilità di una localizzazione nel trato biliare di
Cryptosporidium o di CMV.
Il protozoo non opportunista di più frequente riscontro nei malati di AIDS è
Giardia Lamblia. Isolato nel 4-15% dei pazienti causa una diarrea simile a
quella osservata nei soggetti immunocompetenti.
Allo stesso modo di Cryptosporidium, Isospora Belli causa nell'ospite
immunocompetente solo una modesta diarrea di breve durata, mentre
nei malati di AIDS provoca una diarrea prolungata.Il corteo sintomatologico è caratterizzato da profusa diarrea acquosa, nausea, dolori addominali crampiformi e raramente febbre e vomito.Il quadro non si distingue da quello causato da Cryptosporidium. La frequenza è dell'1% nei
paesi industrializzati mentre sale in quelli in quelli in via di sviluppo, e
non causa malattie delle vie biliari.
Esofagite da Candida
Entamoeba histolitica, non è frequente nei casi di AIDS statunitense, nonostante sia stata isolata in oltre il 25% degli omosessuali sani.La mancanza
di una malattia invasiva e di qualsiasi relazione tra il riscontro del protozoo
e sintomi a lui correlati fa pensare che E.Histolytica si comporti come un
commensale.Anche nei malati di AIDS non è stata segnalata malattia invasiva. Il ruolo eziologico svolto da E.histolytica è controverso, nonostante la
facile trasmissione tra soggetti omosessuali e finché la sua patogenicità nei
pazienti con AIDS non sarà stabilita, poco spazio occupa nella diagnosi differenziale delle sindromi diarroiche di questi malati.
Recentemente aumentano le segnalazioni dell'isolamento nelle feci di
pazienti con AIDS e diarrea di Enterocytozoon bieneusi e si sta cercando
si stabilire se questo microrganismo sia più o meno patogeno opportunista,
poiché non è stato mai riscontrato in soggetti immunocompetenti.
Esofagite da Candida
10
Virgilio D’Offizi
smo da malassorbimento sembra molto frequente, particolarmente per germi quali il
Cryptosporidium e Microsporidium.Il malassorbimento potrebbe anche spiegare alcune diarree ad esempio ad estese lesioni da
CMV o da malattia da Kaposi.Peraltro, è
stata evocata una lesione neurovegetativa
legata all'HIV stessa.Sarebbe responsabile
sia di un'accelerazione del transito, sia al
contrario di una diminuzione della motilità
intestinale che, favorendo la colonizzazione
da parte di germi anaerobi, indurrebbe la
diarrea.Tenuto conto dell'affinità dell'HIV
per le cellule nervose, quest'ipotesi sembra
plausibile.
MICETI
Candida albicans rappresenta un patogeno abituale del cavo orale e dell'esofago nei pazienti con AIDS. Inoltre la presenza di candidasi preannuncia l'insorgere di gravi infezioni opportunistiche o di sarcoma di Kaposi. Diversamente
dalle molte segnalazioni di localizzazioni sintomatiche nel tratto gastrointestinale superiore,non sono stati riportati casi di interessamento della mucosa del
colon.
VIRUS
Nei malati di AIDS è possibile rilevare con la biopsia la presenza di CMV in tutto
il tratto gastrointestinale, ma sintomi gastrointestinali compaiono in meno del 3%
dei casi; essi variano da manifestazioni lievi a forma diarroiche gravi e prolungate che provocano una moderata perdita di peso.
BATTERI
Shigella flexneri può causare diarrea con dolori addominali, febbre,e, a volte,
ematochezia e batteriemia. La comparsa di questi due ultimi segni deve far sorgere il sospetto di infezione da Shigella in un malato di AIDS.
Caratteristicamente la batteriemia può precedere l'esordio clinico dell'AIDS;
essa si presenta asintomatica e ha tendenza alle ricadute che sono causate da
ceppi con resistenze multiple agli antibiotici.
Oltre a Shigella ricordiamo Campylobacter jejuni e Mycobacterium avium intracellulare che possono provocare quadri clinici di diarrea acquosa , febbre e dolori addominali. In alcuni malati con sintomatologia intestinale è possibile isolare
bacilli acidoresistenti da soli o insieme ad altri microrganismi patogeni.L'esame
istologico dei campioni bioptici ottenuti da soggetti sintomatici mostra nella lamina propria un gran numerom di macrofagi con aspetto schiumoso ripieni di bacilli, un aspetto simile a quello riscontrato nella malattia di Whipple.
TERAPIA
L'importanza di definire una diagnosi eziologia nelle parassitosi intestinali che
causano sindromi diarroiche in corso di AIDS scaturisce dall'osservazione che
i microrganismi patogeni identificabili in questi pazienti sono sensibili alla terapia
nel 50-69% dei casi.Tuttavia, un'altra caratteristica di questi agenti eziologici è
la loro tendenza a provocare recidive e conseguentemente a richiedere una
terapia specifica prolungata.
L'acyclovir per via orale risulta efficace nelle localizzazioni di herpes simplex nel
colon distale e nel retto, anche se la terapia deve essere protratta per il carattere ricorrente di questa infezione.Il gancyclovir, un analogo nucleosidico,simile
all'acyclovir, induce remissioni endoscopiche cliniche in oltre l'80% di infezioni
gastrointestinali da CMV.Anche in questo caso,però,l'estrema frequenza delle
recidive,probabilmente legate a latenza del virus, rende sempre dubbia l'eradicazione dell'infezione.Gli altri protozoi riscontrati nell'AIDS sono invece suscettibili di terapia.Le infezioni sintomatiche da I.belli possono essere trattate con
cotrimossazolo.Tra i batteri patogeni Shigella flexneri risponde alla terapia convenzionale: Ampicillina 500 mg 4 volte al dì per 14 giorni; S.typhimurium con cloramfenicolo ed ampicillina; C.jejuni con eritromicina e in caso di resistenza in
alternativa con tetracicline.
L'infezione da C.albicans con clotrimazolo e chetoconazolo.In caso di resistenza e nelle forme refrattarie si ricorre all'amfotericina.
Virgilio D'Offizi, 54 anni, è medico specializzato in medicina tropicale, gastroenterlogo, direttore del reparto di gastroenterologia ed endoscopia digestiva della clinica San Luca di Roma.
Autore di varie pubblicazioni inerenti le malattie dell'apparato digerente, è membro della SIGE
e della ASGE. Di recente è stato nominato segretario nazionale del dipartimento sanità della
Democrazia Cristiana e segretario politico di Roma e provincia. (email: [email protected])
Shigellosi
Enterite da Mycobacterium avium-intracellulare
Colite Amebica
Criptosporidiosi
Giardiasi
11
PERSI NELLA RETE
Durante l'ultima conferenza
mondiale
sull'AIDS di Barcellona, un gruppo di attivisti provenienti da tutto il mondo si sono
incontrati per mettere a punto un progetto
di alfabetizzazione sui trattamenti antitretrovirali nei paesi in via di sviluppo, che si
è concretizzato nell'incontro di Cape Town
Mauro Guarinieri
sul quale abbiamo ampiamente riferito sull'ultimo numero di Delta. L'obiettivo del
progetto è favorire una maggiore conoscenza sulla realtà, e sulle promesse, della
terapia antiretrovirale, preparare i paesi in
via di sviluppo a ricevevere il trattamento
antiretrovirale, e promuovere l'attivismo
Metodo: Con l'obiettivo di identificare materiali di facile lettura, relativi al
trattamento antiretrovirale, è stata eseguita una ricerca sulla rete internet
durante la settimana compresa tra il 16 e il 22 settembre 2002. Nella valutazione delle risorse individuate sono state messe a confronto le informazioni relative a vari farmaci antiretrovirali. Il materiale è stato valutato in
base alle informazioni relative all'azione del farmaco ed agli effetti collaterali. Ai materiali raccolti è stato dato un punteggio relativo ad accuratezza,
aggiornamento, e chiarezza del materiale. La leggibilità dei materiali è stata
valutata utilizzando la scala Flesch-Kincaid. Dopo l'analisi di ogni singolo
elemento è stato dato un punteggio complessivo. Al termine è stato aggiunto un commento generale.
Risultati: In base alla modalità utilizzata per rivolgersi al lettore, al formato
utilizzato per descrivere gli effetti collaterali gravi, e sulla base della scala di
leggibilità Flesch-Kincaid, le risorse disponibili su Internet possono essere
suddivise in due categorie generali.
sui trattamenti nei paesi in via di sviluppo.
Individuare le risorse informative esistenti
è stato uno dei passaggi preliminari del
progetto. A tale scopo sono stati valutati
numerosi mateteriali disponibili in rete sui
trattamenti, di cui riportiamo una breve
rassegna.
Informazioni base: i materiali di base si rivolgono direttamente al lettore
(es. tu dovresti sapere …) e generalmente elencano tutti gli effetti collaterali prima di passare alle informazioni sugli effetti collaterali gravi. Il livello di
leggibilità è generalmente compreso tra 7.4 e 10.0. Si tratta di materiali
disegnati per essere utilizzati dai pazienti, comprensibili anche per una persona alle prime armi.
Materiali di livello avanzato: generalmente le informazioni di livello superiore hanno uno stile oggettivo, fanno riferimento a studi clinici controllati, e
comprendono dettagliati riferimenti bibliografici. Gli effetti collaterali gravi
sono generalmente affrontati per primi, come d'altra parte avviene per i
materiali rivolti al personale sanitario. Il livello di leggibilità è particolarmente elevato (11.0-12.0). Si tratta di materiali utilizzabili da educatori profes sionali o lettori particolarmente competenti e motivati.
New Mexico AIDS InfoNET
www.aidsinfonet.org
Lingue: Inglese, Spagnolo
Formato: PDF, Word, Testo
Leggibilità: 7.4
Le informazioni di base pubblicate sul New Mexico AIDS InfoNET sono particolarmente popolari per il loro
linguaggio semplice, e per una grafica particolarmente gradevole. Ma troppa semplicità va a scapito dell'accuratezza. La maggior parte dei materiali sono disponibili sia in inglese che in spagnolo, e possono
essere scaricati in un formato pronto per la stampa.
Positive Words
www.positivewords.com
Lingue: Inglese, Spagnolo
Formato: PDF, testo
Leggibilità: 9.5
Spesso i materiali pubblicati affrontano temi generali, a partire dalle schede relative ad ogni singolo farmaco. Ai lettori viene consigliato di rivolgersi al proprio medico nel caso in cui utilizzino sostanze illegali a
scopo ricreativo. Vengono forniti consigli pratici sulle cose fa fare, e sulle cose da evitare. Sebbene si tratti di un sito commerciale, un comitato editoriale composto da esperti e da pazienti garantisce obbiettività ed
indipendenza. Positive Word abbonda di articoli brevi, accurati, e di facile lettura su un ampia gamma di
argomenti relativi all'HIV.
JAG Enterprise
www.hivmedicationguide.com
Lingue: Inglese, Francese, Spagnolo
Formato: PDF
Leggibilità: 10.0
JAG Enterprise ha sede in Canada, e produce una grande quantità di opuscoli indirizzati ai pazienti. Si tratta di materiali allo stesso tempo amichevoli e professionali. A volte lo stile suona un po' autoritario, un elemento che ad alcuni potrebbe risultare fastidioso. Ad esempio, alle donne in trattamento viene detto di utilizzare un metodo anticoncezionale, senza spiegarne in alcun modo la ragione. Tutti i materiali sono scritti
da un farmacista (il che potrebbe spiegare il tono autoritario) ed il sito è sponsorizzato dalle maggiori multinazionali farmaceutiche. I materiali sono tutti preformattati e pronti per la stampa.
AIDSmeds.com
www.aidsmeds.com
Lingua: Inglese
Formato: testo
Leggibilità: 9.5
AIDSmeds.com è una risorsa adatta alle persone sieropositive già in trattamento, o che stanno considerando la
possibilità di iniziare un trattamento antiretrovirale. Nella maggior parte dei casi il linguaggio utilizzato è estremamente semplice. Si tratta di un ottima fonte di informazioni che offre la possibilità di entrare in contatto con un
medico, al quale chiedere informazioni sul trattamento antiretrovirale, nel giro di poche ore.
12
www.gmhc.org
Lingue: Inglese, Spagnolo
Formato: testo
Leggibilità: 10.3
I materiali prodotti da GMHC, anche se non sempre facili da leggere e comprendere, sono scritti generalmente in forma discorsiva. La sezione dedicata agli effetti collaterali è generalmente bene organizzata. Pur
non trattandosi di un sito facile da utilizzare, GMHC contiene informazioni attendibili, documentate, ed estremamente aggiornate.
MATERIALI DI LIVELLO AVANZATO:
AIDSmap
www.aidsmap.com
Lingue: Inglese
Formato: testo
Leggibilità: 11.0
AIDSmap è una delle stelle lucenti nel firmamento dell'informazione sui trattamenti. Oltre ad elencare gli effetti collaterali, AIDSmap fornisce utili suggerimenti sul miglior modo di gestirli, e spiega per quale ragione possono peggiorare. Tutti i dati di efficacia sono basati su studi clinici controllati di cui vengono sempre forniti i riferimenti bibliografici. Si tratta di un sito aggiornato in tempo reale. Nel caso in cui venga utilizzato un linguaggio troppo tecnico
sono sempre disponibili le spiegazioni dei termini utilizzati. AIDSmap è un sistema complesso che permette di passare con facilità dalle informazioni generali ad ogni studio clinico pubblicato, permettendo a chiunque utilizzi questo sito di approfondire al massimo ogni argomento.
amfAR Global Link
www.amfar.org
Lingue: Inglese
Formato: testo
Leggibilità: 12.00
I materiali pubblicati su questo sito non forniscono informazioni "spicciole" ma permettono di avere accesso ad una rassegna di tutte le informazioni necessarie su ogni farmaco disponibile. Gli aspetti relativi alla
sicurezza dei farmaci sono generalmente complete e comprendono tutti i riferimenti bibliografici necessari.
Si tratta di una fonte di informazioni particolarmente utile nella realizzazione di materiali educativi.
AIDS Clinical Trial Information Service (ACTIS)
www.actis.org
Formato: testo
Lingue: Inglese, Spagnolo
Leggibilità: 12.0
ACTIS riesce a concentrare tutte le informazioni più importanti in un sommario di una sola pagina. Gli effetti collaterali sono generalmente illustrati in maniera chiara, e senza usare un linguaggio particolarmente tecnico, anche se a volte la semplicità va a scapito della chiarezza.
LE STRADE DEL SIGNORE SONO INFINITE
Il sito web AEGIS, portato avanti da una suora che abita in un camper in
California, è stato recentemente premiato per essere probabilmente la più
semplice e più completa fonte di informazione sull'HIV.
L'AIDS Education Global Information System è stato messo in piedi da Suor
Maria Elizabeth Clark 12 anni fa. All'inizio il sito girava su un computer autocostruito, collocato su una casa mobile di 60 piedi che Suor Mary Elizabeth
condivide con il padre di 91 anni, a San Juan Capistrano. Il sito contiene
750.000 documenti, aggiornati quotidianamente da Suor Elizabeth e i suoi
assistenti. Lo scorso anno AEGIS è stato visitato da 7 milioni di persone.
AEGIS, che ha un budget annuale di 200.000 dollari, provenienti per la
maggior parte da Boehringer Ingelheim, è stato nimbato per il programma
UNESCO Memory of the World, che tutela le più importanti biblioteche ed i
più importanti archivi del mondo.
Suor Mary Elizabeth Clark non è nuova alla notorietà avendo servito prima
la marina militare come uomo, e poi l'esercito come donna, prima di diventare una suora. Dopo 17 anni in marina come Michael Clark, Clark è stata
operata per il cambio di sesso ed è passata alle riserve dell'esercito. A
causa della sua eccessivia visbilità, Clark, che ha sempre rivendicato la propria transessualità, alla fine è stato espulso dall'esercito. Suor Mary
Elizabeth ha citato l'esercito degli Stati Uniti per un indennizzo di 250.000
dollari, che alla fine ha ottenuto.
Scopertasi cristiana. Clark ha fatto voto di povertà, castità e obbedienza
presso la chiesa episcopale di St Clement's By-the-sea a san Clemente, ma
dopo una settimana il vescovo annullò i suoi voti. Clark commentò allora "il
mio voto è verso Dio, non verso la chiesa."
Clark, che si è sposata due volte e ha messo al mondo un figlio, si alza
ancora alle cinque di mattina per aggiornare le notizie su AEGIS, il suo principale obbiettivo è formare altre persone per fare in modo che il sito possa
andare avanti anche senza di lei.
AEGIS
www.aegis.org
13
NOTIZIE DALL'I-CAB
Alessandra Cerioli
BOLOGNA, 14 APRILE 2003: L' ITALIAN COMMUNITY ADVISORY BOARD INCONTRA GLAXOSMITHKLINE
Indagine nella quale è coinvolta GlaxoSmithKline (GSK)
Il 7 febbraio 2003 la Procura di Verona ha aperto una inchiesta sulle attività promozionali di GSK sulla base della quale sono stati inviati 40 avvisi di garanzia.
Nessuno di questi avvisi di garanzia riguarda il settore AIDS. Come misura precauzionale GSK ha deciso di sospendere tutte le attività promozionali (marke-
ting), tra cui congressi, finanziamenti di dottorati, e borse di studio. Sono stati
sospesi gli tutti gli studi osservazionali in corso, a parte lo studio I.CO.N.A. (studio osservazionale di coorte su pazienti naive alla ARV, terapia antiretrovirale).
I rapporti e le politiche di GSK rispetto alle associazioni rimangono invariati.
Sospensione del braccio "Trizivir" dello Studio ACTG5095 per inferiorità rispetto ad "Efavirenz"
Lo studio ACTG5095, condotto negli USA, di cui Delta ha già ampliamente riportato nel n.10 della primavera 2003, prevedeva un disegno in doppio cieco che
andava a confrontare, in pazienti naïve, tre diversi regimi terapeutici senza PIs:
Combivir + Efavirenz, Trizivir e Trizivir + Efavirenz. Lo studio è tuttora in corso
in più di 100 centri negli Stati Uniti in 1147 pazienti naive randomizzati ai 3 bracci, stratificandoli per carica virale (sopra e sotto le 100.000 copie). Gli obiettivi
primari erano: confrontare la capacità dei tre regimi antivirali senza PI di abbassare e mantenere l'HIV- RNA <200 copie/ml e determinare la sicurezza e la tollerabilità di questi tre regimi. I pazienti che dopo 16 settimane dalla randomizzazione presentavano una carica virale >200 c/ml in almeno due test consecutivi erano considerati in fallimento virologico.
Il 6 Febbraio 2003 la DSMB (Data and Safety Monitoring Board) al 2° controllo
(82 settimane dall'inizio dello studio, arruolamento terminato, mediana follow-up
di 32 settimane) ha rilevato che, su 1147 pazienti, 167 erano in fallimento virologico, di cui il 21% nel braccio con Trizivir e il 10% nei 2 bracci con Efavirenz.
A 48 settimane, il 74% dei pazienti nel braccio con Trizivir aveva un numero
<200 copie/ml confrontato all' 89% dei pazienti nei rimanenti bracci riuniti con
Efavirenz. Il braccio con Trizivir è stato dunque associato ad un rischio di fallimento virologico di circa 2 volte maggiore rispetto al rischio dei pazienti nei bracci con EFV ed il rischio era simile nei pazienti aventi carica virale < 100.000
copie/ml e in quelli con carica virale >100.000 copie/ml. Il braccio con Trizivir è
stato, per questo, chiuso ed, alle persone arruolate in tale braccio, è stato offerCommenti I-CAB: Il fallimento virologico sia nei
pazienti aventi carica virale < 100.000 copie/ml sia
in quelli con carica virale >100.000 copie/ml, ci pone
alcuni dubbi sulle attuali indicazioni dell'utilizzo di
Trizivir. Attualmente Trizivir è raccomandato in per-
to di passare agli altri due bracci. Non si potranno trarre conclusioni certe finché
non saranno resi noti tutti i dati relativi a questo studio e ciò avverrà presumibilmente nel 2005.
GSK commenta sostanzialmente così: la più bassa percentuale di fallimento
virologico nei pazienti dei bracci riuniti in trattamento con EFV, paragonata a
quella con solo Trizivir, non era inaspettata. E' già stato dimostrato in diversi
studi che la combinazione
Trizivir+EFV è più potente, in quanto trattasi anche di una quadruplice terapia.
In termini di potenza, in molti studi era già stato dimostrato che Combivir+EFV
era una buona triplice terapia, con efficacia superiore a d4t/ddI/EFV o a regimi
in quadruplice con EFV/NFV (ACTG 384) e anche ad altri regimi di triplice contenenti inibitori della proteasi (CLASS, DMP-006). La performance di Trizivir,
paragonata a quella dei bracci riuniti con EFV, era simile sia negli strati a bassa
carica virale sia negli strati ad alta carica virale. Questo risultato era inaspettato
perché in altri studi è stato dimostrato una grande efficacia di Trizivir in pazienti
aventi carica virale sotto le 100.000 copie/ml. E' possibile che, l'aver considerato la terapia in triplice con EFV insieme alla quadruplice, abbia condizionato
negativamente la performance di Trizivir per i pazienti aventi bassa carica virale. La semplicità e la convenienza di Trizivir non sono emerse in questo studio,
poiché esso è in cieco e i pazienti che assumevano Trizivir (una pillola due volte
al giorno) dovevano assumere anche le pillole di placebo (altre 5 pillole al giorno).
sone con carica virale sotto le 100.000 cp/ml. Lo studio prevedeva la somministrazione dello stesso
numero di compresse per tutti i bracci dello studio, e
lo stesso numero di somministrazioni giornaliere.
L'I-CAB ha, tra i suoi obiettivi statutari, la promozio-
ne, anche in Italia, della costituzione di DSMB (Data
and Safety Monitoring Board), un organismo che ha
il compito di verificare, secondo quanto previsto dal
protocollo, e ad intervalli regolari, che la sicurezza
dei pazienti nello studio sia garantita.
908/Fosamprenavir
Il Fosamprenavir [un estere fosfato dell'amprenavir (Agenerase)] è un profarmaco dell'amprenavir, ossia una molecola che diventa amprenavir all'interno
dell'organismo. Il profarmaco Fosamprenavir (908) consente di ridurre la quantità di pillole rispetto ad Agenerase (nome commerciale di amprenavir), da 16
compresse al giorno a 4 al giorno. Anche Fosamprenavir [GW908: compressa
da 700 mg] si potrà assumere utilizzando Norvir (ritonavir 100 mg) come booster, in modo da ridurre il dosaggio e mirare verso una posologia ad una volta
al giorno. Le posologie prese attualmente in considerazione sono: 2 cpr 908 BID
(1400 mg x2); 1 cpr 908 + 1 cpr. RTV 100 mg BID (700 mg x2); 2 cpr 908 + 2
cpr RTV 100 mg QD (1400 mg QD).
Questi alcuni studi registrativi di fase III:
APV30001 in treatment-naïve adults ("NEAT" Study) in USA: studio in adulti naïve alla ARV con il 908 somministrato due volte al giorno, presentato
all'ICAAC del 2002. Questi i due bracci: 908 1400mg BID+3TC/ABC versus NFV
BID+3TC/ABC. Criteri di inclusione: VL >5000 copie/mL, nessun limite di CD4.
APV30002 in treatment-naïve adults ("SOLO" Study) in Europa: studio in
adulti naïve alla ARV con il 908 somministrato una volta al giorno, presentato a
Glasgow 2002. Questi i due bracci: 908 1400mg/RTV 200mg QD versus NFV
BID +3TC/ABC BID. Criteri di inclusione: VL >1000 copie/mL, nessun limite di
CD4.
APV30003 in treatment-experienced adults: studio di non-inferiorità di 908
versus lopinavir in pazienti experienced in fallimento virologico.
Programma di sviluppo pediatrico: sospensione orale, sarà disponibile alla registrazione per gli adulti. Studio di fase III: inizio reclutamento gennaio 2003, è
inoltre in corso una fase II di "dose finding" nei neonati. Il dossier per la regi-
strazione verrà sottoposto nel 3° trimestre del 2003 o nel primo trimestre del
2004. Nessuna informazione sulla palatabilità.
Commenti I-CAB: Lo studio NEAT e lo studio SOLO
non ponevano nessun criterio di inclusione rispetto
ai CD4. Ciò significa che in questi due studi è stato
proposto un farmaco sperimentale a persone in cui
non vi era indicazione per un trattamento antiretrovi rale secondo tutte le linee guida internazionali.
908 Registrazione e Accesso Allargato in Italia
La registrazione del 908, purtroppo, non è esente dalla legge attualmente in
vigore in Italia che rallenta moltissimo la registrazione di un nuovo farmaco.
Delta ha, in questo numero, un'apposita sezione dedicata all'argomento.
Al momento non è stata ancora stabilita la data precisa dell'inizio dell'Expanded
Access, in quanto si è ancora in attesa delle risposte del CPMP e della conseguente autorizzazione dell'EMEA, ente regolatorio europeo. Vi sarà poi il passaggio formale della Commissione Europea, che realmente delibera in merito
alla commercializzazione nella UE. In ogni caso l'inizio del programma, a fronte
di quanto discusso in ICAB, terrà conto solo dei tempi dell'ottenimento dell'opi-
nione dell'EMEA. E' previsto un arruolamento graduale di 1500 soggetti in 60100 centri. Gli obiettivi principali sono: consentire l'accesso in aperto al trattamento con GW433908 prima della sua commercializzazione per pazienti adulti
(18 anni) con infezione da HIV e con opzioni terapeutiche limitate e la raccolta
dei dati sulla sicurezza e la tollerabilità di GW433908 somministrato per via
orale. Si tratta di un programma multicentrico, in aperto, non randomizzato,
messo a punto per offrire la disponibilità di GW433908 per il trattamento di soggetti adulti (18 anni) con infezione da HIV nei quali la terapia antiretrovirale si è
dimostrata inefficace o non è stata tollerata.
Commenti I-CAB: GSK aveva programmato l'inizio del programma di accesso allargato per il mese di gennaio 2004, e quindi tra i 12 e 15 mesi prima di una ipotetica registrazione italiana.
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ATTORE E ATTIVISTA
Claudio Masenza
Nel corso di una recente intervista rilasciata al mensile italiano di informazione cinematografica 'Ciak',
Richard Gere ha parlato del suo contributo alla lotta all'AIDS.
a moli anni, attraverso 'The Gere Foundation'
(www.gerefoundation.org), l'attore americano elargisce
donazioni a vittime di guerra e di disastri naturali e tenta
di alleviare sofferenze e restituire autonomia ai Tibetani in esilio e a coloro che tentano ogni giorno di recuperare la propria
libertà sfuggendo l'occupazione cinese in Tibet, iniziata nel
1959. Ma l'altro grande impegno di
Gere, iniziato da quasi due decenni,
riguarda l'AIDS e investe il campo della
ricerca medica, le violazioni dei diritti
umani e l'assistenza ai soggetti affetti da
HIV ed AIDS conclamato.
D
gratis. Ma dopo il parto le madri vengono abbandonate al proprio destino, lasciate morire. Non ci sono risorse per curarle,
le strutture bastano a malapena per fare i test. Mi piacerebbe
poter fare qualcosa anche in Cina, dove l'infezione è sull'orlo
di una grande esplosione. Ma, a causa del mio sostegno al
Tibet, non posso nemmeno entrarci. Intanto in USA i giovani
La fondazione offre sostegno a varie
associazioni tra le quali AMFAR, AIDS
ReSearch Alliance, AIDS Project of Los
Angeles, Elizabeth Glaser Pediatric
AIDS Foundation, Children Affected by
AIDS, Harvard AIDS Institute, Naz
Foundation. In Febbraio l'AMFAR
(American Foundation for AIDS research) ha assegnato a Gere un riconoscimento per il suo continuo e prezioso
aiuto.
"Sharon Stone, pochi giorni dopo avermi
consegnato il Golden Globe per la mia
interpretazione in 'Chicago', mi ha personalmente dato il premio dell'AMFAR",
racconta Gere durante l'intervista rilasciata a Claudio Masenza, "Un riconoscimento per me molto importante. Ed è
stato emozionante riceverlo proprio da
lei, un'amica che ha fatto davvero tanto
per la lotta all'AIDS. Negli ultimi 3 o 4
anni il mio impegno si è concentrato in
India dove abbiamo aperto la prima casa
per malati, un intero palazzo a Dehli. E
lo scorso dicembre, con l'aiuto di molte
celebrità dell'industria cinematografica di
Bollywood, abbiamo organizzato con
successo a Bombay il primo 'evento' per
raccogliere fondi per i bambini malati di
AIDS. Grazie alla mia notorietà, mi è
possibile mettere in contatto attori e
musicisti famosi con rappresentanti di
governo e di industrie farmaceutiche e a
suscitare l'interesse dei media. Si crea
così un legame di comprensione che fa
sentire in maniera concreta la possibilità
di lottare uniti contro questa immane tragedia. E' essenziale per il terzo mondo dove, senza questo
tipo di aiuto, non succederebbe niente. In India qualcosa si
sta muovendo ma c'è ancora pochissima difesa dei diritti civili ed umani. Un malato, o anche solo un siero positivo, è privo
di qualunque protezione: alcuni vengono lapidati a morte nelle
strade. E' spaventoso ma accade. Il più grande successo è
attualmente un farmaco, Nevirapina, che blocca, nel 50% dei
casi, la trasmissione del virus da madre a figlio. Richiede solo
due somministrazioni e in India una casa farmaceutica lo offre
non conoscono più il problema AIDS. Dobbiamo rafforzare
l'informazione, la prevenzione. La generazione precedente
era stata testimone del dramma, aveva visto gli amici morire.
Oggi, in tutto l'occidente, i più giovani non sanno. E' una
malattia insidiosa perché muta velocemente e richiede l'uso di
farmaci sempre nuovi. Anche se non è più una sicura sentenza di morte, conosco ancora gente che muore. Ho perso un
amico solo due mesi fa".
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EUROPEAN AIDS TREATMENT GROUP
i è tenuta a Budapest l’Assemblea
Generale annuale dell’EATG nello
scorso mese di maggio.
David Osorio
è laureato in psicologia dal 1984, è iscritto
all’albo degli psicologi e psicoterapeuti.
Dopo essere stato il responsabile della
Filippo von Schloesser, direttore di Delta e comunità terapeutica Saman tra il 1992 e il
presidente di Nadir,ha lasciato la presidenza 1996, ha collaborato con la LILA fino al
dell’EATG dopo 5
anni di presenza
nel
Consiglio
Direttivo, prima in
qualità di Tesoriere
e poi in qualità di
Presidente dal
2000.
S
Mauro Guarinieri,
vice presidente di
Nadir è stato eletto nuovo presidente dell’EATG
per i prossimi due
anni. Per la prima
volta nella storia
dell’EATG
due
membri dello stesso paese e della
stessa
associazione,
sono
eletti consecutivamente alla carica
Mauro Guarinieri
di
Presidente,
confermando la
continuità dell’impegno degli attivisti italiani nella lotta contro l’AIDS, impegno
riconosciuto dunque anche a livello
europeo. Riteniamo di poter affermare
anche che la formula di attivismo di Nadir,
oltre che l’impegno personale dato dalle
singole persone, è una formula che trova
riscontro in campo internazionale.
Mauro Guarinieri, nato a Udine 42 anni fa,
RIVISTA DI INFORMAZIONE SULL’HIV
n.11 Estate 2003
in via di sviluppo ed ai programmi di formazione sulle terapie per l’HIV e l’HCV in
sede EATG. Mauro che è membro del CAB
ICONA e del comitato esecutivo della
Conferenza AIDS Impact che si terrà nel
prossimo luglio a
Milano,
sta
scrivendo un libro,
che, con il titolo di
Planet AIDS, sarà
a breve distribuito
in libreria. In esso
si analizza la
questione dell’accesso ai farmaci
antiretrovirali
come paradigma
di ingiustizia globale: mentre le
società farmaceutiche sono orientate
ineludibilmente al profitto,
milioni di persone
muoiono
ogni
giorno a causa del
prezzo insostenibile dei farmaci
Filippo Schloesser
per la maggior
parte dei paesi e il
2000. Subito dopo la Conferenza Mondiale sistema continua a degenerare. I brevetti
di Durban nel 2000 ha aderito a Nadir, farmaceutici, secondo Guarinieri, sono una
diventandone dal 2002 il vice presidente. delle cause principali di tale ingiustizia.
La sua presenza e attività nell’EATG sono
iniziate nel 1997 con la partecipazione
all’ECAB (European Community Advisory I migliori auguri di Delta a Mauro
Board), ampliata in seguito con l’impegno Guarinieri nel suo nuovo incarico
che sta tuttora dedicando al gruppo di
lavoro sull’accesso alle terapie per i paesi di presidente dell’EATG.
Direttore Responsabile Filippo Schloesser
Redazione Mauro Guarinieri - Simone Marcotullio - David Osorio
Comitato scientifico: Dr. Ovidio Brignoli - Dr. Claudio Cricelli - Francois Houyez (F)
Spedizione in A.P. - art.2 comma 20/c
legge 662/96 - Reg.Trib. Roma n.373 del 16.08.2001
Dr. Martin Markowitz (USA) - Dr. Simone Marcotullio - Dr. Filippo Schloesser
Prof. Fabrizio Starace - Dr. Stefano Vella
Grafica a cura di Gianluca Longo
Collaboratori di redazione: Roberto Biondi, Valentina Biagini, Simone Marchi
Stampa Arte della Stampa - Roma
Editore
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Il numero 11 di Delta è dedicato alla memoria di
ADRIANO DOLO
- restauratore -
Turen, 1964 - Roma, 1994