SINDROME DI LESCH-NYHAN
E’ una malattia del metabolismo delle purine, dovuta alla
mancanza della ipoxantina-guanina fosforibosil
transferasi (HGPRT), enzima della via di riciclaggio per la
sintesi dei nucleotidi
Il gene dell’HGPRT è localizzato sul cromosoma X
Sintomi: elevati livelli di acido urico nel sangue e nelle
urine (che precipitano sotto forma di urati), calcoli renali,
insufficienza renale, gotta, problemi comportamentali tra
cui autolesionismo
L’autolesionismo è probabilmente dovuto ad anomalie nel
metabolismo della serotonina e della dopamina
Non esiste cura per questa malattia
Riciclaggio delle basi puriniche e pirimidiniche nelle vie
di salvataggio
Basi puriniche e pirimidiniche libere vengono costantemente rilasciate
nella cellula durante la degradazione dei nucleotidi (turnover degli acidi
nucleici endogeni e degradazione di quelli ingeriti con la dieta). Le
purine libere sono in gran parte riutilizzate per la sintesi delle
corrispondenti basi usando la via di salvataggio, molto più semplice di
quella de novo e meno dispendiosa dal punto di vista energetico! Una
reazione molto importante è quella catalizzata dalla adenosina
fosforibosiltransferasi:
Adenina + PRPP
AMP + PPi
La guanina e l’ipoxantina (prodotto di deamminazione dell’adenina) sono
riciclate in maniera analoga dall’enzina ipoxantina-guanina
fosforibosiltransferasi (HGPRT)
Esiste una via di salvataggio del tutto simile per le basi pirimidiniche
LA VIA DI SALVATAGGIO
La via de novo è costituita
da diversi passaggi che
richiedono per
sintetizzare 1 IMP:
4 aminoacidi,
1 PRPP
2 folati
3 ATP
Il deficit di HPRT
causa l’accumulo di
guanina e ipoxantina
che vengono
convertire a acido urico
dalla xantina ossidasi
È un intermedio comune alla sintesi di diversi amminoacidi e delle
purine; viene sintetizzato a partire dal ribosio 5-fosfato che si genera
dalla via dei pentosi fosfati, grazie alla reazione catalizzata dalla ribosio
fosfato pirofosfochinasi:
Ribosio-5-fosfato + ATP
5-fosforobosil-1-pirofosfato + AMP
Sintesi del 5-fosforibosil 1-pirofosfato (PRPP)
Meccanismo di reazione della ipoxantina guanina
fosforibosil transferasi
• Converte
l’ipoxantina o la
guanina
rispettivamente a
IMP e GMP a spese
del PRPP, dal quale
viene rilasciato PPi
• Molti parassiti sono
incapaci di
effettuare la via di
sintesi ex novo delle
basi e utilizzano
unicamente la via di
salvataggio
La forma umana attiva è
un tetramero.
E’ stato dimostrato che
il loop II si chiude sopra
al sito catalitico dopo il
legame con i substrati
Nel sito catalitico 2
residui sono conservati
al 100%:
G69
D134
La mutazione G69E inattiva completamente l’enzima e causa la sindrome
di Lesch-Nyhan
La mutazione D134G lo inattiva parzialmente causando l’artrite gottosa
La mutazione D193N non lega Mg2+ e inattiva completamente l’enzima
• Diversi meccanismi contribuiscono alla sovrapproduzione di acido
urico:
1. L’HGPRT catalizza il recupero di IMP e GMP dalle basi puriniche
utilizzando il PRPP. Il deficit di HGPRT provoca un accumulo di I
e G che vengono convertite ad acido urico dalla xantina ossidasi
2. L’aumentata disponibilità di PRPP per la PRPP amidotransferasi, la
tappa limitante della sintesi ex-novo, aumenta la sintesi delle
purine
3. Diminuisce la disponibilità di inibitori della PRPP
amidotransferasi, come IMP e GMP, stimolando la sintesi ex novo
TERAPIA
L’allopurinolo è un analogo della xantina,
inibisce la xantina ossidasi controllando i
sintomi (100-600 mg/die)
La colchicina allevia il dolore della gotta
con una modalità non compresa
Spasticità e distonia possono essere controllate con le benzodiazepine
e inibitori del GABA come il baclofen
Non è stato trovato alcun farmaco in grado di controllare i sintomi
extrapiramidali
Misure di contenimento fisico sono utili per l’autolesionismo
Le immunocilline 5 fosfato, analoghi dello stato di transizione della
reazione catalizzata dalla HGPRT, vengono utilizzati come farmaci
antiparassitari
DEFICIT DA ADENOSINA DEAMINASI (ADA)
•E’ una malattia autosomica recessiva
•Fa parte delle immunodeficienze combinate gravi o SCID (Severe
Combined Immune Deficiency), insieme eterogeneo di malattie
monogeniche caratterizzate da un difetto dei linfociti T, associato a
difetti dei linfociti B e delle cellule NK
•La classificazione di tali patologie è di tipo immunologico
•Gli individui affetti sono privi della normali difese immunitarie
•La diagnosi viene effettuata misurando l’attività enzimatica nei
globuli rossi
•Incidenza complessiva delle SCID: 1:50000
•L’ADA-SCID rappresenta il 15-20% di tutte le SCID