La placenta e la fisiologia dell’unità fetoplacentare
Ipertensione in gravidanza, Preeclampsia
ed Eclampsia
Diabete gestazionale
Dott. A. Andrisani
Clinica Ginecologica e della Riproduzione
Umana
Placenta
La placenta è un organo di origine
FETALE
dalla
struttura
semplice
(superficie di scambio interposta tra la
circolazione materna e quella fetale) ma dalle
funzioni
poliedriche
e
complesse,
indispensabili alla regolare evoluzione
della gravidanza ed al normale ed
armonico sviluppo del feto
Formazione della placenta
CARATTERISTICHE DELLA PLACENTA
Organo emocoriale
 Proliferazione estesa del tessuto coriale
 Elevato sviluppo vascolare delle componenti materna e
fetale
 Le 2 circolazioni risultano no giustapposte ma fisicamente
esiste separazione tra flusso sanguigno materno e fetale
La placenta si
forma dalla
fusione della
decidua basale
(lato materno)
con il chorion
frondosum
(lato fetale)
Placenta umana
Nella placenta emocoriale umana i “villi” di
sinciziotrofoblasto, contenenti involucri di tessuto
mesodermico, nei quali scorrono vasi sanguigni,
penetrano profondamente nel tessuto materno a formare
un’intensa rete.
 Ogni vaso sanguigno villoso, con una progressiva
ramificazione, è separato da un sottile strato di sinciziotrofoblasto. Alla punta del villo terminale i capillari
sono dilatati e formano circonvoluzioni tortuose
tali da garantire un flusso rallentato per favorire lo
scambio di metaboliti con il sangue materno.
Placenta umana


 Le proiezioni terminali dei villi si insinuano in “bacini
fenestrati” (nella parte centrale e periferica)
▼▼
Ogni bacino è chiamato LOBULO FETALE
in ogni lobulo si gettano le arterie spiraliformi
 la pressione del sangue determina la sua
circolazione attraverso le pareti fenestrate del
lobulo verso i sottili villi terminali


▼▼
Più di 200 lobuli formano la PLACENTA UMANA
MATURA
spessa 3 cm e di diametro 15-20 cm
La faccia materna
è formata da 16-20
Cotiledoni
La faccia fetale è
ricoperta dalla
membrana
amniotica e su di
essa sono
riconoscibili i vasi
che confluiscono
nel funicolo
ombelicale
Versante fetale
Versante materno
Placenta
Per il feto la placenta svolge le funzioni che
nell’individuo adulto vengono svolte da:
• Apparato respiratorio
• Apparato gastro-intestinale
• Fegato
• Reni
ed inoltre la placenta svolge insostituibili funzioni
endocrine (corrispondenza con ormoni prodotti
nell’adulto da ipotalamo, ipofisi, surrene e ovaio),
metaboliche, immunologiche, enzimatiche e di
deposito di scorte energetiche (glicogeno)
Produzione di ormoni
Grazie alla produzione di ormoni la placenta esercita un
controllo delle funzioni materne e fetali, quali:
 Modificazioni dell’attività endocrina
 Impianto
 Tono dell’umore e comportamento alimentare
 Funzioni cardiovascolari
 Timing del parto
 Crescita fetale
Produzione di ormoni steroidei in gravide a
termine rispetto alle non gravide
ORMONE
STEROIDEO
17 b-Estradiolo
Estriolo
Progesterone
Aldosterone
Deossicorticost.
Cortisolo
Livelli prodotti
Non gravide
0.1-0.6
0.02-0.1
0.1- 40
0.05-0.1
0.05-0.5
10-30
(mg/24h)
Gravide a term.
15-20
50-150
250-600
0.25-0.60
1-12
10-20
Produzione di ormoni
Inoltre la placenta produce altri ormoni :
 HCG
 HPL
 PRL
 Ossitocina
 Relaxina
 TRH tireotropin releasing hormon
 hCT tireotropina corionica umana
 GnRH
 CRF corticotropin releasing factor
 NPY (Neuropeptide Y)
 Fattori di crescita ( inibina, activina, IGF o somatomedina,
EGF, PDGF, FGF, TGF, NGF)
 Peptidi vasoattivi (calcitonin-gene related peptide, ANP,
prorenina, renina, angiotensina, ACE, adrenomedullina)
Gonadotropina corionica (1)






Glicoproteina costituita da 2 subunità: alfa (identica alla
subunità alfa di LH, FSH e TSH) e beta specifica del
BhCG.
Prodotta dal sinciziotrofoblasto
Picco alla 10 sg (10.000-200.000), poi scende sino alla
18-20 sg per poi rimanere costante sino alla fine di
gravidanza
Metabolizzazione renale
Emivita di 36 ore
Regolazione: stimolato da GnRH, activina, EGF; inibito
da inibina, prostaglandine, catecolamine
Gonadotropina corionica (2)
1.
2.
3.
4.
Ruoli: controllo della funzione luteale (corpo luteo
gravidico), secrezione di Pg.
Nelle prime fasi di gravidanza: modulazione
dell’immunità materna con prevenzione del rigetto del
feto, grazie l’inibizione specifica dei linfociti materni
Regolazione della steroidogenesi fetale (hCG stimola
produzione di DHEAs da parte di surrene e testicolo)
Stimola la funzione tiroidea materna
Ormone lattogeno placentare(1)
•
•
•
•
•
•
Polipeptide prodotto dal sinciziotrofoblasto
Omologia con GH e PRL
Secreto dopo 5-10 giorni dall’impianto della
blastocisti
I suoi livelli aumentano nel corso della gravidanza,
per poi diminuire dopo il parto
Emivita di 15 minuti
Degradazione ad opera di fegato e rene materni
Ormone lattogeno placentare(2)
Influenza il metabolismo materno, assicurando un costante
apporto energetico al feto. Come?

Riduce la sensibilità all’insulina endogena ed esogena
CONTINUO

Determina un’intolleranza ai carboidrati
(↑ zuccheri
circolanti, disponibili per il feto)
APPORTO

Aumenta la secrezione di insulina dopo GLUCIDICO
carico orale di
glucosio
AL FETO

Stimola la lipolisi, inducendo rilascio di acidi grassi
liberi e glicerolo

Riduce il metabolismo proteico materno, aumentandone
l’apporto fetale

Attività mammotropica/lattogenica (accrescimento delle
cartilagini)
Flusso sanguigno placentare




GITTATA CARDIACA

incremento del 25% in
risposta al carico periferico
FLUSSO SANGUIGNO MATERNO 
irrora la
placenta attraverso l’arteria uterina e ovarica; costituisce il
10% della gittata cardiaca totale a termine di gravidanza
ARTERIA UTERINA

percorre le pareti laterali
dell’utero dando da 9 a 14 rami, ognuno dei quali penetra
fino al terzo distale del miometrio
ANASTOMOSI
 tra i rami dell’arteria ovarica e
uterina e da queste si dipartono una serie di arterie
arcuate che, percorrendo la parete anteriore e posteriore
del miometrio, creano un ricircolo. Da questo nascono
arterie radiali che irrorano l’endometrio basale; a questo
punto le arterie basali diventano arterie spirali che
nutrono la decidua endometriale.
Flusso sanguigno placentare
CIRCOLO A BASSA PRESSIONE
  Le cellule trofoblastiche migrano attivamente nelle
terminazioni erose delle arterie spirali (TROFOBLASTO
ENDOVASCOLARE) ostruendole parzialmente e così
abbassando la velocità di flusso sanguigno materno
  Anche il flusso fetale è diminuito per l’aumento
dell’area occupata dalla profusione dei rami e dalla
dilatazione dei capillari

 la circolazione fetale opera a bassa pressione
N.B. i capillari fetali non colassano essendo bassa anche
la pressione di perfusione materna (4-10mmHg) dentro
gli spazi intervillosi
La circolazione a
livello delle lacune
sanguigne
placentari è priva di
rete capillare e
pertanto è un tipo
di circolazione a
“basse resistenze”.
Questa peculiarità
si traduce in un
abbassamento della
pressione diastolica
materna.
I villi pescano
nelle lacune
sanguigne dove
giunge il sangue
arterioso
materno
direttamente
dalle arteriole
terminali
uterine
Il flusso ematico utero-placentare va
aumentando con l’età gestazionale.
La circolazione fetale ha quindi le seguenti
caratteristiche:
bassi valori pressori
basse resistenze periferiche
e di conseguenza la frequenza cardiaca
fetale è notevolmente maggiore di quella
della circolazione materna
Funzioni di scambio materno-fetali





Diffusione semplice (O2, CO2)
Diffusione facilitata (il substrato è spostato secondo
gradiente con velocità maggiore alla diff. semplice e
grazie a proteine vettrici di membrana) e trasporto
attivo (contro gradienyte e grazie proteine vettrici di
membrana)
Pinocitosi (la sostanza è inglobata in una
invaginazione della membrana trofoblastica)
Degradazione
Sintesi placentare
Trasporto dei nutrienti



Il trasporto di glucosio è saturabile,
stereospecifico, competitivo e senza consumo di
energia, mediante diffusione facilitata (GLUT 1)
i sistemi di trasporto degli aminoacidi (aa) sono
sodio dipendenti e indipendenti, richiedono
energia e sono diversi a seconda delle
caratteristiche degli aa, del metabolismo e del
consumo placentare di aa e dalle capacità della
placenta di modificarli e sintetizzarne di nuovi
Gli acidi grassi attraversano velocemente la
placenta (diffusione semplice)
Un capitolo a parte: passaggio transplacentare dei farmaci
Peso molecolare
 Indirettamente proporzionale al grado di
ionizzazione
 Direttamente proporzionale al grado di
liposolubilità
 Proporzionali alla concentrazione ematica
materna

I normali scambi transplacentari interessano
solo il 50% circa della membrana di
scambio, svolgendo la restante parte una
funzione di riserva da utilizzare in caso di
necessità e soprattutto in travaglio di parto.
La membrana di scambio placentare a termine
di gravidanza misura 18-20 metri quadrati,
mentre il suo spessore va progressivamente
assottigliandosi con il progredire della
gravidanza (nel primo trimestre è di circa 25
micron, a termine di gestazione è di circa 5
micron). Finalisticamente tali modificazioni
rendono gli scambi più facili ma meno selettivi
con il progredire della gestazione e con
l’aumentare dei fabbisogni fetali.
Scambio dei gas respiratori
Nella circolazione
fetale non è
funzionante il
circolo polmonare
in quanto gli
scambi respiratori
avvengono a livello
placentare
Il sangue
proveniente dalla
cava inferiore
(+ossigenato) passa
direttamente
nell’atrio sn. e
quindi in circolo,
mentre quello
proveniente dalla
cava superiore
passa nel ventricolo
destro e quindi
nell’arteria
polmonare
I valori della
saturazione di
ossigeno nel
sangue fetale
va diminuendo
mano mano
che ci si
allontana dalla
placenta
Scambio dei gas respiratori



O2 e CO2 attraversano la placenta per diffusione
semplice e a livello dello spazio intervilloso
materno e dei capillari fetali raggiungono
l’equilibrio
La differenza della P parziale dell’O2 tra sangue
materno (spazio intervilloso ) e fetale (villi
coriali) regola il trasferimento dell’O2
Il consumo di O2 della placenta è superiore di 4-5
volte rispetto al consumo di O2 fetale, che è
doppio rispetto al consumo di O2 dell’adulto.
Scambio dei gas respiratori

La placenta umana non offre un sistema di
scambio di O2 molto efficiente, quindi ad
una bassa pressione parziale delle vene
uterine corrisponde una bassa pressione
parziale dell’O2 a livello della vena
ombelicale. Nel feto normale l’adeguato
apporto di O2 è assicurato da una Hb
molto affine all’O2 e ad un adeguato flusso
ematico uterino ed ombelicale
Curve di dissociazione in vitro dell’HbO2 fetale e
materna
Scambio dei gas respiratori
Affinchè una insufficienza funzionale
placentare e la conseguente riduzione
degli scambi possano incidere in modo
apprezzabile sulle caratteristiche di
crescita
intrauterina
e
di
ossigenazione fetale si ritiene che essa
debba riguardare almeno il 30-40%
della placenta
Scambio dei gas respiratori
Per comprendere l’importanza di una normale ossigenazione
transplacentare del feto si deve tenere presente che il
metabolismo fetale è quasi totalmente glicidico e che il
fabbisogno di ossigeno del feto aumenta con l’età
gestazionale.
Infatti…
 Se una molecola di glucosio viene metabolizzata per via
aerobia attraverso il Ciclo di Krebs si otterranno 38 legami
pirofosforici (ATP) e H2O e CO2 come cataboliti
 Se la stessa molecola di glucosio venisse invece
metabolizzata per via anaerobia si otterrebbero 2 soli legami
pirofosforici e 2 molecole di ac.lattico come cataboliti
quindi…..
Scambio dei gas respiratori
….Per ottenere la stessa “quantità” di energia
sarebbe necessario bruciare 19 volte +
substrato con il conseguente rapido
impoverimento delle scorte di glicogeno e un
notevole pericoloso accumulo di scorie.
Benessere fetale




Attualmente il monitoraggio del
benessere fetale viene diagnosticato
attraverso :
Ecografia
Flussimetria Doppler
Stati comportamentali fetali
Cardiotocografia
Sindromi ipertensive in
gravidanza
Le sindromi ipertensive complicanti la
gravidanza sono abbastanza frequenti
(3,7% delle gestazioni) ed assieme alle
complicanze di tipo emorragico ed
infettivo formano la classica “triade” che
determinano gli attuali tassi di morbilità
e mortalità materne.
Attualmente il 16% delle morti
materne legate alla gravidanza è
dovuta alle complicanze ipertensive.
Attualmente si definiscono
“Ipertensioni gestazionali”
quelle sindromi che un tempo venivano
denominate “gestosi ipertensive” o
“tossicosi gravidiche” o “EPH-gestosi”
o più recentemente “ipertensioni
indotte dalla gravidanza” e con questo
termine si comprendono tutti i casi in
cui l’ipertensione compare durante la
gravidanza in una paziente che era
precedentemente normotesa.
Le ipertensioni gestazionali si
distinguono in:
Ipertensioni gestazionali propriamente
dette (le pregresse ipertensioni indotte
dalla gravidanza comprese le ipertensioni
transitorie)
 Preeclampsia
 Eclampsia
 Preeclampsia sovrapposta ad
un’ipertensione cronica
 Ipertensioni croniche

Criteri diagnostici
Ipertensioni gestazionali:
P.A. > o = 140/90 mm.Hg rilevati per la
prima volta in gravidanza
 Assenza di proteinuria, P.A. normalizzata
entro 12 sett. dopo il parto
 La diagnosi definitiva può, quindi, essere
fatta solo dopo il parto
 Possono essere presenti altri sintomi quali
il dolore epigastrico e/o la piastrinopenia

Criteri diagnostici per la
Preeclampsia:


Criteri di minima:
 P.A. > o = 140/90 mm. Hg dopo la 20^ S.G.
 Proteinuria > o = 300 mg/24 h.
Criteri di certezza:
 P.A. > o = 160/110 mm.Hg
 Proteinuria > 2 gr./24h.
 Creatinina serica >1.2 mg/dl.
 Piastrine < 100.000/mmc.
 Segni di emolisi microangiopatica (LDH >)
 ALT e AST elevate
 Cefalea persistente o altri disturbi cerebrali
o visivi
Criteri diagnostici per
l’Eclampsia:
 Comparsa
di convulsioni non
altrimenti giustificabili in una
paziente in cui era già presente
una preeclampsia.
Criteri diagnostici x Preeclampsia
sovrapposta ad ipertensione cronica:
Comparsa di proteinuria > 300 mg/24h.
in una paziente già ipertesa ma senza
proteinuria prima della 20^ s.g.
 Improvviso aumento della proteinuria o
dei valori pressori o comparsa di una
trombocitopenia (<100.000/mmc.) in una
paziente con ipertensione e proteinuria
già presenti prima della 20^s.g.

Criteri diagnostici per Ipertensione
Cronica:

P.A. > o = 140/90 mm.Hg prima della
gravidanza o diagnosticata prima della 20^
s.g. non attribuibile a malattia trofoblastica

Ipertensione arteriosa diagnosticata dopo la
20^ s.g. che persiste dopo 12 settimane dal
parto.
La proteinuria è un segno di una
sottostante lesione glomerulare, ma
entrambi questi fenomeni si
evidenziano in una fase tardiva del
processo patologico che inizia subito
dopo l’impianto dell’uovo fecondato.
La diagnosi di preeclampsia quindi deve
essere posta sulla base dell’ipertensione
e di una minima proteinuria e verrà poi
confermata con l’aggravarsi dei sintomi
suddetti.
Valutazione della gravità delle
sindromi ipertensive
PARAMETRO
forma media forma grave
___________________________________________
P.A. diastolica
< 100 mm/Hg > o = 110 mm/Hg
Proteinuria
Tracce o 1 +
>o=2+
Cefalea
assente
presente
Disturbi visivi
assenti
presenti
Dolore epigastrico
assente
presente
Oliguria
assente
presente
Convulsioni
assenti
possibili
Creatinina serica
normale
elevata
Trombocitopenia
assente
presente
Aumento enzimi epatici
minimo
marcato
I.U.G.R.
assente
costante
Edema polmonare
assente
presente
La differenziazione delle
preeclampsie in forme medie e
gravi può essere gravemente
fuorviante, in quanto una forma
media può tramutarsi
rapidamente in una forma grave
e talvolta anche in una
eclampsia.
Cause di ipertensione cronica.



Ipertensioni essenziali familiari
Obesità
Anomalie renali



Endocrinopatie












Glomerulonefriti croniche
Insufficienza renale cronica
Nefropatia diabetica
Malattie connettivali


Diabete mellito
S. di Cushing
Aldosteronismo primario
Feocromocitoma
Tireotossicosi
Glomerulonefriti (acute e croniche)
Ipertensioni da insufficienza renale


Ipertensioni nefrovascolari
Coartazione dell’aorta
Lupus eritematoso
Sclerosi sistemica
Periartrite nodosa
Rene policistico
Insufficienza renale acuta
Indipendentemente dalla sua durata
un’ipertensione cronica può portare ad
un’ipertrofia ventricolare, ad uno
scompenso cardiaco, ad accidenti
cerebrovascolari ed a danni renali.
Questi rischi sono tutti aumentati in
gravidanza allorchè si sovrappone una
preeclampsia, complicanza che si
manifesta nel 25% delle pazienti
ipertese prima della gravidanza.
Nelle preeclampsie
sovrapposte è
significativamente
aumentato il rischio di
distacco intempestivo di
placenta normalmente
inserta
I feti di madri affette da ipertensione
cronica sono più soggetti a:
I.U.G.R.
Parto prematuro
Morte perinatale

Allorchè si sovrappone una
preeclampsia questi rischi sono
tanto maggiori quanto più
precoce è la sovrapposizione.
Ipertensione: Incidenza
Le ipertensioni gestazionali colpiscono più
frequentemente le nullipare, soprattutto se
attempate, dal momento che l’ipertensione
cronica diventa sempre più frequente con il
passare degli anni.
L’incidenza globale è circa del 5% e sembra
essere favorita in alcune circostanze:
(parità, razza, etnicità Afro-Americana
condizioni socio-economiche, gravidanze
plurime, ipertensioni croniche, età materna,
obesità )
INCIDENZA IPERTENSIONI
GESTAZIONALI
Body-mass:
 4.3% nelle p. < 19,8 Kg/mq
 13.3% nelle p. > 35 Kg/mq
 Gravidanze gemellari:
 13% nelle gemellari
 5% nelle singole
 Il fumo di sigarette e la presenza di una
placenta previa sembrano invece ridurre
l’incidenza.

Etiologia della preeclampsia
Le teorie possono essere diverse ma non
possono prescindere dai seguenti fattori:
 Paz. esposte per la prima volta ai villi
coriali
 Paz. esposte ad un eccesso di villi coriali
come per le grav. gemellari o per la mola
vescicolare
 Paz. con preesistenti vasculopatie
 Paz. predisposte a manifestare una
ipertensione gestazionale
Etiologia delle preeclampsie
Indipendentemente dalla causa scatenante, la
cascata di eventi che porta al manifestarsi della
preeclampsia è:
 Anomala risposta dell’organismo materno ai
villi coriali che, a sua volta, determina:
 un danno vescolare endoteliale
 vasospasmo
 trasudazione plasmatica
 ischemia
 trombosi
Potenziali possibili cause dell’Eclampsia
Anormale invasione dei vasi uterini da parte del
trofoblasto
Intolleranza di tipo immunologico tra madre e tessuti
feto-placentari
Maladattamento materno alle modificazioni
cardiocircolatorie o infiammatorie della gravidanza
normale
Deficit nutrizionali
Influenze genetiche
Anormala invasione trofoblastica
Nell’impianto normale le arterie spiraliformi della decidua e del
miometrio uterini vanno incontro ad un esteso rimodellamento
ed ad un’invasione endovasale da parte delle cellule
trofoblastiche
Nella preeclampsia questa invasione
trofoblastica invece è “incompleta”
poiché avviene solo nei vasi deciduali
ma non in quelli miometriali.
La gravità della preeclampsia sarebbe
direttamente
proporzionale
all’ampiezza della mancata invasione
trofoblastica e nei vasi “non invasi” si
formerebbero lesioni simili all’aterosi
che porterebbe ad un’ostruzione degli
stessi vasi e quindi ad una diminuzione
della perfusione placentare che sarebbe
poi la vera causa della preeclampsia.
Fattori immunologici della preeclampsia


Le modificazioni microscopiche a livello dell’interfaccia maternoplacentare sono suggestive di una specie di “crisi acuta di rigetto”
La preeclampsia è facilitata da situazioni in cui è diminuita la
formazione di anticorpi bloccanti i siti antigenici placentari:
 Mancata “immunizzazione” da una precedente gravidanza
(primigravità o paz. con precedenti partners diversi)
 Presenza di un maggior numero di siti antigenici placentari
(gravidanze plurime)
 Diminuito rapporto di leucociti T-helper (Th1 ) con una
dominanza di Th2, che sono mediati dall’adenosina ( > nel siero
delle paz. preeclamptiche). I T-helper linfociti secernono
citochine specifiche che favoriscono l’impianto mentre una loro
carenza favorirebbe la preeclampsia.
 Presenza di anticorpi anti-cardiolipine, associati a b2glicoproteina I.
 Presenza di Immunocomplessi e di anticorpi anti-cellule
endoteliali
Patogenesi delle preeclampsie
L’endotelio intatto ha capacità anticoagulanti e
riesce ad opporsi alla contrattura della
muscolatura liscia vascolare mediante la
liberazione di acido nitrico.
Le cellule endoteliali danneggiate o attivate
secernono invece sostanze che promuovono la
coagulazione, aumentano la sensibilità ai
vasopressori e producono grandi quantità di
prostacicline.
Fisiopatologia della preeclampsia
Sebbene l’etiologia della preeclampsia rimanga
ancora sconosciuta, le modificazioni
fisiopatologiche correlate alla sindrome
iniziano precocemente in gravidanza e tendono
ad aggravarsi, man mano che la gravidanza
progredisce, esitando in un coinvolgimento
multi-organo che può manifestarsi, dal punto
di vista clinico, in uno spettro di situazioni
molto ampio che va da piccoli disturbi materni
sopportabili a situazioni gravissime che
possono mettere in pericolo la stessa vita della
madre e/o del feto.
Nella preeclampsia le alterazioni
fisiopatologiche a carico dei vari
organi ed apparati sono tutte una
conseguenza di:
Vasospasmo generalizzato
Disfunzioni endoteliali
Ischemia
Alterazioni cardio-circolatorie nella
preeclampsia





Aumentata gittata cardiaca dovuta all’ipertensione
Capacità residua cardiaca che può risultare alterata per
la diminuizione della ipervolemia gravidica (tipica della
preeclampsia) o aumentata per cause iatrogene
(somministrazione endovenosa di cristalloidi o soluzioni
oncotiche)
Attivazione endoteliale con stravaso di liquidi negli
spazi extracellulari soprattutto a livello polmonare
Aumento della massa ventricolare
Diminuzione del volume sanguigno rispetto alla
gravidanza normale (3.500 ml. Vs. 5.000 ml.)
soprattutto nelle primigravide
Alterazioni del sangue nella
preeclampsia





Trombocitopenia materna (<100.000/mmc.), non
costante ma talvolta pericolosa per la vita, regredisce in
3-5 gg. dopo il parto;
Tempo di Trombina allungato (in un 1/3 dei casi)
Antitrombina III diminuita
Fibronectina aumentata
Aumentata emolisi (> LDH), particolarmente nelle
“HELLP SYNDROME”
Alterazioni dell’omeostasi nella
preeclampsia




Livelli di renina, angiotensina II, ed aldosterone
ridotti rispetto a quelli della gravidanza
normale e quasi come i livelli pregravidici
Aumento del volume dei liquidi extracellulari
(edema) conseguente al danno endoteliale
Riduzione della pressione oncotica plasmatica
Dopo una crisi eclamptica il pH ed i bicarbonati
si abbassano a causa dell’acidosi metabolica
Alterazioni renali nella preeclampsia







Riduzione della perfusione renale e della filtrazione glomerulare
rispetto alla gravidanza normale;
Aumento dell’uricemia;
Creatininemia almeno raddoppiata rispetto alla gravidanza
normale (1,0 mg/dL vs. 0,5 mg/dL) e livelli ancora più elevati (2-3
mg/dL) nelle forme più gravi;
Oliguria (nelle forme più gravi);
Proteinuria
Modificazioni anatomiche:
 Ingrossamento glomerulare (fino al 20%)
 Endoteliosi capillare glomerulare
 Lesioni tubulari talvolta con ostruzioni da cilindri proteici
Necrosi tubulare acuta (solo nelle forme con shock ipovolemico e
nelle “HELLP syndrome”); raramente la necrosi è irreversibile.
Alterazioni epatiche nella
preeclampsia
Le alterazioni epatiche conseguenti ad una
ipertensione gestazionale sono in genere
quelle deducibili da reperti autoptici in
pazienti decedute per eclampsia:
 Focolai di infarcimento emorragico
periportali
 Innalzamento delle transaminasi
 Formazione di ematomi
sottocapsulari (HELLP syndrome)
Alterazioni cerebrali nella preeclampsia
I sintomi cerebrali più frequenti sono le cefalee, gli
scotomi, i fosfeni e le convulsioni (solo nelle eclampsie)
Le alterazioni cerebrali descritte sono:



Emorragie cerebrali, edema, iperemia, ischemia, trombosi (reperti
autoptici)
Aree ipodense corticali (emorragie ed infarcimenti petecchiali),
aree di infarcimento emorragico, edema (reperti TAC o RNM)
Aumentata pressione di perfusione cerebrale controbilanciata da
un aumentata resistenza cerebrovascolare con conseguente
nessuna modifica del flusso ematico cerebrale. Nell’eclampsia si
apprezza una iperperfusione (perdita dell’autoregolazione del
flusso ematico cerebrale) ( reperti ultrasonografici-Doppler)
Possibili alterazioni cerebrali
nell’Eclampsia




Amaurosi (transitoria da 4 h. a 8 gg.) dovuta in
genere ad un edema dei lobi occipitali
Danni visivi permanenti fino alla cecità dovuti
infarcimenti emorragici cerebrali, ischemia ed
infarto dell’art. retinica, distacco di retina
Segni di edema cerebrale diffuso (letargia, stato
confusionale, macchie visive, coma)
Alterazioni dell’ EEG (generalmente
transitorie) che compaiono entro 48 h. dalla
crisi eclamptica e persistono per 1-12 settimane
Alterazioni del flusso ematico uteroplacentare nella preeclampsia
La perfusione utero-placentare è sicuramente
interessata dal vasospasmo generalizzato che
determina un’aumentata incidenza della
morbilità e della mortalità perinatali.
BROSENS et Coll. hanno riscontrato che il
diametro delle arterie spirali miometriali è
ridotto da 500 mm a 200 mm.
Alla flussimetria-Doppler la resistenza a livello
delle arterie uterine spiraliformi risulta
aumentata
Metodi di screening per la preeclampsia









Roll-over Test (predittivo solo nel 33% dei casi)
Iperuricemia (predittivo solo nel 33% dei casi e non
universalmente confermato)
Fibronectina (predittivo solo nel 12-29% dei casi)
Ratio PAI-1/PAI-2 aumentato (plasminogen activator inhibitors)
Iperomocisteinemia (fattore aterosico)
Aumento PCR (dovuto alle citochine, scarsamente predittivo)
Peptidi placentari (CRH, HCG, Activina A, Inibina A, fattori
angiogenici placentari VEGF e PIGF sFlt1)
Riconoscimento nel siero materno di DNA fetale
Velocimetria-Doppler sulle arterie uterine a 18-22 s.g. (valore
predittivo solo nel 28%)
Metodi di prevenzione delle preeclampsie



Dieta (iposodica, con supplementazione di Ca,
con supplementazione di olio di pesce) (tutte
inefficaci)
Aspirina in basse dosi (soppressione del
tromboxano e prevalenza delle prostacicline
endoteliali) (efficacia non confermata da studi
multicentrici randomizzati)
Vitamine E e C come antiossidanti per
prevenire l’attivazione endoteliale (risultati
promettenti in corso di verifica su un ampio
studio randomizzato)
Terapia delle preeclampsie
Gli obiettivi da raggiungere sono:

Interrompere la gravidanza con il minor
trauma possibile per la madre e per il feto

Nascita di un neonato vivo e vitale

Completo recupero delle condizioni di salute
della madre
Terapia della preeclampsia




Diagnosi precoce (P.A. >140/90 mm. Hg, aumento P.C.
> 500 gr./sett., proteinuria, disturbi visivi, dolori
epigastrici)
Espletamento del parto: è l’unica vera cura della
preeclampsia, aspettando, se possibile, un’età
gestazionale favorevole per il feto
 Attento monitoraggio seriato delle condizioni fetali:
 NST
 Profilo biofisico sec. Manning
 AFI
 Flussimetria-Doppler
Farmaci antipertensivi (solo per guadagnare tempo per
migliorare l’outcome perinatale)
ACS (per accelerare la maturità fetale)
Diabete in gravidanza
Alterazioni del metabolismo glucidico
PRECEDENTI ALLA GRAVIDANZA

Diabete tipo 1 (IDD)

Diabete tipo 2 (NIDD)

Ridotta tolleranza glucidica (IGT)
RILEVATE IN GRAVIDANZA

Diabete gestazionale (DG)

Diminuita tolleranza glucidica in gravidanza(IGT)
Diabete tipo 1 (IDDM)







Insorgenza improvvisa in giovane età
Carenza d’insulina, insulino-dipendente
Predisposizione genetica per anticorpi diretti
contro le isole pancreatiche
Tendenza alla chetosi
Difficile controllo glicemico, rischio di
ipoglicemia in gravidanza
Complicato da vasculopatia, nefropatia,
retinopatia
Senza obesità
Diabete tipo 2 (NIDDM)

Insorgenza in età più avanzata

Ereditarietà e predisposizione razziale

Diminuita sensibilità all’insulina, IGT

Non insulino-dipendente

Pauci-sintomatico e non tendente alla chetosi

Frequente obesità

Curato con ipoglicemizzanti orali
Forme di diabete importanti in gravidanza:

Diabete che insorge in gravidanza (Diabete gestazionale)
Ereditarietà e predisposizione razziale
Diminuita sensibilità all’insulina
Non tendente alla chetosi
Paucisintomatico
Con o senza obesità

Maturity Onset Diabetes of Young People

Diabete preesistente alla gravidanza (Spesso Tipo I o
conseguente ad una gravidanza precedente

IGT : imperfetto metabolismo glucidico
Diabete secondario
Secondario a:
acromegalia, Cushing, iperprolattinemia,
farmaci,
agenti
chimici,
trapianti
dialisi,
d’organo,
anomalie recettoriali per l’insulina, fibrosi cistica,
alcune sindromi genetiche
Valutazione pre-concezionale della donna
diabetica
Classificazione di White (1949), modificata

Diabete gestazionale = Classe A1 - A2

Nefropatia = classe F

Trapianto renale = classe T

Retinopatia = classe R

Coronaropatia = classe H
Programmazione della gravidanza
Buon compenso metabolico significa :

Glicemia a digiuno 60 – 100 mg/dl

Glicemia post-prandiale < 140 mg/dl

HbA1c < 6%

Educazione all’autocontrollo
Consigli preconcezionali alla donna diabetica
Programmazione della gravidanza
Nei tre mesi precedenti è auspicabile un
buon
controllo metabolico mediante dieta, attività fisica,
terapia insulinica, vitamine
Se il diabete è instabile è utile il microinfusore
d’insulina e il monitoraggio continuo della
glicemia
Modificazioni metaboliche della gravidanza
Insulino-resistenza causata da progesterone HPL,
prolattina, cortisolo, inattività, obesità, incremento
ponderale
Ipoglicemia a digiuno, iperglicemia post-prandiale,
aumento del glucagone
Lipolisi, tendenza alla chetoacidosi
Screening del diabete in gravidanza
Il diabete complica 2 – 3 % delle gravidanze
Nel 90% si tratta di diabete gestazionale
Glicemia a digiuno per lo più normale
Rischio di diabete 5 anni dopo la gravidanza
Frequente nelle pazienti a rischio
Rischio di diabete gestazionale

Familiarità diabetica

Precedente morte fetale non spiegata

Precedente nato malformato, poliabortività

Precedente nato macrosoma, polidramnios

Obesità, eccessivo incremento ponderale

Ipertensione, pre-eclampsia

Età superiore a 35 anni

Glicosuria e/o chetonuria persistenti
Screening del diabete gestazionale

Basso rischio screening a 24-28 s.g. con
Minicarico orale di glucosio (con 50 gr di glucosio
a digiuno seguito da una glicemia dopo 1h la quale
se >140mg/dl impone l’esecuzione del Carico
orale di glucosio (test diagnostico o OGTT).

Alto rischio screening alla prima visita con
Minicarico orale di glucosio se positivo si fa l’
OGTT se negativo si ripete a 24-28 s.g. o quando
compaiono sintomi di iperglicemia oppure si
esegue direttamente OGTT.
Screening del diabete gestazionale
La positività allo screening indica maggior rischio
di: polidramnios, taglio cesareo, distocia di spalla,
paralisi ostetrica, sindrome da aspirazione di
meconio, aumento della morbilità perinatale
Screening positivo con oGTT negativo = rischio di
macrosomia fetale
Diagnosi di diabete gestazionale
(limiti superiori della glicemia)
NDDG
A digiuno
105
Carpenter &
Coustan
95
1 ora
190
180
2 ore
165
155
3 ore
145
140
Norme per l’OGTT in gravidanza
Nei tre giorni precedenti la prova:


Dieta con almeno 250 grammi di glucidi
Attività fisica normale
Esecuzione


digiuno da 8-12 ore
100 grammi di glucosio in 400 ml d’acqua, da
bere in 5 minuti
Criterio diagnostico


Diabete gestazionale: 2 o più valori sopra i limiti
superiori
IGT (intolleranza glucidica in gravidanza): un solo
valore sopra i limiti superiori
Norme in gravidanza
Controllo della glicemia lungo tutto l’arco della
giornata mediante self monitoring per arrivare a:

Glicemia a digiuno
60-90mg/dl

Prima dei pasti

Due ore dopo i pasti
< 120 mg/dl

Durante la notte
> 60 mg/dl
60-105 mg/dl
Norme in gravidanza
Dosaggio mensile dell’HbA1c, che non deve
superare il 7%
Dieta con circa 300 calorie in più:
•
50-60% di glucidi complessi
•
12-20% di proteine
•
10% di grassi saturi
•
10% di grassi insaturi
Controllo ostetrico

Ecografia ogni 4 settimane
specialmente nelle obese:
controllando,
•
Difetti di chiusura del tubo neurale
•
Cardiopatie congenite
•
Flussi uterini e fetali (specie con HbA1c alta)
•
Biometria fetale
•
Volume del liquido amniotico
Controllo ostetrico

Dosaggio alfa-fetoproteina a 16 settimane

Cardiotocografia (computerizzata) due volte la
settimana, a partire da 32 settimane

Amniocentesi per fosfatidil-glicerolo e/o corpi
lamellari se si prevede un parto pretermine
Effetti del diabete sulla gravidanza

Aborto, morte fetale, malformazioni

Polidramnios acuto o cronico

Pre-eclampsia, distacco di placenta

Parto pretermine spontaneo (16 %)

Distocie da macrosomia
Effetti del diabete sulla gravidanza
Malformazioni maggiori e minori
3-4 volte più frequenti: circa 6-10 % in caso di IDD,
5 % in caso di NIDD
Difetti di chiusura del tubo neurale, cardiopatie,
anomalie
muscoloscheletriche,
ipoplasia
polmonare, malformazioni multiple
Cause: iperglicemia, chetoacidosi, eccesso di radicali
liberi
dell’ossigeno,
inibizione
della
somatomedina, carenza di acido arachidonico,
obesità materna
Effetti del diabete sulla gravidanza
Polidramnios
Frequente = 15-20 %, non aumenta la mortalità e
morbilità perinatale
Causato
da
poliuria
fetale,
iperglicemia
Dilatazione della vescica fetale
secondaria
alla
Effetti del diabete sulla gravidanza
Pre-eclampsia
Più frequente in caso di: scarso controllo glicemico,
nulliparità, microalbuminuria pregravidica, durata
del diabete, retinopatia
O.R. aumenta di 1,6 per ogni incremento di 1%
dell’HbA1c nella prima metà della gravidanza
Effetti del diabete sulla gravidanza
Macrosomia fetale (obesità fetale)
Causata, nel secondo trimestre, da eccesso di
glucosio, NEFA, trigliceridi, aminoacidi neutri, Cpeptide, insulina, leptina, IGF-1, LGA pregresso,
obesità, astensione dal fumo
N. B. anche con glicemia materna normale (HbA1c < 7%)
Effetti del diabete sulla gravidanza
Immaturità polmonare
Causata da inibizione della biosintesi del surfactant
attraverso la via della citidin-difosfo-colina
L’insulina riduce i glucidi necessari a fornire energia
per la biosintesi
Effetti del diabete sulla gravidanza
Morte improvvisa del feto
Causata da ipossia e policitemia fetale, ipoglicemia o
chetoacidosi materna
L’ipossia dipende da:
 Alterazioni placentari (ispessimento dello stroma,
dell’endotelio, del trofoblasto)
 Glicosilazione dell’Hb, che aumenta la sua affinità
per l’ossigeno
 Aumento di consumo d’ossigeno del feto causato
dall’iper-insulinemia
Programmazione del parto
Spontaneo, a termine
Glicemia media e HbA1c normali, feto AGA
Programmato, pretermine
Ipertensione, pre-eclampsia, P.R.O.M., macrosomia
(peso stimato > 4000 g), insufficienza placentare,
cattivo controllo metabolico
Taglio cesareo dipendente anche dal fattore-medico e
dall’imprecisione ecografica
Problemi neonatali


Sofferenza fetale durante la gravidanza ed il parto
da acidosi metabolica
Ipoglicemia qualche ora dopo la nascita

Ipocalcemia, ipomagnesiemia nelle prime 48 ore,
con crisi d’apnea ed ipereccitabilità

Policitemia,
dell’HbA1c

iperviscosità,
Iperbilirubinemia
da
aumento
Problemi della gravida diabetica
•
Il vomito causa ipoglicemia e chetosi
•
Le infezioni causano insulino-resistenza e chetosi
•
Dopo il parto, diminuisce transitoriamente il
fabbisogno d’insulina
•
Aggravamento di micro e macro-angiopatia,
retinopatia, nefropatia, neuropatia
Punti chiave




La gravidanza è una condizione diabetogena con
aumento della glicemia post-prandiale
La sensibilità all’insulina diminuisce, quindi
aumenta l’increzione d’insulina
Il diabete gestazionale predispone al diabete tipo
2
Le malformazioni congenite sono aumentate da 2
a 6 volte nel diabete tipo1 e tipo 2
Importante!

Lo screening del diabete gestazionale deve essere
generalizzato

Il diabete gestazionale deve essere curato con la
dieta, l’insulina serve in caso di iperglicemia a
digiuno o post-prandiale

Il monitoraggio fetale deve essere regolato caso
per caso, in base alla gravità del diabete
Importante!

Il parto deve essere ritardato considerando la
maturità fetale

In caso di sospetta macrosomia non si deve
esagerare nel taglio cesareo

Nelle diabetiche tipo 1 o tipo 2 è molto
importante la programmazione della gravidanza,
che riduce le malformazioni congenite e le morti
intra-uterine del feto
Importante !
Il
consiglio
discussione
pre-concezionale
sulla
comprende
trasmissibilità
del
la
diabete
l’effetto della gravidanza sulle complicanze
materne e fetali, la ricorrenza del diabete
gestazionale (70%), la contraccezione fino al
momento in cui si è raggiunto il controllo
glicemico ottimale