Cromosomopatie
Vincenzo Nigro
Laboratorio di genetica - Dipartimento di Patologia
Generale, Seconda Università degli Studi di Napoli
Telethon Institute of Genetics and Medicine, Napoli
citogenetica di routine
da linfociti
sono rappresentativi di ciascun altra cellula del corpo
• metacentrici, se il centromero è centrale 1, 2, 3, 16, 17, 18, 19
• submetacentrici, se il centromero non è centrale e non è vicino
ad un’estremità 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 20, X, Y
• acrocentrici, se il centromero è vicino ad un’estremità 13, 14, 15,
21, 22
Eteromorfismi citogenetici
•
Variazione
pericentromerica del
crom. 9 9qh+
•
Inversione 9 inv
•
Variazione + inversione
Ereditarietà della variazione
pericentromerica del cromosoma 1
citogenetica prenatale
• da amniociti
• da villi coriali
• dovrebbero essere
rappresentativi delle
cellule del feto
• difficili da ottenere
Frequenza di anomalie cromosomiche
negli aborti spontanei (39.8%-40.9%)
•
•
•
•
•
trisomie autosomiche 49-52%
Turner (45, X) 15-19%
triploidia (69) 15-16%
tetraploidia (92) 5-6%
altre anomalie 6-14%
Le alterazioni cromosomiche sono più
frequenti al crescere dell’età materna,
mentre le mutazioni puntiformi sono
legate al numero di divisioni cellulari
che avvengono circa ogni 15 gg nella
linea germinale maschile
donna di 37 anni e mezzo alla data presunta del parto
ANNI 0
25 1376
26 1317
27 1245
28 1161
29 1065
30
960
31
848
32
734
33
623
34
518
35
424
36
341
37
270
38
212
39
164
40
126
41
97
42
73
43
56
44
42
45
31
1
1372
1311
1239
1154
1057
951
839
725
614
510
416
334
265
207
161
124
94
72
54
41
31
2
1367
1306
1232
1146
1048
942
829
716
605
502
409
328
259
203
157
121
92
70
53
40
30
3
1363
1300
1225
1138
1040
932
820
706
596
494
402
322
254
199
154
118
90
69
52
39
29
MESI
4
1358
1294
1219
1130
1031
923
810
697
587
486
395
316
249
195
151
116
88
67
51
38
29
COMPLETATI
5
6
1353 1348
1289 1283
1212 1205
1123 1115
1022 1014
914 905
801 791
687 678
578 570
478 470
387 381
310 304
244 239
191 187
147 144
113 111
86
84
65
64
49
48
37
36
28
27
7
1343
1277
1198
1107
1005
895
782
669
561
462
374
298
235
183
141
108
82
63
47
35
27
8
1338
1271
1191
1099
996
886
772
660
552
454
367
292
230
179
138
106
81
61
46
35
26
9
1333
1264
1183
1090
987
877
763
650
544
446
360
287
225
175
135
103
79
60
45
34
25
10
1328
1258
1176
1082
978
867
753
641
535
439
354
281
221
171
132
101
77
58
44
33
25
Rischio di 1/239 di figlio con sindrome di Down
11
1322
1252
1169
1074
969
858
744
632
527
431
347
275
216
168
129
99
75
57
43
32
24
aneuploidie nei nati vivi
• anomalie autosomiche
– trisomia 21 (sindrome di Down)
– trisomia 18 (sindrome di Edwards)
– trisomia 13 (sindrome di Patau)
1/700
1/6.500
1/20.000
• anomalie dei cromosomi sessuali
–
–
–
–
Sindrome di Klinefelter (47,XXY)
Sindrome XYY (47,XYY)
Sindrome della tripla X (47,XXX)
Monosomia X o S. di Turner (45,X0)
1/900 maschi
1/1.000 maschi
1/1.200 femmine
1/2.500 femmine
anomalie ecografiche maggiori
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
rischio di aneuploidia
idrope <17 settimane
igroma cistico
canale A-V
oloprosencefalia
onfalocele
idrope >24 settimane
difetti cardiaci
atresia duodenale
ostruzione vescicale
Ernia diaframmatica
Arti più corti
Idrocefalo
Piede torto
Schisi facciale
anomalie ecografiche minori
• “soft markers”
ispessimento plica nucale
valore predittivo (%)
6
5
intestino iperecogeno
4
femore corto
3
focus ecogeno intracardiaco
2
1
pielectasia renale
0
donne a basso donne ad alto
rischio
rischio
cisti del plesso coroideo
tritest
interpretazione dei risultati
anomalia
fetale
NTD =difetti del
tubo neurale*
AFP
Beta hCG
Alfa-feto
proteina
Normal
Trisomia
21
Trisomia
18
* NTD: anencefalia, spina bifida and encefalocele
uE
estriolo non
coniugato
Normal
Il duotest (double screen) include la valutazione del PAPP-A
(Pregnancy Associated Plasma Protein A) e la frazione libera della
gonadotropina corionica (free-betaHCG).
Viene effettuato tra la 10ma e la 13ma settimana di gravidanza dal
siero della gestante
Translucenza
nucale
free-bHCG
PAPP-A
Trisomia 21
++
++
-
Trisomia 13,18
+++
--
--
S. di Turner
++++
+/-
-
Triploidia
materna
+/-
----
---
Triploidia
paterna
+++
++++
+/-
trisomia 21 Down
Il 70% delle
gravidanze
non giunge
a termine
1
1 2
2
1
1 2
2
1
1 2
2
1
1 2
2
1
1 2
2
1
1 2
2
1
1 2
2
1
1 2
2
Meiosis 1
error
Meiosis 1
1
1
1
1 2
2
1
1
1
1
1
2
1
2 1
2
1
2
1
2
+
Meiosis 2
1
1
SEA3069
Meiosis 1
Meiosis 1
or
Meiosis 2
error
Meiosis 2
1
1
2
1
+
2
1
or 3
other
combinations
1
1
+
1
2
or
other
combinations
Meiosis 2
1
Mitotic
error
2
1
1
2
2
origine dell’extra cromosoma 21
MM2
19.8%
MM1
68%
PM1
2.6%
PM2
4.1%
MIT
5.5%
Data from the Antonarakis and Hassold laboratories
sea3109
anomalie cromosomiche nella sindrome di Down
13
12
11.2
p
11.1
mosaicism
11.2
2
altre t
3
t21;22
21
17
t21;21
5
t15;21
q
6
t13;21
22.1
15
t14;21
925
free T21
1000
100
10
1
Numero
DSCR
Anomalia
11.1
27
D21S17
22.2
ETS2
22.3
MX1
HC21
Ipotesi sulla variabilità del fenotipo di 6 individui diversi in
caso di trisomia 21 in presenza di varianti alleliche
fenotipo
Livello di espressione
40.000 casi in Italia
trisomia 21 Down

Neurologici :
– Ritardo mentale
100%
– Alzheimer dopo i 35anni
100%

Ipotonia muscolare
100%

Bassa statura
70%

Testa :
– Brachicefalia
75%
– Epicanto
60%
– brushfield spots iride
55%
– lingua protrudente
45%
– orecchie displastiche
50%
trisomia 21 Down

Arti corti, mani larghe
65%

Mignolo corto
60%

Solco palmare trasverso
60%

Cuore


– Difetti cardiaci congeniti
40%
– Canale atrioventricolare
16%
Anomali gastrointestinali
– Atresia/stenosi duodenale
250x
– ano imperforato
50x
– Hirschsprung
300x
Sangue:
– Leucemia acuta megacariocitica
300x
– Leucemia (ALL e AML)
10-20x
trisomia 18 Edwards
•(1/6.500 nati)
•90% dei casi nondisgiunzione materna
•M/F = 1/4
•Giunge a termine solo il 2.5% dei
concepimenti
•Di questi il 33% muore nel primo mese,
il 50% entro 2 mesi
•Oltre 100 anomalie
•Peso sotto la norma, difficoltà suzione
•Ipotonia
•Idrocefalo, epilessia
•Malformazioni cardiache
•sinclinodattilia, unghie poco sviluppate
•piedi a calcagno prominente
•Gambe incrociate
trisomia 13 Patau
http://www.livingwithtrisomy13.org
•(1/12.000-20.000 nati)
•90% dei casi nondisgiunzione materna
•Giunge a termine solo il 2.5% dei
concepimenti
•Di questi il 33% muore nel primo mese,
il 50% entro 2 mesi
•Peso sotto la norma, difficoltà suzione
•Oloprosencefalia, microcefalia
•Cecità e sordità
•Occhi che possono fondersi
•Labiopalatoschisi 80%
•epilessia
•Malformazioni cardiache
•sinclinodattilia
•piedi a calcagno prominente
Monosomia X (45,X0)
Turner 1:2.500
• Solo l’1% delle gravidanze giunge a termine
• Errore nella spermatogenesi nell’ 80% dei casi
e non correla con l’età dei genitori
• Caratteristiche principali:
– mancato sviluppo ovarico con amenorrea
primaria e sterilità
– fenotipo molto variabile
– linfedema con rigonfiamento delle mani e
dei piedi
– pterigio del collo
Monosomia X (45,X0)
Turner 1:2.500
– mandibola più piccola (micrognazia)
– torace largo con aumento degli spazi
intercostali
– attaccatura bassa delle orecchie
– bassa statura
– quarto metacarpo corto
– cardiopatia, ipertensione e anomalie renali.
– sia l’intelligenza sia l’attesa di vita sono normali
feto con anomalia cromosomica
(mosaicismo)
•
•
•
•
trisomie a mosaico 8, 9, 13, 18, 21
crescita in coltura di cellule materne
mosaicismo vero (livello III)
pseudomosaicismo (livelli II e I)
XX o XY
• Il sesso maschile è determinato dalla presenza del
cromosoma Y
• Si sono evoluti meccanismi per compensare la
differenza di dosaggio genico del cromosoma X,
presente in 2 copie nelle femmine e in 1 copia nei
maschi
2 cromosomi X nelle donne,
1 solo negli uomini?
1.
2.
il cromosoma X raddoppia
l’espressione di tutti i geni
contenuti, cioè si produce
2 volte più RNA
nelle femmine uno dei due
cromosomi X è inattivato
casualmente in ciascuna
cellula allo stadio di
blastocisti
Il Klinefelter?
1.
2.
Nel Klinefelter (XXY) uno
dei due cromosomi X è
inattivato casualmente in
ciascuna cellula allo stadio
di blastocisti
Quindi il dosaggio sarebbe
mantenuto
Sindrome di Klinefelter (47,XXY)
1:900-1:600 maschi
• Il 50% delle gravidanze giunge a
termine
• Fenotipo maschile
• Caratteristiche principali:
• Statura alta
– Ipogonadismo, bassi livelli di
testosterone, mancata produzione di
spermatozoi (azoospermia) e quindi
sterilità
– Ginecomastia
– Sia l’intelligenza sia l’attesa di vita sono
quasi normali
Altre forme citogenetiche
• Ma ci sono anche Klinefeler 48,XXYY and
48,XXXY in 1 caso su 17,000 e 1 su 50,000
mnati maschi
• 49,XXXXY in 1 caso su 85,000 -100,000
• Ci sono maschi 46,XX in cui avviene una
traslocazione di parte di cromosoma Y sul
cromosoma X che include la sex determining
region (SRY)
• mosaici
Le regioni PAR presenti sui cromosomi sessuali
contengono geni che non sono inattivati, perché il
doppio dosaggio è assicurato comunque
PAR1 ha 24 geni, PAR2 ha solo 4 geni
Il gene SHOX
Short stature HOmeoboX-containing
• Mutazioni o delezioni del gene SHOX nella
regione PAR1 causa ritardo di crescita e bassa
statura.
• La bassa statura di donne con sindrome di
Turner Syndrome (X0) è il risultato di una sola
copia di SHOX (ma anche il quarto metacarpo
corto)
• La maggiore statura nel Klinefelter (XXY) e nella
tripla X (XXX) potrebbe essere il risultato di 3
copie di SHOX
variabilità dei geni del cromosoma X delle regioni
PAR, quindi non inattivati
3 copie nel Klinefelter, ma anche nella tripla X
Mario Rossi
Luca Bianchi
Pio Verdi
Giulio Rosa
Lucio Viola
Gianni Neri
Livello di espressione
A complicare le cose…
• circa il 15 % dei geni umani presenti sull’X
sfugge all’inattivazione, mentre nel topo
questa è un’evenienza rara (solo 6 geni in tutto)
• alcuni sono espressi al 50-100% altri al 10%
• questo fenomeno è quindi incompleto e le donne
hanno una elevata eterogeneità nell’espressione
di geni dell’X
ipotesi sulla variabilità di ogni singola manifestazione
clinica di Klinefelter in presenza di varianti in geni del
cromosoma X non inattivati
Manifestazione clinica: NO
Mario Rossi
Luca Bianchi
Pio Verdi
Giulio Rosa
Lucio Viola
Gianni Neri
Livello di espressione
Manifestazione clinica: SI
Quanti Klinefelter?
• Prevalenza di XXYs è cresciuta da 1.09 a 1.72
per 1000 maschi nati (P=0.023)
• Questo incremento non è dovuto all’aumento
dell’età materna
• Sono nati 290.330 maschi in Italia e 31.573
maschi in Campania nel 2007
• max 300-500 nuovi Klinefelter ogni anno in Italia
(32-52 in Campania)
• XXY è la sola trisomia nota in cui circa il
50% dei casi è causato da una non
disgiunzione alla prima divisione meiotica
paterna
Trisomia X (47,XXX)
1:1.200
• Il 70% delle gravidanze giunge a termine
• Errore nella disgiunzione materna e
correla con l’età materna
• Caratteristiche principali:
– Statura alta
– Fertilità normale, irregolarità ciclo
– Sia l’intelligenza sia l’attesa di vita sono
normali
Maschio (47,XYY)
1:1.000 maschi
• Fenotipo maschile
• Caratteristiche principali:
– Statura alta
– Fertilità normale
– Non vi è correlazione con l’età paterna
– Sia l’intelligenza sia l’attesa di vita sono
perfettamente normali
triploidia
Frequenza alla nascita = 1/10.000
Frequenza negli aborti = 1/14
Cariotipo 69,XXY 57%
Cariotipo 69,XXX 40%
Cariotipo 69,XYY 3%
Tipo I, corredo sovrannumerario paterno
Feto microcefalico o normale
Placenta ingrossata
Tipo II, corredo sovrannumerario materno
Ritardo di crescita
Feto con macrocefalia relativa
Placenta poco sviluppata
Nati vivi
Basso peso
Asimmetria cranio-facciale e difetti di ossificazione del cranio
Microftalmia, ipertelorismo, micrognazia
Sindattilia cutanea, piedi torti
Anomalie genitali, ipoplasia delle surrenali
Cardiopatie
Mosaicismo, quando il cambiamento avviene dopo
che si è formato lo zigote
47,XXY/46,XY
Rischio riproduttivo generale
per una coppia per cui l’anamnesi personale
e familiare abbiano escluso un incremento
del rischio rispetto alla popolazione è
• 3-5% in caso di difetti congeniti rilevabili
alla nascita (a. crom 0.65%)
• 8-10% rilevabili entro i 10 anni di età
Un precedente figlio con anomalie
cromosomiche
Aumenta il rischio in caso di:
• tutte le trisomie non mosaico
• riarrangiamenti strutturali
• marker cromosomi
Un precedente figlio con anomalie
cromosomiche
NON aumenta il rischio in caso di:
• 47, XYY
• triploidia, tetraploidia
• sindrome di Turner