bollettino
d’informazione
sui farmaci
ANNO XIV - N. 6 2007
BIMESTRALE DELL'AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
EDITORIALE
241 Il vantaggio dei medicinali equivalenti
242 Gestire il rischio dei farmaci insieme
ad operatori e pazienti
PANORAMI E PERCORSI
243 Bando AIFA 2007 per la ricerca
indipendente: chiusa la prima fase
di valutazione
ANNO XIV N.6 NOVEMBRE-DICEMBRE 2007 Bimestrale - Poste italiane s.p.a. Spedizione in abbonamento postale 70% - DCB Roma
245 Gestione del rischio: un sistema europeo
248 Dalle note specialistiche
al Piano Terapeutico AIFA
AGGIORNAMENTI
255 Glitazoni: attenti a quei due
260 Errata corrige - BIF 5/2007
FARMACOVIGILANZA
261 Piroxicam: ulteriori restrizioni
e avvertenze sulla sicurezza
DALLA LETTERATURA
265 News e farmaci, le top stories 2007
BENE, BRAVO, BIF
268 Come migliorare la qualità dei
resoconti di studi osservazionali
ROASTBIF
269 Vino e alcolici. Conoscerne i rischi
per apprezzarne i benefici
FARSI UN’IDEA
275 L’informazione nella lotta al doping
FARMACOUTILIZZAZIONE
277 L’uso dei farmaci in Italia nel periodo
gennaio-settembre 2007
ATTIVITÀ EDITORIALI DELL’AIFA
280 Guida all’uso dei farmaci 4a edizione
STRUMENTI DEL MESTIERE
281 L’inglese medico:
migliorare la capacità di parlare
263 Dear Doctor Letter
• Importanti indicazioni e informazioni di
sicurezza su efedrina, eucaliptolo, essenza
di niaouli (Rinovit Paido®), piroxicam,
ranelato di stronzio (Protelos/Osseor®),
virus vivo attenuato del morbillo, della
parotite e della rosolia (MMRVaxPRO®),
moxifloxacina (Avalox®/Octegra®/Actira®/
Proflox®), telbivudina (Sebivo®)
a proposito di…
262 Atomoxetina e Registro nazionale dell’ADHD
267 Modalità conservazione Decaven®
285 “Penne” per la somministrazione di farmaci
CONTIENE L’INSERTO
E ANALITICO
DELL’INDICE GENERALE
2006-2007
AGENZIA ITALIANA
DEL FARMACO
bollettino
d’informazione
sui farmaci
BIMESTRALE DELL’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
Direttore responsabile
Nello Martini
Redazione editoriale
Il Pensiero Scientifico Editore
Via Bradano 3/c, 00199 Roma
Direttore scientifico
Antonio Addis
Tel. 06 86282335
Fax 06 86282250
Comunicazioni
e osservazioni
al Bollettino
dovranno essere
inoltrate presso:
[email protected]
Comitato scientifico
Francantonio Bertè
Marco Bobbio
Fausto Bodini
Franca De Lazzari
Albano Del Favero
Nicola Montanaro
Luigi Pagliaro
Paolo Preziosi
Alessandro Rosselli
Alessandro Tagliamonte
Gianni Tognoni
Francesca Tosolini
Massimo Valsecchi
Redazione
Elisabetta Neri
Linda Pierattini
Francesca Rocchi
Carmela Santuccio
Valeria Severi
Segreteria di Redazione
Monica Pirri
www.pensiero.it
Responsabile: Manuela Baroncini
Stampa
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e Zecca dello Stato
Eventuali incongruenze cronologiche
tra il materiale citato e la data di
pubblicazione del BIF sono dovute
alla numerazione in arretrato
del Bollettino. Fa testo la data
di chiusura in tipografia.
© Ministero della Salute
La riproduzione e la divulgazione dei
contenuti del BIF sono consentite fatti
salvi la citazione della fonte e il
rispetto dell’integrità dei dati utilizzati.
Questo numero è stato chiuso
in febbraio 2008.
Redazione
Bollettino d’Informazione
sui Farmaci
Agenzia Italiana
del Farmaco
Via della Sierra Nevada, 60
00144 Roma
Fax 06 59784657
[email protected]
www.agenziafarmaco.it
A questo numero, oltre ai
componenti del comitato
scientifico e della redazione,
hanno contribuito:
M.C. Barbera, A. Caputi,
M.A. Catania, R. Cuscito,
L. De Fiore, E. Donnarumma,
E. Marotta, A.R. Marra,
L. Masiero, E. Matarangolo,
I. Pagano, A. Oteri, A. Russo,
V. Sabatini, L. Sottosanti,
G. Traversa, G. Trifirò,
F. Trotta, M. Venegoni.
EDITORIALE
Bif XIV N. 6
241
2007
Il vantaggio dei medicinali equivalenti
• La sostituibilità di un medicinale con un altro va gestita soprattutto da un punto di vista medico. Ossia, fatta salva la bioequivalenza dei medicinali coperti da brevetto con quelli che hanno perso l’esclusività, possono sussistere delle ragioni “mediche” per cui il prescrittore preferisce continuare la
cura con una particolare specialità: l’incapacità nel
gestire confezionamenti differenti, la risposta individuale del paziente, ed altre considerazioni ancora, possono valere come eccezione alla regola generale. Ciò naturalmente può accadere sia con i farmaci
equivalenti che con gli “originator” e non può mettere in discussione le procedure di verifica della qualità del medicinale che sono, appunto, le stesse.
• È difficile dire quanto sul prezzo di un singolo medicinale pesi la voce “ricerca e sviluppo” rispetto
alla produzione e alla promozione. Alcune stime
effettuate dal Centro studi dell’AIFA hanno rilevato che le spese in attività di marketing delle
aziende produttrici di farmaci coperti da brevetto sono mediamente doppie rispetto a quelle dedicate alla ricerca e in alcuni casi arrivano fino al
46% dell’intero budget aziendale. È qui che va ricercato il risparmio dato dal medicinale con brevetto scaduto e non sulla sua qualità.
ei primi venti farmaci per spesa a carico del Servizio
Sanitario Nazionale (SSN) ben 18 nell’arco di 7 anni
perderanno (o hanno già perso) la copertura brevettuale.
Si tratta di un fatto rilevante per l’economia del SSN poiché tali medicinali hanno rappresentato, solo nel 2006,
circa il 30% dell’intera spesa farmaceutica pubblica. Il fenomeno non riguarda solo l’Italia, anche se l’aver posticipato più di altri la scadenza di certi brevetti farà cogliere solo ora tale vantaggio alla nostra spesa pubblica.
Probabilmente troppo spesso si è parlato di farmaci
equivalenti partendo da questo punto: il risparmio. Ciò
ha creato molte diffidenze, anche tra gli operatori sanitari. Dalle richieste di informazione che riceviamo,
appare evidente che il prescrittore o il farmacista è stato portato a pensare che la scelta del SSN di contare sul
medicinale equivalente è basata soprattutto su ragioni
di “cassa”, magari trascurando l’elemento qualità.
Il Bif è tornato più volte sugli aspetti tecnici che
evidenziano l’efficacia e la sicurezza dei farmaci equivalenti (n. 2/07, pag. 55; n. 4/07, pag. 147).
Vale la pena comunque precisare alcuni aspetti, sottolineando soprattutto che alcune delle perplessità relative a questi medicinali vanno lette nell’insieme delle procedure che verificano la qualità di tutti i farmaci, coperti da brevetto o meno.
• La purezza delle materie prime, ad esempio, e la
loro qualità sono certificate con procedure identiche sia per i medicinali equivalenti sia per quelli
coperti da brevetto. Addirittura i fornitori spesso
sono gli stessi. Deve essere chiaro che non è su questo che si sviluppa il risparmio di prezzo dei medicinali non “griffati”.
• Anche i controlli nelle procedure di produzione, le
ispezioni e la verifica che ogni medicinale venga
prodotto secondo standard garantiti sono identici
per tutti i farmaci, a prescindere dalla copertura
brevettuale. È importante capire che nessun medicinale è esattamente identico all’altro, pertanto è
necessario rifarsi a standard rigorosi che garantiscono che l’eventuale variabilità rimanga all’interno della differente risposta individuale al medicinale. Questa è una problematica che chi produce
medicinali affronta indipendentemente dalla copertura brevettuale della molecola.
D
La sostituibilità di un medicinale è una decisione dell’operatore sanitario che tiene conto delle specificità del
paziente. Nonostante ciò, le garanzie, per un medicinale con lo stesso principio attivo, di essere utilizzabile
nell’ambito di una continuità assistenziale sono valide
nel nostro come in tutti i paesi dell’Unione Europea. Gli
organi regolatori come l’AIFA hanno in primo luogo una
missione di salute pubblica; l’azione di vigilanza sulla
qualità dei medicinali viene esercitata a prescindere dal
fatto che si tratti di medicinali equivalenti o meno.
I farmaci equivalenti liberano risorse dopo aver restituito la giusta ricompensa a chi ha investito in ricerca. Per quanto sia comprensibile registrare diffidenze e scetticismi – non sempre disinteressati – tale economia non produce solo risparmio, ma anche la possibilità di acquistare medicinali innovativi senza rinunciare a terapie efficaci e sicure ormai consolidate. Non
di solo risparmio si tratta dunque.
R
Agenzia Italiana del Farmaco
242
Bif XIV N. 6
EDITORIALE
2007
Gestire il rischio dei farmaci insieme
ad operatori e pazienti
mente riceve, fuori dalla sperimentazione, il nuovo mea favola insegna che gridare troppo spesso “al lupo!”
dicinale. Queste informazioni sono molto utili per la
non aiuta l’attenzione di chi deve stare in guardia.
gestione del rischio.
In questo numero del Bif (vedi pag. 246) viene preL’aspetto delicato di tale approccio consiste nel
sentato come le Agenzie regolatorie stanno adottando
fatto che questi piani stanno diventando sempre più
programmi innovativi di gestione del rischio, i cosidfrequenti. Risk Management Plan, Education Plan
detti Risk Management Plan. Di per sé si tratta di una
sono sempre più spesso associati alle nuove registrabuona notizia in quanto il nuovo approccio prevede di
zioni europee. Il pericolo quindi potrebbe essere quelaffrontare la gestione dei rischi associati all’utilizzo dei
lo di estendere lo stato d’allerta a così tanti medicinuovi medicinali in modo più “attivo”. È un cambiamento
nali da rendere questi programmi poco incisivi, creche comporta però anche dei rischi, soprattutto nelle
dibili e non in grado di cogliere reali segnali di rimodalità di attuazione dei Risk Management Plan, e quaschio. Il fenomeno è reso ancora più incerto nel velora fin da subito non si pensi di misurare quanto tutdere che in realtà alcuni di questi programmi differito ciò faccia fare concretamente un passo in avanti nelscono di poco da attività promozionali; ossia il mala conoscenza della sicurezza sui nuovi medicinali.
teriale prodotto risulta spesso sbilanciato a favore delFino ad oggi i rischi associati all’uso di un nuovo mele informazioni che illustrano la novità terapeutica ridicinale nella popolazione generale sono stati prevalentespetto a quelle dedicate alla presentazione dei rischi
mente valutati, in fase post-registrativa. Si è trattato quinassociati ai nuovi medicinali.
di di un metodo per così dire “difensivo” che ha basato il
Inoltre, non bisogna dare per scontato che la semsuo cuore nell’attività di raccolta delle segnalazioni sponplice definizione di tali programmi potrà garantire una
tanee delle reazioni avverse.
migliore gestione dei rischi a cui si espongono i pazienti
È stato un approccio che col tempo ha mostrato diche assumono un nuovo medicinale. Anche questo apverse lacune, soprattutto nell’individuazione di rischi per
proccio dovrà, quindi, essere sottoposto a valutazione.
una grande popolazione esposta a farmaci, e non rari.
Ad esempio, una chiave per capire se e quanto siamo
L’idea attuale è quella invece di avere un piano che
di fronte ad un nuovo escamotage promozionale o ad
individui tutti i rischi possibili e preventivamente pianiun reale impegno per gestire più correttamente l’uso di
fichi le strategie migliori per controllarli.
un medicinale sarà la capacità di questi programmi di
È un dato di fatto che per molti medicinali i dati di
coinvolgere realmente gli operatori sanitari – medici,
sicurezza disponibili al momento della registrazione
farmacisti e infermieri – e i pazienti.
sono tali da rendere necessario uno stato di allerta parLe segnalazioni da parte degli operaticolare.
tori in questo senso diventeranno un vero
Alle volte la popolazione esposta al
Per molti
e proprio indicatore utile a capire quanto
nuovo medicinale (donne in gravidanza,
i programmi, talvolta molto complessi,
bambini), la forma di somministrazione, medicinali i dati
pensati in sede europea, rispondano ad
o la situazione clinica del paziente rendi
sicurezza
una reale esigenza di gestire l’incertezza
dono l’allarme preventivo un passaggio
terapeutica a fronte di potenziali rischi
necessario per fare in modo che il nuovo disponibili al
solo teorici, inattesi, o reali e per niente
trattamento non venga utilizzato senza
momento della
rari. Quanto verrà prodotto come nuova
tener conto di rischi già potenzialmente
registrazione
conoscenza nel rischio dei medicinali dichiari al momento della registrazione.
verrà a questo punto importante.
Alcuni dei Risk Management Plan rendono
In tutto ciò è chiaro che la capacità di
prevedono addirittura la raccolta di
spendere in modo razionale l’attenzione
informazioni che aiutano a definire me- necessario uno
del prescrittore, del dispensatore e alle
glio il rischio del medicinale. In questo stato di allerta
volte addirittura del paziente non dovrà
caso la collezione prospettica del dato
particolare
essere dispersa.
aiuta ulteriormente a capire chi vera-
L
“
”
R
Agenzia Italiana del Farmaco
PANORAMI E PERCORSI
Bif XIV N. 6
243
2007
Bando AIFA 2007 per la ricerca indipendente:
chiusa la prima fase di valutazione
Il giudizio della CRS sulla pertinenza delle LdI
è stato espresso all’unanimità in oltre il 99% dei
casi. Per quanto riguarda la concordanza sull’ammissione o meno delle proposte alla seconda fase,
la CRS ha formulato un giudizio unanime nel 92%
dei casi e a maggioranza solo nell’8% delle lettere pertinenti.
Nell’effettuare la selezione, la CRS ha condiviso a priori criteri e modalità esplicite di valutazione e ha adottato una linea guida per i casi di
potenziale conflitto di interesse. In particolare,
l’assegnazione del punteggio è avvenuta secondo
i seguenti criteri: qualità scientifica dello studio
(fino a 35 punti); rilevanza per il Servizio Sanitario Nazionale (fino a 35 punti); qualificazione
scientifica ed esperienza del proponente e delle
unità partecipanti nel settore (fino a 20 punti);
congruità economica (fino a 10 punti).
L’esame delle LdI è avvenuto con un doppio
passaggio: una valutazione svolta singolarmente
dai componenti della CRS per via telematica (“da
casa”) e una discussione all’interno delle sedute
plenarie della CRS. Per ciascuna LdI la valutazione ha riguardato in primo luogo il giudizio di pertinenza nei confronti del tema del bando a cui ha
fatto seguito, in caso di pertinenza, il giudizio di
merito: ammesso o non ammesso alla seconda
fase di valutazione.
In tabella III viene presentato il numero delle
LdI per area geografica di provenienza, in assolu-
lla fine di novembre del 2007 la Commissione
Ricerca e Sviluppo (CRS) dell’AIFA ha concluso
A
la prima fase di selezione delle 361 lettere di
intenti (LdI) presentate per il bando AIFA 2007 per
la ricerca indipendente sui farmaci (tabella I).
Queste LdI sono pervenute da 154 istituzioni differenti tra Ospedali, IRCCS, Università, Società
scientifiche ed Enti di ricerca. Le LdI ammesse alla
seconda fase di valutazione sono 99, pari al 27%
del totale. Sono state ammesse 41 su 122 (34%)
delle LdI pervenute nell’area tematica 1: “Farmaci
orfani per malattie rare o farmaci per sottogruppi
di pazienti non responder”; 20 su 100 (20%) delle
LdI dell’area 2: “Confronto fra farmaci e fra
strategie terapeutiche per patologie e condizioni
cliniche ad elevato impatto per la salute pubblica
e per il SSN”; e, infine, 38 su 139 (27%) dell’area
3: “Studi di farmacoepidemiologia sul profilo beneficio-rischio dei trattamenti e studi sull’impatto
di strategie di miglioramento dell’appropriatezza
delle cure”.
A livello aggregato, la proporzione di progetti
ammessi alla seconda fase nel 2007 è stata simile a quella osservata nei due anni precedenti (tabella II). Rispetto agli anni precedenti si riducono le LdI giudicate non pertinenti: 25% nel 2007
contro il 32% nel 2006 e il 52% del 2005. Tale riduzione è da attribuire in buona misura al maggior dettaglio delle informazioni fornite ai ricercatori fin dal bando 2006.
Tabella I – Lettere di intenti pervenute nelle tre aree.
Area tematica
LdI pervenute
LdI ammesse
alla study session
N
%
N
%
1 - Farmaci orfani per malattie rare o farmaci per sottogruppi
di pazienti non responder
122
34
41
34
2 - Confronto fra farmaci e fra strategie terapeutiche per patologie
e condizioni cliniche ad elevato impatto per la salute pubblica e per il SSN
100
28
20
20
3 - Studi di farmacoepidemiologia sul profilo beneficio-rischio
dei trattamenti e studi sull’impatto di strategie di miglioramento
dell’appropriatezza delle cure
139
38
38
27
Totale
361
100
99
27
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244
Bif XIV N. 6
PANORAMI E PERCORSI
2007
Tabella II – Sintesi dei risultati delle votazioni per il bando 2007 e confronto con i bandi 2005 e 2006.
2007
Area
Ldl
pervenute
2006
Ldl ammesse
alla study session
Ldl
pervenute
2005
Ldl ammesse
alla study session
Ldl
pervenute
Ldl ammesse
alla study session
N
N
%
N
N
%
N
N
%
1
122
41
34
184
38
21
150
31
21
2
100
20
20
121
24
20
80
26
33
3
139
38
27
149
37
25
172
50
29
Totale
361
99
27
454
99
22
402
107
27
Tabella III – Lettere di intenti per 1000 ricercatori: bando 2007 e confronto con i bandi 2005 e 2006.
Ldl
Bando 2007
Area
geografica
Bando 2006
Bando 2005
N
%
N ogni 1000
ricercatori
N
%
N ogni 1000
ricercatori
N
%
N ogni 1000
ricercatori
Nord
184
51
5,3
222
49
6,4
187
47
5,4
Centro
93
26
2,6
154
34
4,3
154
38
4,3
Sud e isole
84
23
3,2
78
17
3,0
61
15
2,3
Totale
361
100
3,7
454
100
4,7
402
100
4,2
Per tutti i bandi sono stati utilizzati gli stessi denominatori: numero ricercatori al 2004. Dati ISTAT 2004.
lutati durante la seconda fase del bando dalla
study session che è composta da circa 24 esperti
indipendenti, diversi dai membri della CRS, per
metà italiani e per metà stranieri.
Entro 3 mesi dalla pubblicazione dei risultati
della study session si prevede la stipula dei contratti
e l’avvio dei finanziamenti. In meno di un anno,
quindi, come per gli anni precedenti, si prevede di
completare l’iter valutativo e di entrare nella fase
operativa che riguarda l’inizio degli studi.
to e in rapporto al numero di ricercatori nella regione; inoltre, viene effettuato anche un confronto del triennio 2005-2007. Nel 2007 vi è stato un numero leggermente inferiore di LdI presentate rispetto agli anni precedenti. Tuttavia, è
di interesse notare che mentre si è osservato un
calo dalle regioni del centro, dalle regioni del sud
e isole vi è stato un aumento di LdI sia in assoluto che in proporzione sul complesso.
Si ricorda che il bando prevedeva la partecipazione come proponente a una sola LdI per ricercatore e che non poteva essere presentata una LdI
da parte di coloro che avevano avuto un progetto finanziato nell’ambito dei precedenti bandi
AIFA 2005 e 2006. Infine, è stato anche calcolato
il rapporto maschi/femmine nella presentazione
delle LdI che è risultato essere di 3 a 1 (tabella IV).
In particolare, la proporzione di LdI ammesse alla
seconda fase di valutazione è stata del 21% per le
ricercatrici e del 30% per i ricercatori.
Entro il 31 gennaio 2008 i ricercatori che hanno superato la prima fase di selezione hanno dovuto presentare un protocollo completo, redatto
in lingua inglese. I protocolli saranno quindi va-
Tabella IV – Ricercatori proponenti del bando 2007:
analisi per genere.
Ricercatori proponenti
R
N
%
F
87
24
M
274
76
Totale
361
100
Agenzia Italiana del Farmaco
bollettino d’informazione sui farmaci
Bif XIV N. 6
245
2007
Gestione del rischio: un sistema europeo
Il Risk Management Plan rappresenta una nuova procedura nell’ambito della “Strategia europea di gestione del rischio”
ed è costituito da un insieme di misure di farmacovigilanza volte ad ottimizzare la gestione dei problemi di sicurezza
dei farmaci nella fase immediatamente successiva all’autorizzazione alla immissione in commercio in aggiunta ai dati
raccolti con la segnalazione spontanea per la identificazione dei segnali. Il presente articolo illustra gli scenari e le
aspettative dei nuovi approcci per la gestione dei rischi associati all’uso dei medicinali.
punti di forza e i punti di debolezza del vecchio
sistema al fine di definire una strategia europea
di gestione del rischio per tendere verso un sistema di farmacovigilanza “paneuropeo”.
approccio multidisciplinare, volti alla continua e
La precedente normativa europea prevedeva
attenta sorveglianza dei rischi noti e potenziali
norme e linee guida per la conduzione della fardei farmaci.
macovigilanza, ma tutte si riferivano alla fase
Negli ultimi anni è stata sempre di più avverpost-autorizzativa.
tita da parte delle agenzie regolatorie europee la
La revisione normativa del 2001, che si è connecessità di definire e adottare una strategia coclusa con la pubblicazione della Direttiva
mune per la gestione del rischio.
2004/27 recepita a livello nazionale con il D.Lgs
In generale, al momento del rilascio dell’au219/06, introduce il concetto di sistema di getorizzazione all’immissione in commercio (AIC)
stione del rischio (Risk Management System) cioè
di un medicinale, le informazioni sulla sua sicurezza sono relativamente limitate; tutto ciò è dola pianificazione, al momento dell’AIC, di un invuto ad una molteplicità di fattori quali il ridotsieme di attività di farmacovigilanza e di interto numero di soggetti arruolati nei trial clinici neventi, su problemi prodotto-specifici, destinati
cessari per l’autorizzazione stessa, le restrizioni lealla identificazione, descrizione, prevenzione e
gate all’età, al sesso, all’etnia, alla co-morbilità,
minimizzazione dei rischi correlati a quel medialle condizioni d’uso del medicinale, alla breve
cinale, inclusa la valutazione della efficacia degli
durata di esposizione al farmaco.
interventi messi in atto.
Questo è tanto più vero nello scenario attuale
Il concetto chiave è che la salute pubblica è
in cui lo sviluppo dei “nuovi medicinali”, quelli demeglio protetta da un intervento predefinito delrivati dalla biotecnologia e destinati a patologie imle attività di farmacovigilanza attraverso accordi
portanti o rare, porta spesso ad un’accelerazione
formalizzati con i titolari delle AIC sulle strategie
dei tempi di registrazione e, quindi, ad un magdi minimizzazione del rischio prima del rilascio
giore spostamento della valutazione approfondita
dell’autorizzazione.
del profilo di sicurezza nella fase post-registrativa.
Un programma di questo tipo si basa sulle coIl ritiro dal mercato della cerivastatina ha pornoscenze acquisite del profilo di sicurezza del fartato l’Europa a rivedere tutto il simaco durante la fase di sperimentastema di monitoraggio della sicurezzione e porta ad una gestione del riza dei farmaci e delle azioni previste
schio più efficace e conseguentemenai fini della minimizzazione del rite ad una più efficace protezione delIl ritiro dal
schio. Naturalmente per la realizzala salute pubblica.
mercato della
zione di un unico sistema valido ed
La nuova normativa prevede, perefficiente in grado di analizzare e vatanto,
che la documentazione precerivastatina ha
lutare complessivamente i dati di sisentata a sostegno del rilascio di una
portato l’Europa
curezza dei farmaci bisogna superanuova AIC includa una proposta di
re alcune barriere, come la diversa
a rivedere tutto il Piano di gestione del rischio del meorganizzazione e distribuzione delle
dicinale (Product Risk Management
sistema
di
risorse all’interno dei sistemi di farPlan – Product RMP) o una giustificamonitoraggio
macovigilanza propri di ciascun Paeta motivazione qualora non sia ritese. Inoltre, è necessario far riferinuto necessario.
della sicurezza
mento a degli standard comuni.
La presentazione del Piano di gedei
farmaci
Pertanto, sono stati individuati i
stione del rischio del medicinale è ob-
a gestione del rischio correlato all’uso dei
farmaci è un’attività complessa che richiede la
L
condivisione di informazioni, metodologie e un
“
”
R
Agenzia Italiana del Farmaco
246
Bif XIV N. 6
PANORAMI E PERCORSI
2007
Il titolare dell’AIC, tenendo conto
bligatoria per la registrazione di:
di
questi
elementi, deve predisporre
• nuove entità chimiche e proIl Piano di
il Piano di farmacovigilanza (pharmadotti di derivazione biotecnogestione del
logica;
covigilance plan) che consiste nella
rischio deve
• farmaci orfani;
progettazione di uno o più protocol• farmaci ad uso pediatrico;
li di studio con l’obiettivo di raccoessere discusso
• modifiche significative in megliere ulteriori dati relativamente ai
con l’autorità
dicinali già autorizzati (nuovi
punti critici individuati. A seconda
dosaggi, nuove forme farmadelle circostanze, gli studi possono
regolatoria
ceutiche/vie di somministraandare da veri e propri studi clinici a
prima della
zione, nuovi processi di fabbristudi epidemiologici osservazionali,
presentazione
cazione per i prodotti di biovalutazione di banche dati esistenti e
tecnologica);
della richiesta di quanto altro ritenuto opportuno.
• estensione dell’uso di farmaci
Il Piano di minimizzazione del riregistrazione del schio (Risk minimization plan – RmP)
già noti a nuove popolazioni,
in particolare la popolazione
deve essere proposto nei casi in cui il
medicinale
pediatrica o autorizzazione di
titolare dell’AIC, tenendo conto delle
nuove importanti indicazioni;
specifiche di farmacovigilanza, ritenga necessario
• ri-classificazione di medicinali noti da faradottare ulteriori misure, oltre quelle routinarie di
maci con obbligo di prescrizione a senza obfarmacovigilanza, quali il riassunto delle carattebligo di prescrizione medica.
ristiche del prodotto (RCP), le note informative
importanti, i bollettini, il sito dell’Agenzia ItaliaIl Piano di gestione del rischio deve essere dina del Farmaco (AIFA), il foglio illustrativo e un
scusso con l’autorità regolatoria prima della preappropriato e specifico materiale educazionale.
sentazione della richiesta di registrazione del meIn questo modo la minimizzazione del rischio
dicinale e si compone essenzialmente di tre eleè essenzialmente ottenuta attraverso l’informamenti: specifiche di sicurezza, piano di farmacozione e l’educazione di tutti coloro che ruotano
vigilanza, piano di minimizzazione del rischio.
attorno al farmaco: medici, farmacisti e pazienti.
Le specifiche di sicurezza (safety specifications)
L’applicazione di un vero e proprio piano educazionale ha come obiettivi1:
rappresentano l’insieme dei rischi identificati o
potenziali e le informazioni importanti non di• aumentare la diffusione delle informazioni
sponibili al momento del rilascio dell’AIC. Attrasul rischio specifico correlato a quel farmaco;
verso un’attenta disamina dei dati raccolti negli
• migliorare la comprensione delle misure
studi pre-clinici e clinici del farmaco, il titolare
volte a ridurre sia la frequenza sia la gravità
dell’AIC deve individuare quali aspetti necessitadelle reazioni avverse considerate;
no di essere ulteriormente studiati o monitorati
• permettere una diagnosi precoce e, se posper ridurre al minimo i rischi assicurando al massibile, intraprendere il trattamento della reasimo il beneficio del trattamento.
zione avversa;
A titolo di esempio, relativamente agli studi
• informare e sensibilizzare i pazienti sulla nepre-clinici, per un farmaco potenzialmente uticessità di adottare precauzioni supplementari.
lizzabile nelle donne in età fertile potrebbero non
essere completi gli studi di tossicologia riprodutIl piano educazionale può comprendere:
tiva negli animali. Potrebbero essere necessarie
• comunicazioni dirette agli operatori sanitari;
maggiori informazioni sulle interazioni farmaco• guida per la prescrizione rivolta ai medici;
logiche o sulla possibile azione del farmaco sul• guida alla dispensazione per i farmacisti;
l’intervallo Q-T dell’elettrocardiogramma. Per
• brochure ed opuscoli esplicativi per pazienti;
quanto riguarda gli studi clinici, potrebbero es• programmi di formazione specifici.
sere necessari ulteriori dati su popolazioni poco
studiate o escluse dagli studi sperimentali pre-reUn esempio di piano educazionale è quello registrativi, quali la popolazione geriatrica o la polativo all’isotretinoina che, come è noto, è un farpolazione di pazienti affetti da patologie preesimaco altamente teratogeno2. Nell’ambito dell’atstenti come cardiopatie, insufficienza renale, diatività di minimizzazione del rischio, l’AIFA nel
bete, depressione, insufficienza epatica.
2005 ha approvato un programma di prevenzione
“
”
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bollettino d’informazione sui farmaci
Bif XIV N. 6
del rischio teratogeno2 rivolto ai medici, farmacisti e aziende produttrici in cui sono indicate le modalità di prescrizione, dispensazione e distribuzione dei medicinali contenenti isotretinoina ad uso
sistemico, le informazioni per le pazienti sui rischi
associati all’impiego del farmaco e sulla necessità
di misure contraccettive adeguate, il monitoraggio
e la gestione degli eventuali casi di gravidanza e/o
di sospetta esposizione embrio-fetale verificatasi.
La minimizzazione del rischio può essere raggiunta agendo contemporaneamente su diversi
fronti: da un lato sensibilizzando maggiormente
attraverso un programma informativo tutti i soggetti (medici, pazienti e farmacisti) coinvolti nell’uso del farmaco e, dall’altro, ponendo una serie
di vincoli di prescrizione e dispensazione in modo
da evitare un uso non controllato del medicinale.
Tuttavia, è stato riscontrato che l’impiego di
materiale educazionale non sempre riesce a raggiungere gli obiettivi prefissati. Proprio nel caso
dell’isotretinoina, infatti, molti medici non sono
a conoscenza del programma di prevenzione del
rischio teratogeno.
247
2007
In base ai dati forniti dall’Agenzia Europea dei
Medicinali (EMEA), dal 1 settembre del 2005, su
un totale di 107 nuove autorizzazioni, sono stati
attuati 89 RMP e 13 RmP. Relativamente ai farmaci
già autorizzati i RMP sono 64 con 4 RmP.
È ancora presto per fare un’analisi delle possibili ricadute di questa nuova procedura; la speranza è che non venga trasformata in uno mero
strumento per accorciare i tempi di registrazione
rinviando la conduzione di studi alla fase postautorizzativa e che possa risultare un ulteriore importante strumento di protezione per la salute
pubblica.
Bibliografia
1. Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use
(versione aprile 2007). Volume 9, Eudralex.
2. Determinazione AIFA 28 ottobre 2005. “Modalità di prescrizione, dispensazione e distribuzione dei medicinali contenenti isotretinoina ad uso sistemico ed implementazione di un
programma di prevenzione del rischio teratogeno”. S.O. n.
179 alla G.U. n. 261 del 9/11/2005.
bif-iller
Questione di priorità
[...] la quale (la conservazione della salute) è, senza dubbio, il primo bene e fondamento di tutti gli altri
beni in questa vita: poiché anche il nostro spirito è così legato al temperamento e alla disposizione degli
organi corporei che, s’è possibile trovare qualche mezzo per rendere comunemente gli uomini più saggi e
più abili a questo riguardo, credo che bisogna cercarlo nella Medicina.
Quella ora in uso contiene poche cose di cui l’utilità sia abbastanza notevole. Non voglio mancar di rispetto a nessuno, ma coloro stessi che ne fanno professione dovranno convenire che tutto quel che di essa si
sa è quasi niente rispetto a ciò che rimane a sapere, e che si potrebbe esser esenti da un’infinità di malattie, tanto del corpo quanto dello spirito, e forse anche dall’indebolimento della vecchiaia, se si avesse sufficiente conoscenza delle loro cause e dei rimedi di cui la natura stessa ci ha provvisti.
Da: Cartesio (R. Descartes). Discorso sul metodo. Bari: Laterza, 1962.
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248
Bif XIV N. 6
PANORAMI E PERCORSI
2007
Dalle note specialistiche
al Piano Terapeutico AIFA
nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
(RCP) e nel contempo per non privare i pazienti di opportunità terapeutiche, con provvedimenti specifici, sono state inserite nelle liste dei
farmaci off-label 648/96, quindi a carico del
SSN, le indicazioni dei farmaci comprese nelle
ex note di riferimento e non ancora ufficializzate, ma supportate dalla pratica clinica, e ritenute ormai efficaci.
In breve si riportano le principali novità introdotte con la pubblicazione dei template AIFA, che
contestualmente al provvedimento aboliscono le
note corrispondenti.
l Piano Terapeutico AIFA (PT-Template) è stato
introdotto per la prima volta con la pubblicazione delle nuove note limitative AIFA 2007.
Adottato per la prescrizione del clopidogrel (ex
nota 9-bis), è ora stato esteso anche ai farmaci
compresi nelle note specialistiche 12, 32, 32 bis
(G.U. n. 45 del 22/02/2008).
Il PT- Template ha lo scopo di definire con precisione le condizioni cliniche per le quali i farmaci presenti nelle ex note di riferimento sono a
carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), differenziando i percorsi prescrittivi della medicina
generale dalla prescrizione originata in ambito
specialistico.
L’adozione di un PT unico per le note specialistiche si è resa necessaria per rendere coerente
ed omogenea la prescrizione di farmaci utilizzati per patologie particolarmente critiche, che necessitano di un continuo monitoraggio da parte
dello specialista. Dal punto di vista strettamente regolatorio, il carattere vincolante del PT, invece, limita la rimborsabilità di questi farmaci
alle condizioni cliniche supportate da evidenze
scientifiche.
L’adozione di un PT unico risolve le due principali criticità emerse nel tempo con l’applicazione delle note specialistiche:
- la differenziazione nei criteri di definizione e
di compilazione del PT in modelli regionali;
- l’equivoco normativo che sembrava aver legittimato una prescrizione a carico del SSN
di indicazioni ancora non registrate.
I
Ex Nota 12. È stata inserita, per l’eritropoietina alfa e beta, una nuova condizione clinica ammessa alla rimborsabilità: trattamento per incrementare la quantità di sangue autologo nell’ambito di programmi di predonazione (nell’ambito
delle limitazioni riportate nell’RCP).
L’indicazione “trattamento dell’anemia nei
pazienti trapiantati di fegato e HIV” è ora rimborsabile nell’ambito della Legge 648/96.
Ex Nota 32. Il PT-Template definisce con precisione le condizioni cliniche e gli interferoni
rimborsabili dal SSN. È stata ampliata la rimborsabilità dell’interferone alfa 2a peghilato per l’epatite C, anche ai pazienti con transaminasi nella norma.
Ex Nota 32 bis. L’impiego della lamivudina nel
post-trapianto è rimborsabile nell’ambito della
legge 648/96 e non con il PT-Template AIFA.
Il PT si propone inoltre come strumento di comunicazione tra specialista e medico di medicina generale nell’ambito della continuità assistenziale e terapeutica.
Nella definizione del PT-Template e delle condizioni cliniche che consentono la rimborsabilità
sono state riviste le indicazioni terapeutiche secondo uno schema più fedele a quanto riportato
Le uniche note specialistiche che rimangono
in vigore sono la nota 30 e la 30 bis, il relativo
PT-Template verrà pubblicato a breve, contestualmente all’inserimento nella legge 648/96 dei
fattori di crescita emopoietici. Si riportano di seguito i PT-Template pubblicati.
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2007
PIANO TERAPEUTICO AIFA
PER PRESCRIZIONE SSN DI ERITROPOIETINE (ex Nota 12)
Centro prescrittore ______________________________________________________________________________
Medico prescrittore (nome e cognome) _________________________________________________________
Recapito telefonico _____________________________________________
Paziente (nome e cognome) ___________________________
sesso M ¨ F ¨
e-mail ________________________
Data di nascita ________________________
Codice fiscale ________________________________________________
Residente a _____________________________________________________
Tel. ________________________
Regione _________________________________________________________________________________________
AUSL di residenza ______________________________________________
Prov. ________________________
Medico di Medicina Generale ___________________________________________________________________
LA PRESCRIZIONE DI ERITROPOIETINE È A CARICO DEL SSN PER LE SEGUENTI CONDIZIONI CLINICHE:
¨ Trattamento dell’anemia ( Hb <11 g/dL) associata ad IRC in pazienti adulti e in soggetti pedia-
trici* sia in trattamento dialitico che in trattamento conservativo.
¨ Trattamento dell’anemia (Hb <10 g/dL) in pazienti adulti oncologici che ricevono chemioterapia
antiblastica; in caso di Hb <8 mg/dL è indicato il ricorso all’emotrasfusione.
Principi attivi: eritropoietina alfa, eritropoietina beta e darbepoetina alfa
(*per darbepoetina sono disponibili dati in età pediatrica solo per pazienti con età >11 anni)
¨ Trattamento per incrementare la quantità di sangue autologo nell’ambito di programmi di pre-
donazione con le limitazioni previste nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Principi attivi: eritropoietina alfa, eritropoietina beta
FARMACO PRESCRITTO:
¨ eritropoietina alfa
¨ eritropoietina beta
Dosaggio: ______________________________
¨ Prima prescrizione
¨ darbepoetina alfa
Durata prevista del trattamento: _________________________
¨ Prosecuzione della cura
Data _____/_____/______
Timbro e firma del clinico prescrittore
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PANORAMI E PERCORSI
Bif XIV N. 6
2007
PIANO TERAPEUTICO AIFA
PER PRESCRIZIONE SSN DI INTERFERONI (Ex Nota 32)
Centro prescrittore ______________________________________________________________________________
Medico prescrittore (nome e cognome) _________________________________________________________
Recapito telefonico _____________________________________________
Paziente (nome e cognome) ___________________________
sesso M ¨ F ¨
e-mail ________________________
Data di nascita ________________________
Codice fiscale ________________________________________________
Residente a _____________________________________________________
Tel. ________________________
Regione _________________________________________________________________________________________
AUSL di residenza ______________________________________________
Prov. ________________________
Medico di Medicina Generale ___________________________________________________________________
LA PRESCRIZIONE DI INTERFERONI È A CARICO DEL SSN PER LE SEGUENTI CONDIZIONI CLINICHE:
EPATITE CRONICA B:
¨ Epatite cronica B HBV-DNA-positiva, con ipertransaminemia.
Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa-2a
peghilato; interferone alfa naturale leucocitario*.
¨ Epatite cronica B-delta (monoterapia).
Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale leucocitario*.
*Interferone alfa naturale leucocitario è previsto solo in caso di intolleranza agli interferoni ricombinanti (presenza di
documentata intolleranza soggettiva o neutropenia o piastrinopenia con conta dei neutrofili persistentemente inferiori a
750/mmc e/o piastrine persistentemente inferiori a 50.000/mmc, che compaiano in corso di terapia con altri interferoni,
e che ne impediscano la prosecuzione in presenza di risposta terapeutica)
EPATITE C:
¨ In combinazione con ribavirina o in monoterapia, se esistono controindicazioni alla ribavirina,
trattamento dell’epatite cronica C in pazienti adulti con ipertransaminasemia e positività per
HCV-RNA, inclusi pazienti con malattia epatica avanzata (cirrosi epatica compensata – Child A)
e/o con coinfezione da HIV, mai trattati in precedenza con interferoni o in recidiva dopo precedente trattamento con interferoni.
Principi attivi: interferone alfa-2a peghilato; interferone alfa-2b peghilato; interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante.
Nota: vi sono evidenze in letteratura di maggiore efficacia degli interferoni peghilati rispetto agli interferoni ricombinanti.
segue→
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Bif XIV N. 6
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2007
EPATITE C:
¨ In combinazione con ribavirina o in monoterapia, se esistono controindicazioni alla ribavirina,
trattamento dell’epatite cronica C, senza ipertransaminasemia, in soggetti senza scompenso epatico, positivi per HCV-RNA sierico, mai trattati in precedenza con interferoni o in recidiva dopo
precedente trattamento con interferoni.
Principio attivo: interferone alfa-2a peghilato.
¨ In combinazione con ribavirina o in monoterapia, se esistono controindicazioni alla ribavirina, trat-
tamento dell’epatite cronica C in pazienti adulti con ipertransaminasemia e positività per HCVRNA: da riservare a pazienti con problemi di intolleranza agli interferoni (presenza di documentata intolleranza soggettiva o neutropenia o piastrinopenia con conta dei neutrofili persistentemente inferiori a 750/mmc e/o piastrine persistentemente inferiori a 50.000/mmc, che compaiano in corso di terapia con altri interferoni, e che ne impediscano la prosecuzione in presenza di risposta terapeutica). Non
utilizzare nei pazienti non responders a precedenti cicli di trattamento con interferoni.
Principi attivi: interferone alfa naturale leucocitario.
¨ In monoterapia nel trattamento dell’epatite acuta da HCV
Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante.
ALTRE PATOLOGIE:
¨ Leucemia a cellule capellute
Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale leucocitario*.
¨ Leucemia mieloide cronica
Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale alfa leucocitario*.
¨ Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS o ad altre condizioni cliniche di immunodepressione
Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale leucocitario*.
¨ Linfoma non Hodgkin follicolare
Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale leucocitario*.
¨ Melanoma maligno
Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale leucocitario*.
segue→
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PANORAMI E PERCORSI
Bif XIV N. 6
2007
¨ Carcinoma renale avanzato
Principio attivo: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa naturale leucocitario*.
¨ Linfoma cutaneo a cellule T
Principio attivo: interferone alfa-2a ricombinante.
¨ Mieloma multiplo
Principio attivo: interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale leucocitario*.
¨ Tumore carcinoide
Principio attivo: interferone alfa-2b ricombinante.
¨ Micosi fungoide
Principio attivo: interferone alfa naturale leucocitario.
*Nota: da impiegare in caso di intolleranza agli interferoni ricombinanti (in presenza di documentata intolleranza soggettiva
o neutropenia o piastrinopenia con conta dei neutrofili persistentemente inferiori a 750/mmc e/o piastrine persistentemente
inferiori a 50.000/mmc, che compaiano in corso di terapia con altri interferoni, e che ne impediscano la prosecuzione in presenza di risposta terapeutica).
FARMACO PRESCRITTO:
¨ Interferone alfa-2a ricombinante
¨ Interferone alfa-2b ricombinante
¨ Interferone alfa-2a peghilato
¨ Interferone alfa-2b peghilato
¨ Interferone alfa naturale leucocitario
Dose/die: ____________________________
¨ Prima prescrizione
Durata prevista del trattamento: _________________________
¨ Prosecuzione della cura
Data _____/_____/______
Timbro e firma del clinico prescrittore
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2007
PIANO TERAPEUTICO AIFA
PER PRESCRIZIONE SSN DI LAMIVUDINA (ex Nota 32 bis)
Centro prescrittore ______________________________________________________________________________
Medico prescrittore (nome e cognome) _________________________________________________________
Recapito telefonico _____________________________________________
Paziente (nome e cognome) ___________________________
sesso M ¨ F ¨
e-mail ________________________
Data di nascita ________________________
Codice fiscale ________________________________________________
Residente a _____________________________________________________
Tel. ________________________
Regione _________________________________________________________________________________________
AUSL di residenza ______________________________________________
Prov. ________________________
Medico di Medicina Generale ___________________________________________________________________
LA PRESCRIZIONE DI LAMIVUDINA È A CARICO DEL SSN PER LE SEGUENTI CONDIZIONI CLINICHE:
¨ Epatite cronica B HBV-DNA-positiva, con malattia avanzata
(con riscontro istologico di ponti porto-centrali e/o diagnosi clinica di cirrosi) in cui l’interferone sia controindicato, o non tollerato o inefficace, come terapia soppressiva senza limiti temporali né di associazione.
¨ Epatite cronica B HBV-DNA positiva senza malattia avanzata
come terapia di durata definita e senza limiti di associazione.
¨ Portatori cronici di HBsAg
per il trattamento e per la prevenzione delle riesacerbazioni dell’epatite B conseguenti a terapie con chemioterapici antitumorali o farmaci immunosoppressivi o a trapianto di midollo o di organo solido, senza
limiti temporali né di associazione.
¨ Soggetti HBsAg negativi
portatori di anticorpi anti HBV per la prevenzione delle riesacerbazioni dell’epatite B conseguenti a terapie con chemioterapici antitumorali o farmaci immunosoppressivi in grado di causare importante
immunodepressione, senza limiti temporali.
FARMACO PRESCRITTO:
¨ lamivudina cp 100 mg
Dose/die: ________________________
¨ Prima prescrizione
¨ lamivudina sospensione 5 mg/ml
Durata prevista del trattamento:_______________________
¨ Prosecuzione della cura
Data _____/_____/______
Timbro e firma del clinico prescrittore
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Bif XIV N. 6
PANORAMI E PERCORSI
2007
Bibliografia (ex nota 12) pag. 250
Bibliografia (ex nota 32) pag. 251
Bibliografia (ex nota 32 bis) pag. 254
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first detailed analysis of predictors of
response in HBeAg-negativechronic
hepatitis B: data from multicentre randomized, partially double blind study
of peginterferon-alfa-2°(40KD)
(Pegasys) alone or in combination
with lamivudine vs. lamivudine alone.
Hepatology 2004; 40: 4; 659A.
5. Liaw YF, Sung JJY, Chow WC, et al.
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hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004; 351:1521-31.
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Agenzia Italiana del Farmaco
AGGIORNAMENTI
Bif XIV N. 6
255
2007
Glitazoni: attenti a quei due
L’allarme lanciato dalla comunità scientifica sui rischi associati all’assunzione di rosiglitazone e pioglitazone ha reso necessario richiamare l’attenzione di medici, farmacisti e pazienti sull’importanza di effettuare un’attenta valutazione del
rischio individuale dei soggetti già in trattamento e dei possibili candidati alla terapia. Scopo di questo approfondimento è
quello di definire le principali reazioni avverse legate alla terapia con glitazoni, delineando il profilo dei pazienti più a rischio.
Riassunto
prompted the regulatory agencies to reassess the thiazolidinediones benefit-risk profile.
Thiazolidinediones have been added to a list of oral hypoglycemic drugs widely used in the treatment of diabetes
mellitus, as biguanides, sulfonylureas, alpha-glucosidase
inhibitors, in addition to insulin which is still a valid alternative option to the oral hypoglycemic therapy.
Whenever necessary, both prescription and administration of thiazolidinediones should follow an accurate assessment of the individual risk of patients, according to the
recent EMEA recommendations.
I glitazoni, o tiazolidindioni (TDZ), sono una classe
di farmaci, utilizzati nel trattamento del diabete mellito
di tipo II, che agiscono aumentando la sensibilità dei
tessuti all’azione dell’insulina. Appartengono a questa
classe di farmaci il rosiglitazone e il pioglitazone.
Negli anni successivi alla loro commercializzazione,
sono state segnalate nuove reazioni avverse associate all’assunzione di questi farmaci, quali edema maculare
con diminuzione della vista, fratture distali e infarto del
miocardio per quanto concerne il rosiglitazone, e
cancro alla vescica per il pioglitazone. Queste segnalazioni hanno stimolato l’attenzione della comunità
scientifica e hanno portato le agenzie regolatorie a rivalutare il rapporto rischio-beneficio di questi farmaci.
I glitazoni si sono aggiunti ad un’ampia lista di
agenti ipoglicemizzanti di uso consolidato nella terapia
del diabete, quali biguanidi, sulfoniluree, meglitinidi e
inibitori dell’alfa glicosidasi, oltre all’insulina che
rimane un’ottima alternativa al trattamento orale.
In accordo alle recenti disposizioni dell’Agenzia
Europea dei Medicinali (EMEA), la prescrizione e l’assunzione dei glitazoni, quando ritenute necessarie,
devono seguire un’attenta valutazione del rischio individuale di ogni paziente.
Abstract
Thiazolidinediones are a drug class that
is used in the treatment of type II diabetes
mellitus, due to their ability to increase the
tissutal insulin sensitivity. Rosiglitazone
and pioglitazone belong to this new pharmaceutical class.
Since their marketing, several new
adverse reactions attribute to thiazolidinediones have been reported, such as macular
edema, bone fracture and cardiovascular
events for rosiglitazone, and bladder cancer
for pioglitazone. These reports have raised
the attention of scientific community and
Introduzione
glitazoni, o tiazolidindioni (TDZ)1, sono una
classe di farmaci ipoglicemizzanti che agisce aumentando la sensibilità dei tessuti all’azione dell’insulina. Appartengono a questa classe il rosiglitazone e il pioglitazone.
I TZD si legano e attivano recettori nucleari che
regolano l’espressione di geni insulino-responsivi
importanti nel metabolismo di glicidi e lipidi, i Peroxisomes Proliferator-Activated Receptors (PPARs).
La classe dei recettori PPARs comprende vari
sottotipi recettoriali, α, γ e δ; PPARγ è principalmente espresso nelle cellule del tessuto adiposo
e dell’endotelio vascolare, nelle cellule
β del pancreas e nei macrofagi; PPARα
è invece presente nelle cellule
epatiche, cardiache, del muscolo scheNegli anni
letrico e delle pareti vascolari.
seguenti la loro
Rosiglitazone e pioglitazone possiedono
una diversa affinità per i sottoticommercializpi γ e α e ciò si riflette nelle differenti
zazione, sono
caratteristiche farmacodinamiche dei
state segnalate
due farmaci. Il rosiglitazone è un agonista puro del recettore PPARγ, mentre
nuove reazioni
il pioglitazone si lega ai sottotipi α e γ.
avverse associate
Nel tessuto muscolare i TZD migliorano
la risposta all’insulina faciliall’assunzione di
tando la captazione di glucosio e inquesti farmaci
crementando l’attività di glicogeno-
I
“
”
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Agenzia Italiana del Farmaco
256
Bif XIV N. 6
AGGIORNAMENTI
2007
In un recente dibattito, Nissen ha asserito7 che
complessivamente esisteva un incremento del
rischio cardiovascolare di 1,8 volte già nei trial registrativi del rosiglitazone, non disegnati per valutare adeguatamente anche gli effetti del rosiglitazone sulle complicanze micro e macrovascolari
del diabete8. Il rosiglitazone non sembra essere
l’unico agente della sua classe associato a tale
rischio, in quanto dati pubblicati in passato
avevano già mostrato per un altro agonista del recettore PPAR, il muriglitazar, una correlazione con
un’elevata incidenza di decessi, eventi avversi cardiovascolari maggiori (infarto, stroke e TIA) e
scompenso cardiaco, portando così ad ipotizzare
un effetto di classe6,9.
Lo studio PROactive (Prospective Pioglitazone
Clinical Trial in Macrovascular Events) aveva valutato l’effetto del pioglitazone sull’incidenza di
eventi cardiovascolari10, mostrando una potenziale
riduzione del rischio di evento cardiovascolare,
anche se non statisticamente significativo, rispetto
al placebo (rischio relativo: 0,90; p=0,095), valutato
su end-point primari (eventi ischemici coronarici e
periferici) e secondari (IMA, ictus e decesso da qualunque causa).
sintesi. Inoltre, nel tessuto adiposo aumentano l’espressione di geni coinvolti nel processo di deposito dei lipidi. I glitazoni esercitano altresì un’azione protettiva sulle cellule β‚ attraverso un aumento della secrezione di insulina.
L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) ha
approvato nel 2000 la commercializzazione di rosiglitazone2 e di pioglitazone3 per il trattamento
dei pazienti affetti da diabete mellito di tipo II, per
i quali la metformina non è indicata. I due farmaci
possono essere assunti anche in associazione a
metformina e solfanilurea e, in triplice terapia,
anche con insulina, al fine di ottenere un maggior
controllo glicemico.
Negli anni successivi alla loro commercializzazione, sono state segnalate nuove reazioni
avverse associate all’assunzione di questi farmaci
quali edema maculare con diminuzione della
vista, fratture distali, infarto del miocardio per
quanto concerne il rosiglitazone e cancro alla
vescica per il pioglitazone4,5. Le segnalazioni
raccolte e l’attenzione crescente della comunità
scientifica hanno portato le agenzie regolatorie a
rivalutare il profilo di sicurezza dei glitazoni e ad
indicare avvertenze e precauzioni all’utilizzo di
tali farmaci, al fine di limitare gli eventuali danni
conseguenti a terapie inappropriate (vedi tabella).
Di seguito, verranno descritte le principali
reazioni avverse associate all’uso dei glitazoni, con
particolare attenzione ai punti più salienti della discussione scientifica in corso.
Edema e scompenso cardiaco
Fin dalla loro commercializzazione, rosiglitazone e pioglitazone sono stati controindicati nei
soggetti con scompenso cardiaco congestizio
poiché provocano ritenzione idrica. Tale effetto,
che potrebbe comportare un maggiore stress per il
cuore in soggetti in cui la funzionalità cardiaca
risulta essere già fortemente compromessa, è noto
ormai da tempo11, tanto da richiamare l’attenzione
sia delle agenzie regolatorie sia di alcune società
scientifiche12 per garantire un’appropriata gestione
di questi farmaci nei pazienti a più alto rischio,
come quelli affetti da scompenso cardiaco.
In uno studio condotto su pazienti diabetici con
scompenso cardiaco13, il 17% di quelli trattati con glitazoni mostrava segni e sintomi di ritenzione idrica.
Una maggiore incidenza di edema è stata osservata in pazienti trattati sia con rosiglitazone14
(rispetto a metformina e glibenclamide), sia con
pioglitazone10 (rispetto al placebo).
Inzucchi et al.15 hanno calcolato che i pazienti
diabetici con scompenso cardiaco, trattati con glitazoni rispetto ai controlli trattati con altri ipoglicemizzanti, incorrono in un maggiore rischio di
riammissione in ospedale per scompenso [rischio
Infarto del miocardio
Le evidenze più recenti hanno mostrato come il
rosiglitazone sia associato ad un aumentato rischio
di Infarto Miocardico Acuto (IMA); rischio non del
tutto appurato per il pioglitazone, in quanto
mancano dati sufficienti a chiarire questo aspetto.
In una recente metanalisi, Nissen e Wolski6
hanno analizzato i risultati di 42 trial clinici randomizzati e controllati in cui erano stati valutati
l’insorgenza di IMA e il decesso per cause cardiovascolari in soggetti trattati con rosiglitazone o in
gruppi di controllo (metformina o sulfanilurea o
insulina o placebo o combinazione di più farmaci).
Rispetto al controllo, i pazienti trattati con rosiglitazone mostravano un aumento significativo del
rischio di IMA (OR: 1,43; IC 95%: 1,03-1,98) ed un
aumento (non statisticamente significativo) del
rischio di decesso per cause cardiovascolari (OR:
1,64; IC 95%: 0,98- 2,74).
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2007
contemplati end point surrogati come densità minerale ossea o marker di turnover osseo, per valutare gli effetti dei glitazoni sul metabolismo osseo.
Il gruppo di Grey27 ha condotto il primo trial
clinico randomizzato in doppio cieco su donne
non diabetiche in post-menopausa per valutare gli
effetti del rosiglitazone sui livelli dei marker di turnover osseo e sulla densità minerale ossea. Nel
gruppo trattato con rosiglitazone si è verificata, rispetto al placebo, una riduzione significativa dei livelli dei marker e della densità minerale ossea a livello dell’anca. Quindi, il rosiglitazone inibirebbe
la formazione ossea e ne aumenterebbe la perdita.
Sebbene il diabete sia un fattore di rischio indipendente di fratture27, 28, appare evidente che la
terapia con glitazoni di per sé contribuirebbe alla
perdita ossea soprattutto nelle donne27,29 ma anche negli uomini30.
relativo = 1,15 (IC 95%: 0,97-1,38)]. Anche altri
studi16,17 sembrano confermare tale dato.
Una metanalisi 18 condotta per valutare il
rischio complessivo di sviluppare edema durante
una terapia con glitazoni ha evidenziato un OR di
2,26 (IC95%: 2,02-2,53); inoltre, stratificando i risultati per le due molecole, si osserva come l’uso
di rosiglitazone sia associato ad un rischio più alto
rispetto al pioglitazone.
Rispetto agli altri ipoglicemizzanti orali, i glitazoni aumentano il rischio di scompenso sia in
monoterapia19, sia in associazione. L’aumento del
rischio è stato identificato solo con il rosiglitazone, mentre per il pioglitazone non è stato possibile valutare tale outcome a causa del piccolo
numero di pazienti trattati. Non è stata rilevata
alcuna differenza nel rischio di scompenso per i
pazienti con meno di 5 anni di malattia diabetica
rispetto a quelli con una storia più lunga. Tutto
ciò ribadisce l’influenza del farmaco nell’insorgenza di tale reazione avversa, nonostante la
presenza di una patologia già per sua natura
dannosa a livello cardiovascolare.
Aumento di peso
L’aumento della massa grassa è un comune
effetto avverso dei glitazoni, legato al loro meccanismo d’azione31.
In due trial clinici che mettevano a confronto
Riduzione della densità ossea
il pioglitazone con la metformina in pazienti già
in trattamento con una sulfanilurea, i soggetti che
L’impiego dei glitazoni è stato associato ad un
assumevano il glitazone mostravano un signifiaumento del rischio di fratture nelle donne. I segcativo aumento ponderale a 4 e a 12 mesi dalmenti ossei maggiormente interessati sono il tratl’inizio della terapia32,33.
to distale degli arti superiori (avambraccio, mano
e polso) o inferiori (piede, anca, perone e tibia).
Nello studio PROactive10 è stato registrato un
Le fratture da glitazoni sono state evidenziate
incremento di 4 kg in 3 anni nel gruppo trattaper la prima volta nello studio ADOPT14 nel quato con pioglitazone rispetto al placebo; nello
studio ADOPT14 l’aumento osservato è stato di
le veniva segnalato un maggior numero di fratture dell’omero e della mano nei trattati con rosi4,8 kg in 4 anni nei soggetti trattati con rosigliglitazone rispetto a pazienti trattati
tazone, 7,7 kg in più di quelli trattacon metmorfina o gliburide. Anche
ti con metformina, che avevano inse il meccanismo di perdita di osso
vece perso 2,9 kg. L’incremento delnon è del tutto chiaro, si ipotizza
la massa grassa aveva inoltre deterRispetto
che, poiché osteoblasti ed adipociti
minato un aumento della circonfeagli altri
hanno un comune progenitore merenza della vita di 4 cm. L’aumento
ipoglicemizzanti
senchimale, i glitazoni possano fadi peso favorisce ovviamente il rivorire l’adipogenesi a scapito della
schio di complicanze correlate all’oorali, i glitazoni
20-23
formazione di osteoblasti
besità. In particolare, l’accumulo di
. È staaumentano
adipe incrementa il rischio di neoto anche ipotizzato un effetto inibiplasie a carico di mammella, colon,
torio da parte dei glitazoni sulla bioil rischio di
prostata, endometrio, rene e vescica,
sintesi di estrogeni ed androgeni24, 25.
scompenso
sia
forse mediante un meccanismo orSecondo una recente revisione siin monoterapia,
mone-dipendente. Inoltre, il sovrapstematica26, nessuno degli studi conpeso e l’obesità contribuiscono in
dotti aveva considerato come outcosia in
misura considerevole all’insorgenza
me l’incidenza delle fratture associate
associazione
di osteoartrosi34.
a terapia con glitazoni, mentre erano
“
”
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AGGIORNAMENTI
2007
Anemia
miosarcoma sono stati associati a pioglitazone, lipoma e cancro del colon al rosiglitazone. Il muraglitazar, glitazone mai immesso in commercio, provoca cancro alla vescica, alla colecisti e all’utero40.
Due trial placebo controllati, della durata di 3
anni, hanno rilevato, su 3656 pazienti trattati con
pioglitazone, 16 casi di cancro alla vescica, rispetto a 5 casi riportati tra i 3679 controlli41.
“
La terapia con
glitazoni
contribuisce alla
perdita ossea
soprattutto nelle
donne, ma anche
negli uomini
I glitazoni possono causare una riduzione della concentrazione di emoglobina31. Nei trial clinici, l’anemia è stata
osservata nell’8,5%
dei pazienti obesi
trattati con l’associazione rosiglitazone35
metformina e, sulla base di quanto riportato nel
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto statunitense, questa reazione interessa l’1,2% dei pazienti trattati con pioglitazone-metformina36.
”
Altri effetti avversi
I glitazoni sono stati associati anche a disturbi
epatici e biliari di vario tipo (non dimentichiamo
che il troglitazone è stato ritirato dal commercio proprio per la sua epatotossicità)42. Da tempo sono inoltre noti gli effetti avversi di tipo oculare, come edema della macula e riduzione dell’acuità visiva43,44.
Cancro
Una revisione della Food and Drug Administration (FDA), che ha preso in esame gli studi condotti
su roditori esposti per 2 anni a 11 PPAR agonisti,
ha mostrato che i tumori si sviluppano in vari tessuti, similmente alla distribuzione dei recettori
PPAR37. Gli agonisti del PPAR sono cancerogeni in
diverse specie animali, in entrambi i sessi e a vari
livelli38,39. In particolare, cancro della vescica e leio-
Conclusioni
I glitazoni si sono aggiunti ad un’ampia lista di
agenti ipoglicemizzanti di uso consolidato nella terapia del diabete, quali biguanidi, sulfoniluree, meglitinidi e inibitori dell’alfa glicosidasi, oltre all’insulina che rimane un’ottima alternativa al tratta-
Tabella – Informazioni dalle agenzie regolatorie.
Agenzia
Periodo
Avvertenza
EMEA
(Europa)
Ottobre 2007
Introduzione di una nuova avvertenza: uso del rosiglitazone nei pazienti con malattia
cardiaca ischemica solo dopo valutazione del rischio individuale. Evitare combinazione
rosiglitazone e insulina. Nessuna avvertenza per il pioglitazone.
ARGPM
(Australia)
Dicembre 2007
Introduzione di una nuova avvertenza: uso del rosiglitazone nei pazienti con malattia
cardiaca ischemica solo dopo valutazione del rischio individuale.
FDA
(Stati Uniti)
Novembre 2007
Note informative importanti:
• in alcuni pazienti il rosiglitazone può causare ischemia del miocardio
• è sconsigliata la co-somministrazione di rosiglitazone ed insulina
• il rosiglitazone è sconsigliato nei pazienti cardiopatici in trattamento con nitrati.
PHAC
(Canada)
Novembre 2007
Nuove importanti restrizioni all’uso di rosiglitazone:
• il rosiglitazone non è più approvato in monoterapia per il diabete di tipo 2, eccetto
nei casi in cui l’uso della metformina è controindicato o non tollerato
• il rosiglitazone non è più approvato per uso combinato con una sulfonilurea, eccetto
nei casi in cui l’uso della metformina è controindicato o non tollerato
• il trattamento con tutti i prodotti a base di rosiglitazone è controindicata nei pazienti a qualsiasi stadio di insufficienza cardiaca
• l’uso di rosiglitazone non è indicato con insulina.
New Zealand Medicines
and Medical Devices
Safety Authority
(Nuova Zelanda)
Novembre 2007
Nota informativa: i glitazoni possono causare ritenzione idrica, in modo dose-dipendente
e più spesso quando utilizzati in associazione a insulina o sulfoniluree.
Di conseguenza si può verificare un peggioramento o insorgenza di insufficienza cardiaca
ed edema maculare. Il pioglitazone e il rosiglitazone sono controindicati nei pazienti con
insufficienza cardiaca di classe III e IV in base alla classificazione NYHA e sono sconsigliati
nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica.
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mento con ipoglicemizzanti orali. Infatti, da un’analisi delle principali linee guida italiane ed internazionali sulla prevenzione e sul trattamento del
diabete mellito di tipo II, condotta dall’Istituto Superiore di Sanità, in collaborazione con il Centro
per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria (CeVEAS)45, emerge una concordanza di
opinioni sul trattamento farmacologico, individuando la metformina come farmaco di elezione
per i pazienti in sovrappeso ed una sulfonilurea per
i pazienti normopeso. Qualora questi approcci terapeutici in monosomministrazione o in associazione non garantiscano un efficace controllo glicemico si consiglia l’assunzione di insulina.
Al momento il profilo rischio-beneficio e la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di questi farmaci sono sottoposti ad un’attenta rivalutazione da
parte delle agenzie regolatorie (EMEA, FDA).
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diabete/ (ultimo accesso 10-1-08).
ERRATA CORRIGE
La Redazione ha ricevuto delle osservazioni in merito all’articolo “Efficacia dei vaccini anti-HPV” pubblicato sul BIF
n.5/2007, pag. 200-205. Sono state segnalate alcune imprecisioni sulle quali riteniamo opportuno fare chiarezza con
il seguente “Errata corrige”.
VERSIONE
VERSIONE
IMPRECISA
CORRETTA
Riassunto riga 14
(…) quando nell’analisi si includono anche ragazze che
hanno già iniziato l’attività sessuale (efficacia del 18%).
Infine, quando l’analisi viene effettuata sull’intera coorte
arruolata negli studi, che include anche le ragazze che hanno
già acquisito l’infezione, viene stimata un’efficacia del 18%.
Versione inglese del riassunto
This decrease is more evident if patients who have a sexual activity are also included in the analysis (efficacy of 18%).
Finally, efficacy is estimated at 18% when the analysis is carried
out in the whole cohort of patients enrolled, including women
who have already acquired HPV infection.
Scenario 1 riga 4
si stima che circa il 50% delle donne sessualmente attive
contragga un’infezione da HPV nei tre anni successivi all’inizio dell’attività sessuale.
si stima che circa il 50% delle donne sessualmente attive
contragga un’infezione da HPV nei due anni successivi all’inizio dell’attività sessuale.
Scenario 2 riga 8
Distinguere le ragazze già immuni o con infezione da quelle suscettibili per offrire la vaccinazione selettivamente solo a
queste ultime non è oggi realizzabile
Distinguere le ragazze già immuni da quelle suscettibili per
offrire la vaccinazione selettivamente solo a queste ultime
non è oggi realizzabile
Conclusioni riga 10
è necessario adeguare la formazione dei pediatri che vaccinano.
è necessario adeguare la formazione dei pediatri e dei medici
ed operatori dei servizi vaccinali.
Tabella I, legenda
GW= escrescenze
Vain= neoplasia intraepiteliale genitale
GW= condilomi genitali
Vain= neoplasia intraepiteliale vaginale
Tabella II, intestazione della 4a colonna
% (IC 95%)
Efficacia del vaccino nella clearance virale % (IC 95%).
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FARMACOVIGILANZA
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261
2007
Piroxicam: ulteriori restrizioni e avvertenze
sulla sicurezza
mente, con l’avvio di questa procedura, la Commissione europea ha chiesto al CHMP di esprimere un parere sulla necessità o meno di mantenere, modificare, sospendere o revocare le autoautorizzato nell’Unione Europea sulla base di prorizzazioni all’immissione in commercio di tutti i
cedure di immissione in commercio di tipo namedicinali contenenti piroxicam.
zionali.
Il CHMP ha quindi riesaminato i dati presenNel 2005 il Comitato scientifico per i medicitati dai titolari delle autorizzazioni all’immissionali per uso umano (CHMP – Committee for hune in commercio, provenienti da studi clinici, stuman medicinal Products) dell’Agenzia europea dei
di epidemiologici e segnalazioni spontanee di reamedicinali (EMEA) ha riesaminato la sicurezza carzioni avverse al farmaco.
diovascolare, gastrointestinale e cutanea di tutti i
Il 21 giugno 2007 il CHMP ha concluso la vaFANS non selettivi.
lutazione ed ha ritenuto che il rapporto benefiDa questa valutazione, che si è conclusa nelcio-rischio è positivo solo per il trattamento sinl’ottobre 2005, non sono emerse particolari e nuotomatico di osteoartrosi, artrite reumatoide o
ve problematiche di sicurezza per la classe dei
spondilite anchilosante e non per la condizione
FANS non selettivi, nel suo complesso, se non per
di trattamento acuto del dolore, che è stata retre molecole: ketorolac trometamina, ketoprofevocata. Dagli studi epidemiologici è infatti emerne e piroxicam.
so che le formulazioni sistemiche di piroxicam
Sono state quindi adottate delle raccomansono associate a un più elevato rischio di grave
dazioni che hanno portato a modificare le infortossicità gastrointestinale rispetto ad altri FANS
mazioni sul prodotto (i cosiddetti “elementi
e a un più elevato rischio di gravi reachiave”) dei FANS non selettivi e si è
zioni cutanee rispetto ai FANS non
deciso di procedere ad una ulteriore
“oxicami”.
valutazione del rapporto beneficioNel Riassunto delle Caratteristiche
rischio specifica per le tre molecole
del
Prodotto e del Foglio illustrativo
sopra elencate.
Il rapporto
di piroxicam sono state anche inseriA giugno 2006, ovvero al termine
beneficio-rischio te delle restrizioni d’uso ed avvertendella revisione dei dati epidemioloze e sono state rafforzate le controingici e di segnalazione spontanea, è
è positivo solo
in relazione alla sicurezza
emerso un aumentato rischio di reaper il trattamento dicazioni
gastrointestinale e cutanea.
zioni gastrointestinali e cutanee per
sintomatico di
Le conclusioni del CHMP riguarpiroxicam rispetto agli altri FANS
dano solo le formulazioni sistemiche
non selettivi.
osteoartrosi,
di piroxicam e non quelle topiche per
Dei risultati di questa valutazione
artrite
le quali è stato concordato che non
è stata informata anche la Commissono necessarie restrizioni. L’uso dei
sione Europea, che ha ritenuto utile
reumatoide
FANS topici è infatti accompagnato da
per la salute pubblica procedere a una
o spondilite
un’esposizione sistemica marcatamennuova valutazione globale del rapanchilosante
te ridotta rispetto ai dosaggi sistemici
porto beneficio-rischio di piroxicam.
e, pertanto, si prevede un minor tasso
Il 2 agosto 2006 questa decisione
e non per il
di eventi avversi sistemici in seguito
è stata notificata all’EMEA e il 21 settrattamento
all’uso di formulazioni topiche.
tembre 2006 è stata avviata una proacuto del
Le principali raccomandazioni
cedura di referral, ai sensi dell’artiadottate
dal CHMP per il piroxicam
colo 31 della direttiva 2001/83/CE e
dolore
sono state le seguenti:
successive modifiche. Sostanzial-
l piroxicam è un farmaco anti-infiammatorio
non-steroideo (FANS) con proprietà anti-inIfiammatorie,
analgesiche e antipiretiche. È stato
“
”
R
Agenzia Italiana del Farmaco
262
FARMACOVIGILANZA
Bif XIV N. 6
2007
• Deve essere sempre tenuta in considerazione l’opportunità di associare un agente gastroprotettore, come misoprostolo o un inibitore di pompa protonica.
• Non deve essere prescritto in associazione ad
altro FANS o a un anticoagulante.
• Non è un FANS di prima scelta.
• I benefici sono superiori ai rischi solo nel
trattamento sintomatico di 3 condizioni patologiche: osteoartrite, artrite reumatoide e
spondilite anchilosante.
• Non deve essere usato nel trattamento di condizioni acute, per le quali sono disponibili altre terapie altrettanto efficaci e più sicure.
• La prescrizione deve essere iniziata da un
medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con malattie reumatiche
infiammatorie o degenerative.
• La dose massima giornaliera raccomandata
è di 20 mg.
• La prima prescrizione deve coprire solo 2 settimane di terapia, dopo tale periodo il trattamento deve essere riesaminato. In ogni
caso, tutti i pazienti in trattamento devono
essere frequentemente riesaminati.
• La prescrizione non deve essere effettuata in pazienti che hanno una maggiore probabilità di
sviluppare effetti indesiderati, come quelli con
una storia di disturbi gastrointestinali associati
a sanguinamento, o quelli che hanno avuto
reazioni cutanee causate da altri medicinali.
a proposito di…
In Italia, le modifiche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e del Foglio illustrativo dei
medicinali contenenti piroxicam sono in corso di
implementazione e riguardano le sezioni “Indicazioni terapeutiche”, “Posologia e modo di somministrazione”, “Controindicazioni” e “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”.
A livello europeo è stata anche predisposta una
Nota Informativa Importante (NII) al fine di comunicare a tutti gli operatori sanitari il potenziale
rischio di complicazioni gastrointestinali e cutanee conseguenti all’uso di piroxicam. La NII
oltre ad essere stata pubblicata sul sito internet
dell’AIFA (http://www.agenziafarmaco.it) è
stata distribuita a più di 110.000 tra medici di medicina generale, cardiologi, geriatri, internisti, ginecologi, otorinolaringoiatri, fisiatri, reumatologi, ortopedici, urologi e odontoiatri.
Atomoxetina e Registro nazionale dell’ADHD
La prescrizione e la somministrazione in età pediatrica della specialità medicinale contenente atomoxetina (Strattera ®),
così come per il metilfenidato (Ritalin®), sono sottoposte a rigide misure che fanno capo al Registro nazionale dell’ADHD.
Tale Registro, infatti, vincola la somministrazione di metilfenidato e atomoxetina ad uno specifico piano terapeutico semestrale a cui il paziente viene sottoposto una volta iscritto e preso in carico, a garanzia di un percorso diagnostico e terapeutico certo e responsabile quanto all’appropriatezza della cura e alla sicurezza dell’impiego dei medicinali nel trattamento farmacologico.
Il paziente viene seguito presso Centri clinici accreditati individuati dalle singole Regioni, che interagiscono a loro volta con
i neuro-psichiatri infantili ed i pediatri di base. È presso i Centri che avviene l’elaborazione del piano terapeutico semestrale e solo questi ultimi sono preposti all’eventuale dispensazione dei medicinali nel caso di terapia farmacologica. Gli
stessi garantiscono inoltre la verifica dell’efficacia e dell’opportunità della cura, attraverso controlli periodici a una, quattro
settimane e successivamente ogni mese fino allo scadere del semestre.
Il Registro è gestito dall’Istituto Superiore di Sanità, in collaborazione con l’Agenzia Italiana del Farmaco, ed è attivo da
circa sei mesi.
Maggiori informazioni su di esso e sul modello italiano per la cura della sindrome da ADHD sono disponibili sul sito dedicato www.iss.it/adhd
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Agenzia Italiana del Farmaco
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DEAR DOCTOR LETTER
263
2007
Si pubblicano di seguito, in forma sintetica, Dear Doctor Letter (DDL) recentemente inviate ai medici per diffondere
tempestivamente nuove evidenze sulla sicurezza di alcuni medicinali.
Le DDL sono concordate con l’ AIFA che quindi ne condivide i contenuti; con la loro pubblicazione sul Bollettino
d’Informazione sui Farmaci si intende sottolinearne l’importanza e facilitarne l’archiviazione. Le versioni integrali
sono disponibili sul portale dell’AIFA (www.agenziafarmaco.it) nella sezione dedicata alla Farmacovigilanza.
Si ricorda inoltre che per ulteriori informazioni ci si può rivolgere via fax all’Ufficio Farmacovigilanza:
06/59784142 o al numero verde del Servizio d’Informazione sul Farmaco Farmaci-line: 800 571661.
Specialità:
Specialità:
RINOVIT PAIDO®
(GOCCE NASALI E POMATA)
ELENCO COMPLETO
Principio attivo:
efedrina, eucaliptolo, essenza
di Niaouli
Azienda:
Laboratorio Farmaceutico SIT
Specialità:
DELLE FOR -
MULAZIONI SISTEMICHE CONTE NENTI PIROXICAM DISPONIBILE
SUL PORTALE DELL ’AIFA
Principio attivo:
piroxicam
Azienda:
Varie
PROTELOS/OSSEOR®
Principio attivo:
ranelato di stronzio
Azienda:
Les Laboratoires Servier
Indicazioni: Decongestionante nasale nelle riniti (raffreddori), sinusiti, adenoiditi, rinofaringiti.
Indicazioni: trattamento sintomatico di osteoartrosi, artrite reumatoide o spondilite anchilosante. Non
di prima scelta.
Indicazioni: osteoporosi postmenopausale, per ridurre il rischio di fratture vertebrali e dell’anca.
Informazioni di sicurezza: introduzione di una nuova controindicazione al di sotto dei 12 anni
di età e modifica del regime di fornitura con passaggio da farmaco
da banco a obbligo di ricetta ripetibile. La controindicazione è stata introdotta a seguito di una rivalutazione del rapporto beneficio-rischio condotta dall’AIFA e risultata sfavorevole nei bambini al
di sotto dei 12 anni, per Rinovit
Paido® gocce nasali e pomata così
come per tutti gli altri decongestionanti nasali simpaticomimetici per uso topico.
settembre 2007
Informazioni di sicurezza: evidenze epidemiologiche di alcuni studi osservazionali hanno suggerito
che piroxicam può essere associato ad un rischio elevato di grave
tossicità gastrointestinale e a
complicanze a livello cutaneo.
Sono state introdotte nuove raccomandazioni terapeutiche, nuove controindicazioni, avvertenze
speciali e restrizioni sull’uso di piroxicam.
Informazioni di sicurezza: in tre
anni di commercializzazione sono
stati segnalati 16 casi, inclusi due
con esito fatale, di sindrome da ipersensibilità conosciuta come sindrome di DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
Questo deve essere inquadrato alla
luce di una esposizione totale di circa 570.000 pazienti/anno. Il tempo
di insorgenza è stato generalmente
di circa 3-6 settimane dall’inizio della terapia. In caso di comparsa di
reazioni cutanee il trattamento deve
essere immediatamente interrotto.
novembre 2007
novembre 2007
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Agenzia Italiana del Farmaco
264
Bif XIV N. 6
DEAR DOCTOR LETTER
2007
Specialità:
Specialità:
Specialità:
MMRVAXPRO®
AVALOX®/OCTEGRA®/
ACTIRA®/PROFLOX®
SEBIVO®
Principio attivo:
virus vivo attenuato del morbillo,
della parotite e della rosolia
Azienda:
Sanofi Pasteur MSD
Principio attivo:
moxifloxacina
Azienda:
Bayer S.p.A., Innova Pharma,
Sigma-Tau, Bayer A.G.
Principio attivo:
telbivudina
Azienda:
Novartis Europharm Limited
Indicazioni: vaccinazione simultanea contro morbillo, parotite e rosolia in soggetti di età pari o superiore a 12 mesi.
Indicazioni: riacutizzazione di
bronchite cronica; polmonite acquisita in comunità, con l’esclusione delle forme gravi; sinusite
acuta batterica, qualora siano sostenute da batteri sensibili alla
moxifloxacina.
Indicazioni: trattamento dell’epatite cronica B in pazienti adulti con
malattia epatica compensata ed evidenza di replicazione virale, con livelli persistentemente elevati dell’alanina aminotransferasi sierica ed
evidenza istologica di infiammazione attiva e/o fibrosi.
Informazioni di sicurezza: divieto
di utilizzo di 3 lotti (NG04170,
NG15530, NG16090) a seguito di
6 casi di sospetta anafilassi, verificatisi in Canada, in pazienti che
avevano ricevuto un lotto diverso
(1529U) di questo vaccino, ma che
contiene alcuni componenti comuni ai tre lotti sopracitati in commercio in Italia. La sospensione è
da considerarsi temporanea in attesa che vengano completate la valutazione dei 6 casi e le analisi sul
lotto coinvolto.
Informazioni di sicurezza: una recente valutazione europea delle
reazioni avverse correlate alla
moxifloxacina ha portato alle raccomandazioni seguenti: il trattamento con moxifloxacina è associato al rischio di sviluppare manifestazioni pericolose per la vita del
paziente come epatite fulminante, che potenzialmente può portare ad insufficienza epatica, e reazioni cutanee bollose come la Sindrome di Stevens-Johnson o la
necrolisi epidermica tossica. I pazienti devono interrompere il trattamento e contattare il medico
qualora si manifestino segni e sintomi iniziali di queste reazioni.
febbraio 2008
Informazioni di sicurezza: i dati di
uno studio registrativo di fase III
hanno evidenziato un aumento del
rischio di neuropatia periferica in
pazienti con epatite cronica B trattati con telbivudina. Un secondo
studio ha messo in evidenza che rischio di neuropatia periferica è aumentato quando telbivudina e interferone alfa-2a pegilato sono
somministrati in associazione. Sulla base della revisione di questi dati
è stato deciso di interrompere il
braccio di trattamento in associazione mentre sta continuando il
trattamento dei pazienti nei bracci
in monoterapia.
dicembre 2007
febbraio 2008
L’AIFA coglie l’occasione per ricordare a tutti i medici l’importanza della segnalazione delle reazioni avverse da
farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle loro
reali condizioni di impiego. Le segnalazioni di sospetta reazione avversa da farmaci devono essere inviate al Responsabile di Farmacovigilanza della Struttura di appartenenza.
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DALLA LETTERATURA
Bif XIV N. 6
265
2007
News e farmaci, le top stories 2007
All’inizio di ogni anno gli editori di Journal Watch (www.jwatch.org) presentano nella loro rivista una selezione di Top
Medical Stories sugli argomenti più rilevanti apparsi in campo medico-scientifico nei dodici mesi appena trascorsi. Di
seguito riportiamo alcune delle notizie più importanti rilevate nel settore farmaceutico durante il 2007.
Un pessimo anno
per le eritropoetine
L
e epoetine sono farmaci preziosi ma
devono essere usati con cautela.
Le eritropoetine, come epoetina e
darboepoetina, vengono impiegate
per il trattamento dell’anemia sintomatica associata ad insufficienza
renale cronica (IRC) e chemioterapia oncologica. Tuttavia, recenti
studi hanno evidenziato problemi
relativi alla sicurezza di questi farmaci, in particolare quando vengono usati per indurre i livelli di emoglobina (Hb) > 12g/dL.
In uno studio internazionale, 603
pazienti IRC non dializzati con livelli Hb di 11-12,5 g/dL sono stati
randomizzati a ricevere epoetina β
per correggere in maniera completa
l’anemia (livelli target di Hb, 13-15
g/dL) o a ricevere epoetina β quando i livelli Hb scendevano sotto 10,5
mg/dL (livelli target di Hb, 10,511,5 g/dL). L’eventualità che si verificassero eventi cardiovascolari era
la stessa in entrambi i gruppi. È risultato significativamente più probabile che andassero incontro ad
emicrania e ipertensione e richiedessero emodialisi i pazienti del
gruppo sottoposto a correzione
completa dell’anemia1-3.
In uno studio americano, 1432 pazienti IRC non dializzati con livelli
di Hb < 11 g/dL sono stati randomizzati a ricevere epoetina α per
raggiungere livelli target di Hb di
13,5 g/dL o 11,3 mg/dL. Il trial è stato interrotto prematuramente, dal
momento che i pazienti con target
alto di Hb sono andati incontro ad
eventi estremi significativamente
maggiori (decesso, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e
stroke) rispetto al gruppo con target
basso 1-3. Una metanalisi di nove
trial randomizzati (compresi i due
sopra descritti) ha confermato esiti
inferiori nei pazienti IRC che sono
stati trattati per raggiungere target
alti di Hb, rispetto a pazienti simili
i cui target erano più bassi4.
Anche i risultati di studi recenti hanno sollevato preoccupazioni circa la
sicurezza delle eritroepoetine nei pazienti oncologici. Ad esempio, in
uno di questi trial, i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole
cellule avanzato e livelli di Hb # 12
g/dL sono stati randomizzati a ricevere epoetina α (livelli target di Hb,
12-14 g/dL) o placebo. Il trial è stato interrotto prematuramente poiché un’analisi ad interim dei dati ha
rilevato una sopravvivenza mediana
significativamente più breve nel
gruppo trattato con epoetina rispetto al gruppo placebo5.
Queste scoperte hanno spinto la
Food and Drug Administration
(FDA) ad emettere, nel 2007, nuovi
comunicati sull’impiego delle eritropoetine. La FDA avvisa che questi farmaci possono stimolare la crescita del tumore e abbassare le possibilità di sopravvivenza dei pazienti oncologici, possono anche aumentare il rischio di decesso e di
eventi avversi cardiovascolari quando vengono somministrati per raggiungere livelli di Hb >12 g /dL. La
FDA raccomanda di usare la dose efficace più bassa di eritropoetine al
R
Agenzia Italiana del Farmaco
fine di evitare trasfusioni di sangue;
raccomanda, inoltre, di interrompere il trattamento con questi farmaci in caso di livelli di Hb >12
g/dL. L’ultimo alert della FDA è disponibile sul sito dell’agenzia6.
Bibliografia
1. Singh AK, et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006;
355: 2085-98.
2. Drüeke TB, et al. Normalization of
hemoglobin level in patients with
chronic kidney disease and anemia.
N Engl J Med 2006; 355: 2071-84.
3. Remuzzi G, Ingelfinger JR. Correction
of anemia. Payoffs and problems. N
Engl J Med 2006; 355: 2144-6.
4. Phrommintikul A, et al. Mortality and
target haemoglobin concentrations
in anaemic patients with chronic kidney disease treated with erythropoietin: a meta-analysis. Lancet 2007;
369: 381-8.
5. Wright JR, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of
erythropoietin in non-small-cell lung
cancer with disease-related anemia. J
Clin Oncol 2007; 25: 1027-32.
6. www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets
/HCP/RHE2007HCP.pdf (ultimo
accesso 12 febbraio 2008).
Gli integratori alimentari non
prevengono il declino cognitivo,
le patologie cardiovascolari o le
infezioni
N
umerosi studi e metanalisi hanno
portato alla stessa conclusione:
nessun beneficio.
Nel 2006, solo negli USA le vendite
di integratori alimentari hanno superato i 4,5 miliardi di dollari. Nel
266
Bif XIV N. 6
DALLA LETTERATURA
2007
2007, sono stati condotti diversi
studi per valutare se questi integratori – in particolare le vitamine che
vengono vendute come antiossidanti – possano recare giovamento.
I ricercatori di uno studio randomizzato1 hanno valutato se il trattamento a lungo termine con un integratore di vitamina E potesse rallentare il declino cognitivo nelle
donne anziane (età $ 65 anni all’ingresso nello studio). Dopo 10
anni, la funzione cognitiva globale
non differiva nei due gruppi placebo e vitamina E. Nelle analisi secondarie, sono state osservate riduzioni del declino cognitivo statisticamente significative in diversi sottogruppi che assumevano vitamina
E (per es. donne con basse somministrazioni di vitamina E, donne che
facevano attività fisica meno di una
volta alla settimana, e donne senza
diabete), ma queste riduzioni erano
basse e di dubbia rilevanza clinica.
Un altro studio randomizzato2 ha
coinvolto donne con storia di malattia cardiovascolare o tre o più fattori
di rischio per patologia cardiovascolare (CVD). Dopo una media di 9
anni, non è stata rilevata alcuna riduzione nell’end point cardiovascolare combinato con integrazioni di
vitamina C, vitamina E, o β-carotene,
assunti sia da soli sia in combinazione. Nel sottogruppo di donne con
storia di CVD, la vitamina E è stata
associata a una riduzione marginalmente significativa dell’end point.
In uno studio canadese3, i pazienti
sono stati randomizzati a ricevere
un integratore minerale e multivitaminico o placebo. Nel corso dei 18
mesi di follow up, i due gruppi placebo e multivitaminico hanno riportato dati simili relativamente a
infezioni per paziente, visite al
pronto soccorso, ospedalizzazioni.
Infine, in una metanalisi4 di 68 trial
clinici randomizzati e più di 230.000
pazienti, i ricercatori hanno valutato l’effetto di β-carotene, vitamina A,
vitamina C, vitamina E, o integrato-
re di selenio, in combinazione o singolarmente, rispetto a placebo. In generale, non è stato rilevato alcun beneficio in quanto a mortalità. Nell’esaminare 47 trial di elevata qualità
metodologica, è stato riscontrato un
aumento significativo del rischio di
mortalità con β-carotene, vitamina
A, vitamina E (rischi relativi rispettivamente di 1,05; 1,16; 1,04).
Nel complesso, questi studi non
sono riusciti a mostrare alcuna evidenza a sostegno di benefici associati agli integratori vitaminici, e non si
possono escludere potenziali danni.
I pazienti dovrebbero essere avvisati
che vi sono poche evidenze a sostegno dell’impiego degli integratori, se
non per indicazioni specifiche (per
es. l’acido folico in gravidanza).
Bibliografia
1. Kang JH, et al. A randomized trial of
vitamin E supplementation and cognitive function in women. Arch Intern Med 2006; 166: 2462-8.
2. Cook NR, et al. A randomized factorial trial of vitamins C and E and beta
carotene in the secondary prevention
of cardiovascular events in women:
results from the Women’s Antioxidant
Cardiovascular Study. Arch Intern
Med 2007; 167: 1610.
3. Liu BA, et al. Effect of multivitamin and
mineral supplementation on episodes of
infection in nursing home residents: a
randomized, placebo-controlled study. J
Am Geriatr Soc 2007; 55: 35-42.
4. Bjelakovic G, et al. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and metaanalysis. JAMA 2007; 297: 842-57.
Ricerca pediatrica: gli steroidi
non funzionano nel trattamento
della bronchiolite
te rimane controverso per la mancanza di studi di alta qualità e sufficiente potenza. In un trial clinico in
doppio cieco multicentrico, i ricercatori hanno randomizzato 600 neonati (con range di età 2-12 mesi), che
si erano presentati al pronto soccorso senza storia di dispnea e un quadro clinico di bronchiolite di grado
moderato/grave, a ricevere una singola dose di desametasone (1mg/kg)
o placebo. L’outcome primario è stato l’ospedalizzazione 4 ore dopo la
somministrazione del farmaco1.
Il numero di bambini ammessi in
ospedale è stato pressoché analogo
nel gruppo trattato con steroidi e in
quello trattato con placebo (rispettivamente di 39,7% e 41,0%). Non è
emersa alcuna differenza dalle analisi per sottogruppi dei bambini che
erano risultati positivi al virus sinciziale respiratorio, di quelli più piccoli di 6 mesi, o di quei bambini con
storia di eczema o storia familiare di
asma. Nei due gruppi sono risultati
simili sia la durata di degenza per i
bambini ospedalizzati, sia il ricovero
nei 7 giorni successivi all’intervento.
È probabile che questo trial rappresenti lo studio definitivo sull’impiego, in ambito ambulatoriale, degli
steroidi per il trattamento della bronchiolite nei bambini piccoli. Gli steroidi non apportano alcun beneficio
ai bambini piccoli che non presentano storia di dispnea. Questi risultati concordano con una recente linea guida dell’American Academy of
Pediatrics, la quale indica che i corticosteroidi non dovrebbero essere
impiegati abitualmente per il trattamento della bronchiolite2.
Bibliografia
U
na dose di desametasone per via orale
non si è rivelata diversa dal placebo.
Negli USA la bronchiolite è una della cause principali di ospedalizzazione per i neonati. L’impiego di steroidi nei bambini affetti da bronchioli-
R
Agenzia Italiana del Farmaco
1. Corneli HM, et al. A multicenter, randomized, controlled trial of dexamethasone for bronchiolitis. N Engl J
Med 2007; 357: 331-9.
2. Subcommittee on Diagnosis and Management of Bronchiolitis. Diagnosis
and Management of Bronchiolitis. Pediatrics 2006; 118: 1774-93.
bollettino d’informazione sui farmaci
Bif XIV N. 6
Effetti della terapia inalatoria
sulla mortalità da BPCO
L
e terapie attive non hanno abbassato in maniera significativa la
mortalità a 3 anni, ma alcuni outcome
sono risultati migliori con la terapia
combinata o con la monoterapia di βagonisti a lunga durata d’azione piuttosto che con la monoterapia steroidea.
I corticosteroidi per via inalatoria e
i β-agonisti a lunga durata d’azione
diminuiscono la mortalità nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)? Per rispondere alla questione, ricercatori sponsorizzati dall’industria hanno condotto lo studio TORCH, che ha incluso 6000 pazienti con BPCO (FEV1
<60% del valore predefinito; e reversibilità con albuterolo <10% del
valore FEV1 predefinito). I pazienti
sono stati randomizzati a ricevere
per due volte al giorno la terapia
con salmeterolo più fluticasone, salmeterolo da solo, fluticasone da
solo, o placebo1,2.
L’end point primario, mortalità per
tutte le cause nei tre anni, è stato inferiore con la terapia combinata
piuttosto che con placebo (12,6% vs
15,2%), ma la differenza ha presentato una significatività statistica borderline (P=0,052). La mortalità con
salmeterolo da solo (13,5%) ha presentato un valore di mezzo tra i valori osservati con la terapia combinata e placebo, ma la mortalità con
fluticasone da solo (16%) è stata leg-
a proposito di…
germente più alta rispetto alla mortalità con placebo. Analogamente, la
terapia combinata e il salmeterolo
da solo – ma non il fluticasone da
solo – hanno diminuito le incidenze di ospedalizzazione dovute a esacerbazione di BPCO. Tutte e tre le terapie attive funzionano meglio del
placebo per la prevenzione di esacerbazioni di BPCO e, tra le tre, la
migliore terapia risulta quella combinata. Un esito inaspettato è stato
l’incidenza maggiore di polmonite
nei gruppi trattati con steroidi rispetto ai gruppi in trattamento con
solo salmeterolo e placebo.
Purtroppo, questi risultati non hanno favorito una conclusione semplice. La combinazione steroide più
β-agonista è stata più vicina ad una
diminuzione significativa della mortalità e delle incidenze di esacerbazione e ospedalizzazione. Per quanto riguarda le monoterapie, il bilancio complessivo di benefici e rischi
è stato più favorevole con il salmeterolo piuttosto che con fluticasone.
Si tratta di un risultato degno di nota
per i pazienti affetti da BPCO, poiché è l’opposto del dogma solitamente accettato per l’asma, in cui
non si raccomanda la monoterapia
con β-agonisti a lunga durata d’azione. Infine, lo studio TORCH non
ha incluso un farmaco anti-colinergico a lunga durata d’azione (per es.
tiotropium), che può diminuire le
incidenze di esacerbazione ma non
è mai stato valutato in uno studio a
lungo termine sulla mortalità.
267
2007
Secondo una nuova linea guida per
la BPCO pubblicata di recente dall’American College of Physicians, i
medici dovrebbero prescrivere una
monoterapia di mantenimento – un
β-agonista a lunga durata d’azione,
un anti-colinergico a lunga durata
d’azione o un corticosteroide per via
inalatoria – per i pazienti con BPCO
e FEV1 < 60% del valore predefinito3. Tuttavia, i risultati del TORCH
suggeriscono di non prendere in
considerazione la monoterapia steroidea. Gli autori della linea guida
dicono anche che i medici potrebbero optare per la terapia combinata di steroide e β-agonista, e citano
lo studio TORCH a sostegno di questa raccomandazione. Tuttavia, i
medici dovrebbero tener conto degli effetti collaterali a lungo termine quando scelgono la terapia prolungata con steroidi per via inalatoria nei pazienti con BPCO.
Bibliografia
1. Calverley PMA, et al. Salmeterol and
fluticasone propionate and survival in
chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356: 775-89.
2. Rabe KF. Treating COPD. The TORCH
trial, P values, and the dodo. N Engl J
Med 2007; 356: 851-4.
3. Qaseem A, et al. Diagnosis and management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med
2007; 147: 33-8.
Modalità conservazione Decaven®
In seguito a diverse segnalazioni pervenute all’Agenzia Italiana del Farmaco, relative a “presenza di particelle scure sospese in
soluzione limpida”, dopo gli accertamenti condotti in merito, dai quali si evince che trattasi di particelle di rame e selenio, composti
costituenti il medicinale in questione, l’AIFA vuole richiamare l’attenzione di tutti gli operatori sanitari, circa il rispetto delle corrette
modalità condizioni di conservazione del medicinale “DECAVEN® 25 flaconi 40 ml”, nonché relativamente all’importanza del rispetto delle istruzioni presenti nel foglio illustrativo con particolare riguardo alla temperatura di conservazione del medicinale;
infatti DECAVEN® non va conservato al di sopra dei 25 °C ed il contenitore primario va mantenuto nel cartone originale.
R
Agenzia Italiana del Farmaco
268
Bif XIV N. 6
bene, bravo, bif!
2007
Come migliorare la qualità dei resoconti
di studi osservazionali
Chi fa ricerca clinica deve disporre di linee guida per riferire i risultati degli studi: si tratta di indicazioni utili sia per
chi deve preparare gli articoli sia per chi deve valutarne il contenuto. Il lavoro della STROBE Initiative* si inserisce nella
cornice delineata dalle diverse équipe che negli ultimi anni hanno lavorato a documenti simili: dall'AGREE al CONSORT
al GRADE. Definire standard formali e sostanziali è una garanzia in più per la qualità della letteratura scientifica ma,
prima ancora, della ricerca.
Intervista con Erik von Elm1, per la
STROBE Initiative
Qual è l’obiettivo che si prefigge il network di esperti in metodologia clinica, di ricercatori e direttori di riviste scientifiche che
hanno sviluppato le raccomandazioni sintetizzate nel documento
STROBE?
L’obiettivo è semplicemente
quello di fornire una guida su come
riportare correttamente la ricerca osservazionale: queste raccomandazioni non sono prescrizioni su come
disegnare o condurre gli studi. Inoltre, mentre la chiarezza nel riferire i
risultati è un prerequisito per la loro
valutazione, la checklist non è uno
strumento per valutare la qualità
della ricerca osservazionale.
Lo statement STROBE è stato sviluppato per aiutare gli autori nella
fase in cui redigono studi osservazionali analitici, per supportare lo
staff editoriale e i revisori mentre
considerano la pubblicabilità di
questi lavori scientifici e per dare
una mano ai lettori che vogliono
leggere con spirito critico gli articoli pubblicati. Abbiamo sviluppato la
checklist attraverso un procedimento aperto, facendo buon uso dell’esperienza fatta nelle iniziative precedenti, in particolare quella del
CONSORT.
Perché gli studi osservazionali sono
così importanti nella ricerca clinica?
Sono molte e diverse le problematiche esaminate con studi osservazionali. Molta della ricerca delle
cause di malattia fa affidamento sugli studi di coorte, caso-controllo o
trasversali. Gli studi osservazionali
giocano un ruolo anche nella ricerca
su benefici e danni degli interventi
sanitari. Le sperimentazioni controllate randomizzate non possono rispondere a interrogativi importanti
su determinati interventi. Per esempio, gli studi osservazionali sono più
adatti a far emergere effetti indesiderati rari o tardivi di alcune terapie ed
è più probabile che forniscano indicazioni sui risultati raggiunti nella
pratica clinica quotidiana.
Gli studi osservazionali sono utili a
una serie di scopi, in un continuum dalla scoperta di nuovi dati alla conferma
o al rigetto di precedenti presunte conquiste. Alcuni studi sono essenzialmente esplorativi e sollevano ipotesi interessanti. Altri perseguono ipotesi definite con chiarezza su dati disponibili.
Nel vostro articolo sostenete che
nella ricerca osservazionale pubblicata molte informazioni mancano o
sono poco chiare. Può farci qualche
esempio?
Un’analisi degli studi epidemiologici pubblicata sulle riviste di medici-
1
na generale e specialistica ha messo in
luce come il razionale che sottostava
alla scelta di variabili potenzialmente
confondenti spesso non era riportato.
Solo pochi report di studi caso-controllo in psichiatria spiegavano i metodi usati per identificare i casi e i controlli. In una panoramica degli studi
longitudinali sullo stroke, 17 su 49 articoli (il 35%) non specificavano i criteri di eleggibilità. Altri hanno sostenuto che senza una sufficiente chiarezza nel riportare i risultati, i benefici
della ricerca emergono più lentamente e per questo sono necessarie indicazioni più precise riguardo alle modalità
per riportare alla comunità scientifica
i risultati degli studi osservazionali.
Da parte vostra, siete convinti
che lo statement STROBE non debba essere interpretato come un tentativo di obbligare ad un formato di
esposizione rigido chi riporta la ricerca osservazionale…
Sì, secondo noi i testi non devono
essere “STROBEd”, nel senso che non
vogliamo imporre delle regole alla
preparazione di articoli o documenti,
che si tratti di stile o di terminologia.
Vogliamo incoraggiare gli autori a
usare elementi narrativi, compresa la
descrizione di casi esemplari, per integrare le informazioni essenziali riguardanti il loro studio così da rendere l’articolo una lettura interessante.
Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Bern, Switzerland.
*Von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Goetzsche PC, Vandenbroucke JP, for the STROBE Initiative. Strenghthening the reporting of observational
studies in epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. PLOS Med 2007; 4: e296. 10.1371/journal.pmed.0040296
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Vino e alcolici. Conoscerne i rischi
per apprezzarne i benefici
Da qualche anno, diversi studi epidemiologici dimostrano un effetto benefico per la salute con un consumo di alcol
moderato. Tuttavia, sappiamo bene che le bevande alcoliche, pur procurando in generale una sensazione di benessere,
sono anche espressione di disgrazie e drammi accompagnati da danni fisici e problemi comportamentali responsabili
di incidenti e violenze.
di coloro che ne abusano è testimoniato dall’elevata frequenza di problemi alcol-correlati.
Secondo i dati raccolti dall’Organizzazione
Mondiale della Sanità, l’alcol è la prima causa di
morte tra i giovani europei: un decesso su quattro, tra i ragazzi di età compresa tra i 15 e i 29 anni,
è dovuto al consumo di alcol, per un totale di 55
mila morti l’anno a causa di incidenti stradali, avvelenamento, suicidio indotto dal bisogno di liberarsi dall’alcolismo, omicidi legati allo stesso fenomeno1.
Secondo un’analisi dei dati di diversi studi
epidemiologici recentemente condotta dalla rivista francese Prescrire2, un consumo moderato
di alcol, nell’ordine di un bicchiere al giorno, è
però associato ad un minore rischio cardiovascolare, soprattutto coronarico. Non si esclude,
tuttavia, che determinati fattori che influenzano talvolta la morbilità e il consumo di alcol
contribuiscano all’effetto osservato. Inoltre, il livello di evidenza di questo effetto è inferiore
nelle donne rispetto agli uomini, e gli esiti riscontrati non possono essere associati agli adulti giovani. Infatti, nella maggior parte degli studi a favore di un effetto protettore dell’alcol in
dosi moderate, i soggetti studiati avevano un’età
superiore ai 50 anni.
Vediamo ora nel dettaglio gli studi presi in esame dalla rivista francese.
a dipendenza dall’alcol rappresenta un serio
problema sociale, di stile di vita, e di coscienL
za, che richiede interventi importanti.
Nella sua forma cronica, l’abitudine ad assumere alcol in quantità eccessive può trasformarsi
in una vera e propria forma di tossicomania e può
essere causa di morte precoce. Si sviluppa progressivamente, in un periodo di tempo più o
meno lungo, e comporta una serie di conseguenze a livello fisico, psichico e sociale. Possiamo parlare di danni fisici di tipo epatico, neurologico,
cardiaco o sessuale; danni psichici quali ansia, depressione, psicosi, disturbi della personalità; danni sociali come incidenti stradali, violenza sui minori, infortuni sul lavoro.
Il consumo di alcol, inoltre, è notevolmente
aumentato tra le giovani generazioni. Nell’immaginario collettivo dei giovani, l’alcol viene associato a momenti di gioia e benessere anziché essere percepito come un fattore di rischio.
Il fenomeno risulta sempre più sganciato dal
modello culturale mediterraneo caratterizzato
da consumi moderati e strettamente legati ai pasti, appare piuttosto orientato verso un modello di consumo “binge drinking” (bere
per ubriacarsi), dovuto anche alla neUn consumo
cessità di affrontare
moderato
difficoltà personali
(timidezza, paura,
di alcol è
imbarazzo). Il bere
associato
determinato da tale
necessità rappresenad un minore
ta una modalità di
rischio
utilizzo che espone
cardiovascolare, alla possibilità di
sviluppare abuso o
soprattutto
dipendenza. L’aucoronarico
mento del numero
“
A piccole dosi, un rischio coronarico inferiore
In diversi paesi sono stati condotti studi prospettici per valutare il rischio cardiovascolare associato all’uso di alcol.
In Francia, sono state analizzate le conseguenze del consumo di vino e birra sulla salute di
36.250 uomini tra i 40 e i 60 anni dal 1978 al
1983, con un follow up di 12-18 anni3.
”
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Uno studio prospettico della durata di 9 anni è
stato condotto negli USA in 490.000 persone (uomini e donne) con un’età media di circa 56 anni6.
In questo studio la curva del rischio di decesso per
tutte le cause è stata a forma di U con il rischio minore per un consumo medio di alcol da 1 a 2 bicchieri (12 g per bicchiere) al giorno. Tra i consumatori di bevande alcoliche, il rischio di decesso per
malattia cardiovascolare è stato inferiore del 2040% rispetto al rischio connesso alla totale assenza
di consumo di alcolici; la mortalità cardiovascolare
è stata del 3,4% tra coloro che non consumavano
alcol. Secondo questa ultima analisi, il rapporto tra
rischi e benefici del consumo di alcol in termini di
mortalità dipende dalla quantità di alcol consumato, ma anche dall’età e dai fattori di rischio cardiovascolare, quali il consumo di tabacco.
Un altro studio prospettico americano (128.934
tra uomini e donne) della durata di 8 anni aveva riportato risultati simili nel 19927.
Uno studio americano di 89.299 medici di
sesso maschile (età media 55 anni) seguiti per più
di 5 anni ha sempre osservato una curva a U per il
rischio di decesso dovuto al consumo di alcol. Il rischio di decesso minore si è avuto con 1-7 bicchieri a settimana, lo stesso vale per una riduzione
del 26% della mortalità globale rispetto ai medici
che non consumavano alcol (tra i quali la mortalità è stata del 4,8%). La diminuzione del rischio di
decesso per cause cardiovascolari è stata osservata
a partire da un consumo superiore a 1 bicchiere
standard per settimana8.
Lo studio di un’altra coorte americana pubblicato nel 2000 ha mostrato dei risultati simili, sia
negli uomini sia nelle donne9.
Secondo una metanalisi pubblicata nel 2000
che ha esaminato 28 studi di elevata qualità metodologica, il rischio di decesso per malattia cardiovascolare è minimo con un consumo di 16 g di
alcol al giorno10. Questo rischio resta inferiore in
modo statisticamente significativo rispetto a coloro che non consumano alcol. Anche nelle donne
il consumo di alcol è stato associato a una diminuzione del rischio di coronaropatia, ma con dei limiti più bassi rispetto ai dati negli uomini: rischio
minimo con 10 g di alcol al giorno (rispetto ai 25
g/die degli uomini), e rischio statisticamente inferiore rispetto a coloro che non consumano alcol.
Gli autori della metanalisi hanno inoltre sottolineato che l’effetto protettivo connesso all’alcol
Un consumo medio di vino, da 2 a 5 bicchieri
standard*, al giorno è stato associato ad un rischio
minore di mortalità globale (33% inferiore;
p<0,001), tenendo conto dell’età, del livello scolastico, dell’eventuale tabagismo, del peso (indice di
massa corporea) e dell’attività fisica. Il rischio di
mortalità risulta essere superiore a partire da un consumo di alcol pari a 10 bicchieri al giorno. I dati osservati nei consumatori di vino non possono essere associati ai consumatori di birra, il cui numero di
partecipanti allo studio era di due volte inferiore.
Nel Regno Unito, è stato condotto uno studio
prospettico della durata di 13 anni sulla relazione
tra mortalità e consumo di alcol in circa 12.000
medici di sesso maschile, con un’età media iniziale di 62 anni4. In questa popolazione, studiata
dal 1978 al 1991, il consumo settimanale di alcol
da 8 a 21 bicchieri è stato associato ad un minore
rischio di decesso per coronaropatia e per tutte le
cause confondenti. Il rischio risulta minore rispetto a coloro che non consumavano alcol e coloro che invece ne consumavano più di 21 bicchieri alla settimana (curva a U).
Uno studio danese prospettico ha rilevato risultati simili5. Lo studio ha preso in esame 13.064 uomini e 11.459 donne (età media iniziale di circa 55
anni) che sono stati seguiti per 19 anni. Il consumo
di alcol da 1 a 21 bicchieri (12 g per bicchiere) a settimana è stato associato ad una diminuzione relativa del 18% di mortalità, rispetto all’assenza di
consumo (mortalità globale nello studio: 35,5%).
La mortalità per coronaropatia è stata inferiore tra
coloro che consumavano alcolici.
Negli Stati Uniti è stata rilevata una curva a U
della mortalità su delle coorti molto grandi.
*
La definizione di “bicchiere standard” può cambiare da uno studio all’altro. Generalmente, per “bicchiere standard” si intende: 10 cl di vino con
gradazione 12°, 25 cl di birra con 5°, 7 cl di aperitivo con 18°, 3 cl di whisky con 40°.
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sembra diminuire allorché ci si allontana dall’area
del Mediterraneo. Questa osservazione potrebbe
trovare spiegazione nelle abitudini del consumo di
alcol dei diversi paesi europei: quotidiano nei paesi
mediterranei, intermittente (e soprattutto durante
il weekend) nei paesi anglosassoni.
Meno mortalità post-infarto
Secondo uno studio prospettico condotto su
GLI
2007
1913 uomini e donne, un consumo moderato di
alcol (meno di 10 “bicchieri standard” a settimana) durante l’anno che ha preceduto un infarto
del miocardio è stato associato ad una diminuzione della mortalità nei 4 anni successivi all’infarto, tenendo conto anche di altri fattori di rischio11. Questa associazione è stata rilevata in entrambi i sessi e per tutti i tipi di alcol.
In 5358 uomini con storia di infarto del miocardio, uno studio prospettico della durata di 5
anni ha messo in evidenza un tasso di mortalità inferiore (e statisticamente significativo) tra coloro
che consumavano scarse quantità di bevande al-
La correlazione con le patologie
cardiovascolari
Box
271
EFFETTI NEGATIVI DELL’ALCOL
Il consumo regolare e eccessivo di alcol comporta un rischio di dipendenza, che è spesso accompagnato da degrado psicosociale e
problemi comportamentali.
Certi organi vengono danneggiati in caso di un elevato consumo di alcolici. Gli organi principalmente colpiti sono il fegato, il sistema
nervoso, le vie aerodigestive superiori e il pancreas.
n Fegato. L’evoluzione della tossicità dell’alcol sul fegato passa per tre stadi: steatosi, epatite alcolica, cirrosi. La cirrosi viene solitamente
diagnosticata tra i 50 e i 60 anni. La durata media di intossicazione prima della diagnosi di cirrosi è stimata tra i 20 e 25 anni. La soglia
del consumo di alcol al di là della quale il rischio di cirrosi è moltiplicato da 3 a 4 volte sembra essere di circa 30 g/die per le donne e
50 g/die per gli uomini. Il 40-80% dei pazienti colpiti da cirrosi alcolica decede in 5 anni circa.
n Sistema nervoso. Il consumo di alcol comporta disturbi cognitivi: più del 50% dei consumatori dipendenti dall’alcol presenta problemi di memoria e danni alle capacità di elaborazione. Ansia, insonnia e depressione sono anch’esse talvolta legate all’alcol. In casi
estremi, l’alcol causa encefalopatia di Wernicke, alterazioni della coscienza, segni oculari e problemi di equilibrio. Se trascurata, questa sindrome può evolversi in una sindrome di Korsakoff. L’alcol può essere anche causa di lesioni neurologiche periferiche: in Europa
è la seconda causa di polineuropatia dopo il diabete.
n Tumori aerodigestivi. L’alcol è connesso ad un aumento dei casi di tumore delle vie aerodigestive superiori (bocca, faringe, laringe, esofago), così come di cancro al fegato. L’associazione al tabacco aumenta le possibilità di cancro delle vie aerodigestive superiori: il rischio di tumore alla bocca e alla faringe è moltiplicato per 2 in caso di consumo cronico quotidiano superiore a 45 g di alcol; è
moltiplicato per 15 quando questo consumo è associato a più di 40 sigarette al giorno.
n Ipertensione arteriosa. Oltre i due bicchieri standard al giorno, la pressione arteriosa aumenta sia nell’uomo sia nella donna. Negli
uomini, la frequenza di ipertensione arteriosa è più elevata con un consumo da 3 a 5 bicchieri standard al giorno12,13. Diversi studi sostengono l’aumento del rischio di eventi vascolari cerebrali, soprattutto emorragici, con consumi di alcol elevati.
n Rischio congenito. La concentrazione di alcol etilico nel liquido amniotico comporta per il feto dei valori analoghi a quelli materni. Gli
effetti teratogeni dell’alcol espongono ad una sindrome di alcolismo fetale in caso di consumo da parte della madre. L’alcol risulta aumentare il rischio di confusione mentale o neurologica nel bambino a partire da un consumo di 2 bicchieri standard al giorno. Dati sperimentali dimostrano che i picchi di alcolemia comportano danni maggiori rispetto alla stessa dose ingerita in giorni diversi.
n Mortalità nei giovani. Uno studio prospettico svedese, condotto in 49.618 uomini di età compresa tra i 17 e i 20 anni all’entrata nello studio e seguiti per 25 anni, ha mostrato un aumento del rischio di decesso del 14% con un consumo di alcol ˆ$ 15 g/die rispetto alla
totale assenza di consumo, e tenendo conto anche di altri fattori di rischio14.
n Alcol e farmaci. L’alcol etilico è responsabile di numerose interazioni con farmaci. Può aumentare l’effetto sedativo di farmaci come
le benzodiazepine, gli antistaminici, alcuni antidepressivi triciclici, i neurolettici e certi antalgici. Il metabolismo di alcuni farmaci è accelerato con un consumo elevato e regolare di alcol. In un forte consumatore di alcol, questo può diminuire la durata dell’effetto antalgico del paracetamolo e aumentarne il rischio tossico. La cinetica dell’assorbimento dell’alcol è modificata con l’impiego di numerosi farmaci.
n Dipendenza dall’alcol. L’uso di alcolici espone al rischio di aumento del consumo e di dipendenza dall’alcol. Lo studio di un campione di 32.333 adulti, rappresentativi della popolazione inglese, mostra un’associazione tra il consumo medio di alcol della popolazione e la prevalenza di consumi dovuti a determinati problemi. Questa associazione si traduce in un aumento del rischio di dipendenza
dall’alcol in caso di incentivazione generale al consumo di alcolici15.
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alcol può essere tradotto con una curva a “U”, con
un rischio minimo per un consumo da 2 a 6 bicchieri la settimana (con valore più basso, in maniera statisticamente significativa, del rischio di
morte improvvisa di coloro che non avevano mai
consumato, se non raramente, alcol)26.
Lo studio prospettico dei medici americani ha
mostrato un rischio minore di arterite degli arti inferiori negli uomini che consumavano alcol rispetto a coloro che non ne consumavano27.
coliche (da 2 a 6 bicchieri alla settimana) rispetto
a coloro che non bevevano (se non raramente) alcolici. La mortalità è stata del 21% nel gruppo che
non consumava (o consumava raramente) alcol.
Per un consumo da 2 a 6 bicchieri alla settimana,
il rischio di decesso per tutte le cause è stato inferiore al 28%16.
Meno insufficienza cardiaca nei soggetti anziani
Uno studio prospettico ha seguito per circa 14
anni 2235 persone anziane (età media iniziale di
74 anni) indenni da insufficienza cardiaca all’ingresso nello studio e che non bevevano più di 5
bicchieri standard al giorno17. I risultati di questo
studio sono stati a favore di un rischio inferiore di
insufficienza cardiaca nei pazienti con un consumo moderato di alcol (da 1 a 1,5 bicchieri standard di alcol), rispetto a coloro che non ne consumavano. Una recente analisi della coorte americana di Framingham ha rilevato risultati simili,
negli uomini seguiti per 16-23 anni18.
Anche nei diabetici
Parecchi studi prospettici hanno rilevato gli stessi
risultati sia nei diabetici che nei non-diabetici, con
un’incidenza di coronopatia più bassa nei diabetici
che consumavano alcol in modo moderato rispetto
a coloro che non ne consumavano affatto28-31.
Le fonti di bias
Molti di questi studi epidemiologici sono di
buona qualità metodologica. Tuttavia, alcuni
studi incorrono nel rischio di bias: il gruppo di persone con un consumo di alcol moderato differisce
dal gruppo che non consuma affatto alcol per numerosi altri fattori, che possono essi stessi contribuire a delle differenze nella mortalità e nella morbilità.
Meno eventi ischemici cerebrali e meno
morti improvvise
Diversi studi prospettici hanno analizzato il legame tra il consumo di alcol e il rischio di evento
ischemico cerebrale19-22. L’insieme dei risultati è a favore di un minore rischio di evento ischemico cerebrale con un consumo moderato di alcol (in media
1-2 bicchieri standard al giorno), e di un rischio di
evento cerebrovascolare maggiore con dei consumi
superiori ai 5 bicchieri standard al giorno.
Uno studio prospettico condotto in Scozia ha
mostrato un rischio di mortalità per eventi cerebrovascolari maggiore negli uomini che bevevano almeno 5 bicchieri standard di alcol al
giorno (12 g per bicchiere)21.
Secondo uno studio caso-controllo australiano,
al di sopra di un consumo di 60 g di alcol al giorno
il rischio di emorragia intracerebrale aumenta23.
Uno studio prospettico svedese condotto in
49.618 uomini giovani (di età compresa tra i 17 e i
20 anni all’entrata nello studio) seguiti per un periodo di 25 anni e l’analisi dei dati della coorte
americana dello studio Framingham non hanno
messo in evidenza un’associazione statisticamente significativa tra consumo moderato di
alcol e rischio di evento vascolare cerebrale, salvo
nella fascia di età dai 60 ai 69 anni24,25.
In uno studio prospettico americano (21.537
medici di sesso maschile seguiti per 12 anni), il rischio di morte improvvisa dovuto al consumo di
Conclusioni
Sulla base dei numerosi studi epidemiologici
condotti, un moderato consumo di alcol, per un
periodo di circa 10-15 anni, sembra associato ad
un inferiore rischio cardiovascolare, soprattutto
coronarico. Un numero più ridotto di studi mostra
anche una correlazione favorevole sulla mortalità
totale. L’impossibilità di tener conto di tutti i fattori che possono influenzare la correlazione tra rischio cardiovascolare e consumo di bevande alcoliche non consente di constatare un legame di causalità. Le persone arruolate in questi studi sono,
data l’età, i sopravvissuti a importanti cause di
morbi-mortalità legate all’alcol. La durata del
follow-up non esclude effetti negativi a più lungo
termine.
Non sembra esservi una diretta correlazione tra
il moderato consumo di alcol e particolari effetti
dannosi in soggetti sani di età superiore a 50 anni.
Tuttavia, il rischio di sviluppare dipendenza all’alcol non è facile da determinare.
In pratica, non è consigliabile raccomandare
un consumo moderato di alcol all’intera popo-
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lazione adulta, in particolare ai giovani o a persone con storia di malattia epatica o di dipendenza dall’alcol. Questi dati possono però aiutare a dare consigli ad altre categorie di pazienti32-34. Gli adulti con più di 50 anni possono
essere rassicurati che un consumo moderato di
alcol, nell’ordine di un bicchiere standard al
giorno, sembra essere senza pericolo, forse perfino benefico per la salute.
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SCHEDA VARIAZIONE DATI ANAGRAFICI
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2007
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FAX N: 02.24860139
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SCHEDA VARIAZIONE DATI ANAGRAFICI
COGNOME ……………………………………………………………………………….. NOME …………………………………………………
COD. FISCALE
cccccccccccccccc
DOVE ESERCITA LA SUA ATTIVITÀ:
*DENOMINAZIONE STRUTTURA 1……………………………………………………………………………………………………………………..….
*DENOMINAZIONE REPARTO 2……………………………………………………………………………………………………………………………
INDIRIZZO................................................................................................................................... N. CIVICO………………………………..
CAP
ccccc
LOCALITÀ ...................................................................................................................................PROV.
cc
*TEL……………………………………… *FAX……………………………………… *E-MAIL…………………………………………………………..
DOVE DESIDERA RICEVERE LE NOSTRE COMUNICAZIONI SCRITTE (compilare se indirizzo diverso dal precedente):
INDIRIZZO................................................................................................................................... N. CIVICO………………………………..
CAP
ccccc
LOCALITÀ ...................................................................................................................................PROV.
cc
*TEL……………………………………… *FAX……………………………………… *E-MAIL…………………………………………………………..
Legenda: 1studio medico, ospedale, poliambulatorio, ecc.; 2reparto di geriatria, di chirurgia, ecc.
Attività esercitata:
c
Medico
c
Farmacista ospedaliero
c
Farmacista privato (titolare)
c
Farmacista privato (collaboratore)
Attività professionale prevalente (Medico di Medicina Generale, Pediatra di Libera Scelta, Medico Ospedaliero o altro):
c
MMG
c
PdLS
c
Med. Osp.
c
Altro:……….....................................
*Specializzazione accademica in:
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….
Luogo e data …………………………………......
Firma……………………………………………………………..
*Campi facoltativi
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logica e delle finalità del trattamento; ottenere l’individuazione delle categorie di soggetti a cui i dati possono essere comunicati; ottenere la cancellazione, la trasformazione in forma anonima o il
blocco dei dati trattati in violazione di legge, nonché l’aggiornamento, la rettifica o, avendo interesse, l’integrazione dei dati; opporsi, in tutto o in parte, per motivi legittimi, al trattamento; nonché
opporsi a che tali dati vengano utilizzati ai fini di informazioni commerciali, pubblicitarie o di marketing. Per esercitare i Suoi diritti o per ogni necessità, potrà contattare il Responsabile del trattamento all’indirizzo e-mail [email protected] o scrivendo all’Ufficio Privacy presso la sede di Dendrite Italia s.r.l..
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&
I dati acquisiti attraverso la presente scheda saranno trattati da Dendrite Italia SrL, con sede in Sesto San Giovanni – MI, Piazza Indro Montanelli 20, nella sua qualità di Titolare del trattamento,
esclusivamente per le finalità connesse alla consegna del Bollettino d’informazione sui farmaci, commissionata dall’AIFA – Agenzia Italiana del Farmaco - Ministero della Salute, e con modalità anche
automatizzate che ne garantiscono in ogni caso la riservatezza.
FARSI UN’IDEA
Bif XIV N. 6
275
2007
L’informazione nella lotta al doping
In tale sezione sono pubblicate anl doping non è più un problema di
salute sportiva ma di salute pubDai pochi dati che notizie relative a campagne informative e di comunicazione e ai bandi
blica. Tale fenomeno infatti non è
a disposizione
di programmi di ricerca su tematiche
più circoscritto agli sportivi professpecifiche individuate come prioritasionisti, ma coinvolge in misura sememerge che la
rie dalla Commissione per la Vigilanpre maggiore le categorie amatoriali
maggior parte
za ed il Controllo sul Doping e per la
e giovanili che sono le meno condelle reazioni
Tutela della Salute (CVD).
trollate e quindi le più esposte ai riLa modulistica necessaria per rischi di reazioni avverse.
avverse rilevate
l’esenzione a fini terapeutici
Ad oggi il principale strumento
(135) negli ultimi chiedere
di farmaci vietati per doping è dispoper prevenire o limitare la diffusione
50 anni è legata
nibile nel sito del CONI. Presso il
del fenomeno tra coloro che non
CONI infatti è istituita una struttura
praticano lo sport a livello professioall’esposizione
medica (CEFT) preposta all’attuazione
nistico è rappresentato da campagne
a steroidi
delle procedure inerenti la concessiodi sensibilizzazione e informazione.
ne delle esenzioni terapeutiche.
Volendo fornire un’idea dell’attianabolizzanti
Sul sito dell’Istituto Superiore di Savità di informazione e delle fonti oggi
nità, nella sezione dell’Osservatorio
attualmente disponibili, per quanto
Fumo, Alcol e Droga (OssFAD)3, sono pubblicati
riguarda l’aspetto normativo è possibile rintracciare dati ed elementi utili alla tematica sui siti del
quei dati rilevati attraverso il programma di moMinistero della Salute1 e del CONI2.
nitoraggio Repoting System Doping Antidoping.
In particolare nel Reporting System si trovaIn particolare nella sezione antidoping del sito
no informazioni riguardanti: i controlli antidodel Ministero è possibile reperire, oltre alla lista
ping; i laboratori antidoping riconosciuti e auaggiornata delle sostanze vietate, anche tutte le
torizzati ad operare dall’Agenzia Mondiale Antiinformazioni di carattere regolatorio di interesse
doping (WADA)4 e l’iter procedurale dell’unico
per operatori sportivi e sanitari (medici, farmacisti), aziende produttrici di medicinali e grossisti.
laboratorio italiano accreditato WADA; l’attività
di contrasto al doping; il fenomeno della “medicalizzazione” (abuso di farmaci e prodotti salutistici il cui uso non è vietato per doping); il
rischio di sclerosi laterale amiotrofica (SLA) nel
calcio; gli eventi avversi correlati all’uso di sostanze (o al ricorso di pratiche mediche) vietate
per doping.
Ciò che emerge dalla trattazione degli eventi
doping-correlati (compresi quelli dagli esiti fatali)
è la carenza di dati epidemiologici, che non consente di definire le reali dimensioni del fenomeno. Nonostante ciò, diverse analisi portano a pensare che il fenomeno sia certamente sottostimato.
Dai pochi dati a disposizione emerge che la
maggior parte delle reazioni avverse rilevate (135)
negli ultimi 50 anni è legatae all’esposizione a steroidi anabolizzanti (SSA) ed è soprattutto di natura psichiatrica (depressione) e cardiovascolare
(infarto del miocardio). Gli SSA costituiscono la
I
“
”
R
Agenzia Italiana del Farmaco
276
Bif XIV N. 6
FARSI UN’IDEA
2007
pre più alto che può essere perseguito attraverso una
continua attività di informazione e formazione.
classe farmacologica correlata al maggior numero
di casi di morte da agenti dopanti.
Nell’ottica di un maggior sviluppo di programmi di monitoraggio del fenomeno del doping, al fine di incrementare le informazioni relative agli eventi avversi ad esso associati è stato
recentemente attivato il sito del Sistema Informativo Eventi Doping Correlati5. La banca dati di
tale sistema è alimentata dai dati trasmessi da soggetti e/o istituzioni coinvolte nella lotta al doping
(ad es. medici dello sport, la CVD stessa, procura
antidoping del Coni, procure della Repubblica
presso i tribunali, Regioni, responsabili dei laboratori antidoping, ecc.).
In tale sito sono inoltre riportate le schede di
segnalazione e le modalità di adesione al progetto per la rilevazione e individuazione degli eventi avversi associati al doping.
Nell’ambito della lotta al doping, soprattutto
tra le categorie giovanili e amatoriali, è importante il ruolo delle varie componenti della società
sportiva e del medico (nonché degli istituti scolastici), al fine di mettere in guardia l’atleta dai rischi associati al doping.
Questo richiede un livello di educazione e professionalità degli operatori sportivi e sanitari sem-
Bibliografia
1. Ministero della Salute, sezione antidoping: www.ministero
salute.it/antiDoping/antiDoping.jsp (ultimo accesso verificato il 14/01/08).
2. Coni, sezione antidoping: www.coni.it/index.php?id=34
(ultimo accesso verificato il 14/01/08).
3. Istituto Superiore di Sanità, sezione Osservatorio fumo,
alcol e droga: www.iss.it/ofad/index.php?lang=1 (ultimo
accesso verificato il 14/01/08).
4. World Anti-doping Agency: www.wada-ama.org/en/ (ultimo accesso verificato il 14/01/08).
5. Società Italiana di Medicina Legale e delle Assicurazioni,
sezione Reporting System Doping-Antidoping: www.sim
laweb.com/main/index.php?parent=614&node=620
(ultimo accesso verificato il 14/01/08).
Ulteriori approfondimenti
• Doping: soluzione o inganno chimico? Bollettino
d’Informazione sui farmaci 2006, 4: 154-60.
• www.olympic.org/uk/index_uk.asp (ultimo accesso verificato il 14/01/08).
• www.coe.int/defaultIT.asp (ultimo accesso verificato il
14/01/08).
bif-iller
“Tutto quello che si conosce”
[...] L’interno della casa, illuminato da due finestre aperte sul mare grande, era arredato col preziosismo
vizioso di uno scapolo incallito. Tutto lo spazio era occupato da una fragranza di balsami che induceva
a credere nell’efficacia della medicina. C’erano una scrivania in ordine e una cristalliera piena di boccette di porcellana con etichette in latino. Relegata in un angolo c’era l’arpa medicinale coperta di una polvere dorata. Ma si notavano soprattutto i libri, molti in latino, con coste istoriate. Ce n’erano in scaffali a
vetri e senza, o messi per terra in ordine, e il medico camminava attraverso le strettoie di carta con la facilità di un rinoceronte fra le rose. Il marchese era esterrefatto per la loro quantità.
“Tutto quello che si conosce deve trovarsi in questa stanza” disse.
“I libri non servono a nulla” disse Abrenuncio di buonumore. “Ho trascorso la vita a curare le malattie che
causano gli altri medici con i loro farmaci”.
Da: Gabriel Garcia Marquez. Dell’amore e di altri demoni. Milano: Mondatori, 1994.
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Agenzia Italiana del Farmaco
FARMACOUTILIZZAZIONE
Bif XIV N. 6
277
2007
L’uso dei farmaci in Italia nel periodo
gennaio-settembre 2007
della spesa farmaceutica pubblica si nota come, ad
eccezione delle quantità, tutti gli altri indici fanno
rilevare una diminuzione: -8,0% i prezzi, -2,6%
l’effetto mix e -10,5% il costo medio per giornata
di terapia (figura 2). Tali andamenti risentono del
massiccio ricorso da parte delle Regioni della distribuzione diretta e di quella per conto per i
farmaci ad alto costo, della scadenza del brevetto
di alcune importanti molecole e dell’introduzione
del prezzo di riferimento per gli inibitori di pompa
in alcune realtà regionali. Nel corso dell’anno 2007
è stata data applicazione alla normativa della
Legge Finanziaria 2007, che aveva previsto la possibilità, per le aziende farmaceutiche, di chiedere
all’AIFA, in alternativa alla riduzione di prezzo del
5% la possibilità di un versamento in contanti alle
Regioni (pay back) del relativo valore economico.
Il pay back è stato accolto da circa il 46,8% delle
aziende interessate, per un valore economico pari
a circa 251 milioni di euro. La spesa a carico dei
cittadini aumenta del 4,3% a causa di una consistente crescita della spesa privata per farmaci di
classe A (+28% rispetto al 2006). Tutte le Regioni
hanno registrato una diminuzione della spesa
pubblica di classe A-SSN, con una variabilità che
N
el mese di dicembre 2007 è stato presentato
il Rapporto dell’Osservatorio Nazionale sull’Impiego dei Medicinali (OsMed) relativo al consumo dei farmaci in Italia nel periodo gennaiosettembre 2007.
La versione completa della pubblicazione è disponibile sul sito web www.agenziafarmaco.it,
mentre di seguito viene riportata una sintesi dei
risultati più rilevanti.
Figura 1 – Spesa farmaceutica territoriale in Italia nel
periodo 1985-2007.
Spesa lorda pubblica
16.000
Spesa privata
14.000
Milioni di euro
Analisi della prescrizione farmaceutica
Nei primi 9 mesi del 2007 la spesa pubblica
lorda di classe A-SSN è diminuita del 7,7% rispetto
allo stesso periodo del 2006 (tabella I e figura 1),
questo in ragione dei diversi provvedimenti di
contenimento della spesa farmaceutica entro i
limiti fissati dalla legge, attuati a livello nazionale
e regionale. Le dosi prescritte sono state circa 880
ogni mille abitanti con un aumento del 2,6%.
Analizzando i fattori che influenzano l’andamento
12.000
10.000
8000
6000
4000
2000
0
*
85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07
19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 20 20 20 20 20 20 20 20
*Stimato sulla base dell’andamento dei primi 9 mesi.
Fonte: elaborazione OsMed su dati del Ministero dell’Economia e delle Finanze e
IMS Health.
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Agenzia Italiana del Farmaco
278
FARMACOUTILIZZAZIONE
Bif XIV N. 6
2007
Tabella I – Spesa farmaceutica territoriale e volume di consumi: confronto fra i primi 9 mesi del periodo 2002-2007.
Spesa lorda
2002
2003
2004
2005
2006
2007
(milioni) (milioni) (milioni) (milioni) (milioni) (milioni)
∆%
03/02
∆%
04/03
∆%
05/04
∆%
06/05
∆%
07/06
1 Classe A-SSN*
9514
9183
10116
9932
10267
9469
-3,5
10,2
-1,8
3,3
-7,7
2 Classe A privato**
423
582
497
694
497
636
37,5
-14,5
40,5
-28,4
28,0
9937
9765
10613
10626
10759
10105
-1,7
8,7
0,1
1,3
-6,1
96
94
95
93
95
94
3 Classe C con ricetta
1983
2288
2255
2331
2273
2300
15,4
-1,5
3,4
-2,5
1,2
4 Automedicazione (SOP e OTC)
1392
1531
1536
1583
1570
1591
10,0
0,4
3,0
-0,8
1,3
3797
4401
4288
4608
4341
4527
15,9
-2,6
7,6
-5,8
4,3
13.311
13.583
14.403
14.540
14.603
13.996
2,0
6,0
1,0
0,4
-4,2
2002
2003
2004
2005
2006
2007
1+2 Totale
Quota a carico SSN (%)
2+3+4 Totale spesa privata
1+2+3+4 Totale spesa farmaceutica
Confezioni
(milioni) (milioni) (milioni) (milioni) (milioni) (milioni)
∆%
∆%
∆%
∆%
∆%
03/02
04/03
05/04
06/05
07/06
1 Classe A-SSN*
652
629
666
668
712
725
-3,5
6,0
0,2
6,5
1,9
2 Classe A privato**
55
68
67
99
84
98
25,5
-2,5
48,1
-14,5
15,8
706
697
733
767
796
822
-1,2
5,1
4,6
3,8
3,3
3 Classe C con ricetta
210
238
224
235
223
222
13,2
-6,0
4,9
-5,1
-0,1
4 Automedicazione (SOP e OTC)
223
234
225
228
231
233
5,1
-3,7
1,1
1,4
1,1
1+2 Totale
*Nell’anno 2002 in questa voce sono stati ricompresi i farmaci di classe A e B.
**Il dato relativo alla spesa privata di farmaci rimborsabili dal SSN è ricavato per differenza tra la spesa totale (stimata da IMS) e la spesa di classe SSN (ottenuta dai dati OsMed)
Fonte: elaborazione OsMed su dati IMS Health (per i dati di spesa privata).
va dal -2,2% del Piemonte a -15,1% del Lazio. I
livelli di esposizione tra le Regioni sono compresi
tra le 675 DDD di Bolzano e le 1048 DDD del
Lazio.
I farmaci del sistema cardiovascolare continuano ad essere la categoria farmaceutica più
prescritta, rappresentando il 37% della spesa ed
il 49% delle dosi. Aumenti nella prescrizione si
osservano per i farmaci gastrointestinali (+4,3%)
e del sangue (+3,0%), mentre si evidenzia una
importante diminuzione per gli antineoplastici
ed immunomodulatori (-15,0%). Dal quadro
complessivo dei principi attivi più prescritti, sia
in termini di spesa sia di esposizione, si osserva
che il ramipril è la sostanza a maggior prescrizione del 2007 (40 DDD/1000 abitanti die)
seguita dall’acido acetilsalicilico (38,1 DDD),
mentre l’atorvastatina si conferma la sostanza
con la spesa più elevata. L’uso dei farmaci equivalenti è aumentato del 24,1% e rappresenta
Figura 2 – Andamento dei fattori che influenzano la
spesa farmaceutica pubblica.
4
2,6
Variazione % primi 9 mesi
2007-2006
2
0
-2
-2,6
-4
-6
-8
-7,7
-8
-10
-10,5
-12
Spesa
Prezzi
Dosi
Mix
Costo medio DDD
R
Agenzia Italiana del Farmaco
bollettino d’informazione sui farmaci
Bif XIV N. 6
circa il 30% del consumo totale in termini di
DDD (il 18,7% della spesa). La scadenza della copertura brevettuale relativa ad importanti molecole ha modificato in maniera significativa lo
scenario dei farmaci equivalenti, fra queste ricordiamo la simvastatina e il doxazosin che risultano essere tra i principi attivi a maggior
spesa. È importante sottolineare il consistente
aumento nel consumo di lansoprazolo (da 6,7
DDD nel 2006 a 16,8 DDD nel 2007), e della
metformina (+15,8% rispetto allo stesso periodo
del 2006). La quota di farmaci unbranded è
elevata sia per molecole il cui brevetto è scaduto
da più tempo (ticlopidina) sia per quelle con
scadenza più recente (lansoprazolo). I farmaci
con nota AIFA registrano una diminuzione del
12,5% della spesa e un aumento del 6,4% delle
DDD. La prescrizione relativa a questi farmaci
rappresenta circa un quinto delle dosi. Il peso
maggiore, come atteso, è quello relativo ai
farmaci per le dislipedemie (nota 13) e a quelli
per la gastroprotezione (note 01 e 48).
bif-iller
279
2007
Un granellino
di sabbia
[…] “Volevo solamente ricordarle che ho il
diritto di disporre della mia vita. L'uomo può
disporre della propria vita, no? Questo diritto,
Lei me lo riconosce?” La (dott.ssa) Doncova
guardava la cicatrice sinuosa e scolorita sul
viso di Kostoglotov e taceva. Egli proseguì:
“Lei parte subito da una premessa sbagliata:
una volta che il paziente è entrato qui dentro,
siete voi che pensate per lui. Pensano per lui
le vostre istruzioni, i vostri conciliaboli, il programma, il piano e l'onore del vostro istituto
ospedaliero. E anche qui, come al campo, io
sono un granellino di sabbia, anche qui non
c'è nulla che dipenda da me”.
“Prima dell'operazione la clinica richiede il
consenso scritto dei pazienti”, gli ricordò la
Doncova.
Da: A. Solzenicyn. Reparto C. Torino: Einaudi,
1969.
bif-iller
Una dotta dissertazione
Il dottore gli tastò il polso; quindi, […] propinò una lunga, dotta dissertazione in cui si parlava di ingorgo d’umori vischiosi, di oppilazione e di anemia cerebrale in seguito a trauma psichico, con conseguente obnubilamento dei sensi.
“Smettetela con questi termini dotti! – l’interruppe l’ava, impaziente. – Noialtri siamo profani e non possiamo seguire le vostre teorie. Anzitutto vogliamo sapere: il suo stato è preoccupante?
[…] Più volte durante la notte l’ava si fece portar notizie dell’infermo; e quando seppe dei suoi vaneggiamenti, ordinò di somministrargli quanto di meglio poteva offrire la farmacia del palazzo in fatto di
pillole di cinabro e polveri magiche, energici rimedi per scacciare i demoni malvagi e per ripulire gli orifizi ostruiti del corpo, sgombrando la via agli spiriti buoni.
Da: Ts’ao Hsüeh-Ch’in. Il sogno della camera rossa. Torino: Einaudi, 2006.
R
Agenzia Italiana del Farmaco
280
Bif XIV N. 6
ATTIVITÀ EDITORIALI DELL’AIFA
2007
La Guida all’uso dei farmaci 4a edizione
formulari spesso presenti sulle scrivanie del
medico e del farmacista, viene infatti ribaltato
l’ordine classico con il nome commerciale del
farmaco e il marchio dell’azienda produttrice in
primo piano. La GUF parte dalle categorie terapeutiche e dai principi attivi fino ad arrivare ai
prodotti e alle confezioni disponibili sul
mercato.
La Guida è organizzata in 15 capitoli, suddivisi
in base al distretto anatomico o alla condizione
clinica e fornisce le informazioni essenziali per
una corretta prescrizione e una corretta dispensazione del farmaco (tipo di ricetta, nota CUF, indicazione di farmaco generico, interazioni tra
farmaci, avvertenze in caso di insufficienza
epatica o renale, allattamento, gravidanza).
Un manuale, quindi, di facile consultazione,
che, oltre a raccogliere le informazioni più rilevanti sui principi attivi presenti nei medicinali
in commercio nel nostro Paese, fornisce anche un
sintetico inquadramento delle malattie per cui
sono indicati e preziose avvertenze per la prescrizione in categorie di pazienti a rischio di
reazioni indesiderate come anziani, bambini, e
malati affetti da patologie croniche che richiedono la somministrazione contemporanea di
più farmaci.
È importante sottolineare che il testo tradotto
non impegna alcun aspetto regolatorio o normativo delle diverse specialità, ma tratta ogni argomento con completezza scientifica, proponendosi come strumento di rapida consultazione
per il personale sanitario.
Per questo motivo riteniamo che la Guida rappresenti un contributo utile per gli operatori del
settore ai fini di un corretto uso dei medicinali.
Oltre alla versione cartacea della GUF, è
presente anche una versione elettronica sul sito
www.guidausofarmaci.it
L’
Agenzia Italiana del Farmaco ha recentemente aggiornato il volume Guida all’Uso dei
Farmaci (GUF), per offrire a medici e farmacisti italiani la quarta edizione aggiornata della Guida. È,
infatti, solo attraverso l’aggiornamento continuo e
il confronto delle esperienze che è possibile offrire
ai pazienti la certezza di ricevere cure appropriate,
efficaci e sicure, basate sulle evidenze cliniche più
accreditate. Un impegno di particolare rilievo al
quale non si può rinunciare se si vogliono ottenere
positive ricadute sul miglioramento della salute
dei malati e sulla loro qualità di vita.
Come le precedenti edizioni, la Guida nasce
dalla traduzione e dall’adattamento alla realtà
italiana del British National Formulary (BNF), prestigiosa pubblicazione realizzata in Gran Bretagna
dalla collaborazione tra la British Medical Association e la Royal Pharmaceutical Society of Great
Britain. La GUF n. 4 è tratta dal BNF n. 53.
La Guida italiana si distingue anche questa
volta per un’impostazione originale rispetto ai
R
Agenzia Italiana del Farmaco
STRUMENTI DEL MESTIERE
Bif XIV N. 6
281
2007
L’inglese medico:
migliorare la capacità di parlare
Con la puntata su come migliorare la capacità di parlare, si chiude la serie di strumenti del mestiere dedicata all’inglese
medico. A presto con nuovi pratici consigli!
Introduzione
JOE
« Morning, Fred. How are you today?»
FRED «Joe, what are you doing here?»
C
ome la scrittura, il parlare è un processo «produttivo». Implica la comunicazione di un
messaggio orale ad uno o più interlocutori:
PARLANTE
ASCOLTATORE
Messaggio
In questo caso il parlante non sta effettivamente chiedendo notizie sulla salute del suo
amico ma sta semplicemente porgendo un saluto,
come per dire «eccoci qua di nuovo». Questo è dimostrato dal fatto che il suo interlocutore ignora
la domanda: «How are you today?» e risponde con
un’altra domanda: «What are you doing here?».
Non è però sufficiente per il medico essere consapevole di queste due funzioni. Si ha bisogno innanzitutto di impadronirsi dei tratti caratteristici
e delle tecniche essenziali del parlare.
(ASCOLTATORE)
(PARLANTE)
Nella comunicazione del messaggio orale, la
lingua parlata svolge due funzioni principali. La
prima funzione (chiamata «transazionale») è lo
scambio di informazioni. Uno scambio transazionale tipico potrebbe essere il seguente:
Problemi e soluzioni nel parlare
JOE
« What time is it?»
FRED « About 5 o’clock»
Fondamentale per la capacità di parlare è la conoscenza dei significati delle parole e della grammatica della lingua parlata. Altrettanto importanti
sono i tratti fonologici (pronuncia, accento, intonazione, pausa, tono) e paralinguistici (l’espressione
del viso, il movimento delle labbra, la posizione del
corpo, l’utilizzo della gestualità che accompagna le
parole), nonché gli aspetti contestuali del discorso
(il ruolo del parlante e dell’interlocutore ed il
contesto fisico in cui si trovano). Il medico deve
essere consapevole del tipo di discorso appropriato
ad un particolare contesto (ad esempio se deve utilizzare un linguaggio formale o informale). Tale
consapevolezza implica soprattutto una conoscenza
della differenza tra il linguaggio parlato e il linguaggio scritto. L’inglese orale è caratterizzato da
una notevole «sconnessione». Le trascrizioni della
lingua parlata rivelano soprattutto una serie di false
partenze, esitazioni, ripetizioni e ridondanze che
non appaiono nella lingua scritta.
Per dare un’idea della complessità della capacità di parlare, esaminiamo da vicino un
contesto in cui essa si deve esercitare. Un caso particolarmente sentito nell’ambito medico è la pre-
In questo caso il parlante vuole avere un’informazione e il suo interlocutore gliela fornisce.
La seconda funzione (chiamata «interazionale») riguarda il mantenimento dei rapporti
sociali. Un esempio di scambio interazionale potrebbe essere:
R
Agenzia Italiana del Farmaco
282
Bif XIV N. 6
STRUMENTI DEL MESTIERE
2007
Nell’apprendimento della capacità di parlare esistono dei forti contrasti tra lo studente che preferisce parlare speditamente (fluency), facendo però degli errori lessicali e grammaticali, e chi sacrifica la fluency per una maggiore
correttezza lessico-grammaticale (accuracy). Tra questi due diversi atteggiamenti l’uno non è più efficace dell’altro.
Il medico deve tener presente che sia la fluency che l’accuracy sono cruciali per il miglioramento della capacità di
parlare ed è quindi importante non trascurare l’una a discapito dell’altra.
• Today I’m going to talk about... and I will be
arguing that...
sentazione orale di una relazione ad un congresso
o ad un seminario. La presentazione orale è una
capacità comunicativa di notevole complessità
che merita un’attenzione particolare.
La tesi (e non l’argomento) deve essere messa
particolarmente in risalto.
La presentazione orale
LEZIONE
Si introduce subito l’argomento
• The subject of this talk/presentation is...
• My topic today is...
• Today I’m going to talk about…
• What I’d like to do this morning is describe/discuss...
• What I’m going to explain today is...
La presentazione orale ha molteplici funzioni comunicative. Può essere utilizzata per presentare una
tesi («Oggi vorrei sostenere che la fusione fredda è
impossibile») o per descrivere un fenomeno particolarmente interessante («Oggi vorrei parlare della
fusione fredda»). Anche se entrambi i tipi di presentazione avranno degli aspetti in comune, la
prima, trattandosi di una tesi, è sostenuta da un filo
logico mentre la seconda, trattandosi di una descrizione, da un argomento o una materia.
L’argomento deve essere messo particolarmente in risalto.
• Indicare il percorso
Dopo aver presentato la tesi/argomento si dovrebbe indicare al pubblico I’ordine secondo il
quale verrà sviluppata/o. Ciò attirerà l’attenzione
del pubblico verso i punti che si vogliono mettere
in risalto e si impedirà una eventuale deviazione
dal percorso prestabilito. Alcune frasi utili:
• I’ll be developing three main points. First(ly)...,
Second(ly)..., Third(ly)..., (Lastly)...
• My presentation will be in two parts. In the first
part, I’ll discuss/deal with... In the second,...
• I’m going to deal with three aspects of this
subject...
• First I shall deal with..., I shall then go on to
say... Finally I shall look at...
Presentare una tesi o una lezione
Nella presentazione di una tesi o di una lezione
ci sono quattro stadi principali da seguire attentamente:
• Introduzione
È essenziale all’inizio della presentazione affermare quale sarà la vostra tesi/argomento e descrivere come si intende svilupparla durante la
presentazione:
TESI
Si introduce subito la tesi
• In this presentation/This morning, I will be
arguing that the use of marijuana should be legalised
• My argument today is that the use of marijuna
should be legalised
• Sviluppare la tesi
Nel corso dello sviluppo della vostra tesi/lezione è estremamente importante segnalare al pubblico se e quando vi state spostando da una sezione del discorso ad un’altra e ricordare ciò che
è stato già detto. Alcune utili frasi «marcatrici»:
oppure si introduce prima l’argomento e successivamente la tesi
• In this presentation/This morning, I will be discussing the drug market and arguing that the
use of marijuana should be legalised
• The subject of this talk is... and I will be arguing
that...
• My topic today is... and I will be arguing that...
PER INDICARE LA FINE DI UNA SEZIONE
• That’s all I have to say about...
• That concludes my... examination/comparison/account/summary of...
... report/commentary on...
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Agenzia Italiana del Farmaco
bollettino d’informazione sui farmaci
Bif XIV N. 6
283
2007
• As you can see in this chart,... / This diagram
shows that...
• If you look at this map, you’ll see that... / In this
diagram, X represents...
• You can see from this chart that... / It is clear from
this graph that...
PER INDICARE L’INIZIO DI UNA SEZIONE
NUOVA
• The next aspect I’d like to consider is…
• Moving on now to (my second point)…
• Turning next to (my second point)…
• I’d now like to turn to (my second point)…
• That brings me to my next point…
• The second question I’d like to discuss is…
• Commentare il lucido/la diapositiva
Alcune frasi utili:
• You can see the…
• What is interesting here is…
• I’d like to draw your attention to…
• Notice the…
• Observe the…
• It is important/interesting to notice that…
• Concludere la tesi/lezione
La vostra conclusione dovrebbe contenere una
sintesi breve per ricordare la vostra tesi/lezione al
pubblico e un’affermazione conclusiva. Alcune
frasi utili a questo scopo.
FRASI DI RICAPITOLAZIONE
• So, to remind you of/sum up what / have covered
so far,...
• To recapitulate, we have looked at...
we have seen that...
• At this stage I’d like to go over/run through...
• So, as we’ve seen,...
• As I have explained...
• Commentare il lucido/la diapositiva
Nei commenti che accompagnano i lucidi:
• indicate solo le informazioni-chiave sulle
quali si vuole focalizzare l’attenzione del
pubblico;
• riformulate i fatti-chiave che il lucido
indica invece di leggere le informazioni
parola per parola: questo aiuta a rinforzare
il messaggio;
• aggiungete altre informazioni non presenti
sul lucido; date un’interpretazione.
FRASI DI CHIUSURA
• So, to conclude, I would argue that...
• Thank you for your attention. I would now
welcome your comments.
È molto importante che il lucido abbia un solo
titolo (grande) e non contenga troppe informazioni scritte (non si ha tempo per leggere tutto).
La scrittura/il grafico deve essere molto chiara/o.
L’utilizzo di lucidi/diapositive
• Preparare il pubblico
I lucidi o le diapositive che accompagnano una
presentazione devono essere integrati/e con alcune
parole introduttive per preparare il pubblico su
quello che sta per vedere. I due vantaggi che si
traggono da questa preparazione è che il pubblico
è pronto e si ha tempo per posizionare i lucidi correttamente. Alcune frasi utili:
• For..., the situation is very different
• Let’s move on now and look at the figures for...
• Now I’ll show you the...
• The next slide/transparency shows...
• I will now turn to the...
Discussione di una tesi/lezione
La discussione di una lezione di solito avviene
sotto forma di domanda e risposta.
• Fare domande
Si possono utilizzare numerose strategie nel
fare domande dopo una presentazione:
INDICARE IL TEMA
• I would like to ask something about X...
• You mentioned X,... ?
• You referred to X,... ?
• I would like to question your last point about...
• Spiegare che cosa indicano i lucidi/le diapositive
Una spiegazione del lucido aiuta a focalizzare
l’attenzione del pubblico e ad evitare incomprensioni. Alcune frasi utili:
• This chart compares...
• The upper part of the transparency gives information about...
• You can see here the development over the past year
CHIEDERE CHIARIFICAZIONI
• Could I ask what you meant by... ?
• I didn’t understand your last sentence... - is that
what you mean?
• Did you say that…?
• You said…, didn’t you?
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Agenzia Italiana del Farmaco
284
STRUMENTI DEL MESTIERE
Bif XIV N. 6
•
•
•
•
2007
Could
Could
Could
Could
you
you
you
you
speak up?
say that again?
slow down a bit?
repeat the bit about…?
RITARDARE LA RISPOSTA
• Could we leave that till later?
• I’m not sure this is the right place/time to discuss
that particular question
II dibattito (seminario/tavola rotonda)
• Prendere posizione
Quando si deve discutere una tesi insieme ad altri
oppure offrire un contributo ad un seminario/una
tavola rotonda, si propone la propria opinione
sempre in relazione all’opinione di un altro. Si è
quindi obbligati ad esprimere la propria posizione relativamente ad un’altra (essere d’accordo o in disaccordo) prima di esprimere l’opinione in sé.
Per queste prese di posizione ci sono delle
forme convenzionali:
CHIEDERE ULTERIORI CHIARIFICAZIONI
• I’m sorry, I’m still not quite clear about...
• I’m sorry, I still don’t understand what you mean by...
• l’m sorry I still don’t understand what you meant
when you said...
SOLLECITARE OPINIONI
• Do you think that... ?
• What do you think about... (noun phrase)...
CAMBIARE DISCORSO
• What about... ?
• How about... ?
• We haven’t talked about...
MOSTRARE ACCORDO
• Yes, that’s right
• That’s a good point
• I think so, too
• Exactly
• I agree with you
• I feel that X is right
• Dare risposte
Prima di rispondere a una domanda, assicuratevi di averla capita. Alcune strategie utili:
CHIEDERE UNA RIPETIZIONE
• l’m sorry, I didn’t hear, could you repeat your question?
• Sorry, could you repeat that?
MOSTRARE DISACCORDO
• I don’t agree
• I don’t think so
• That’s no proof
• That’s not the point
• But surely...
• I’m afraid I disagree
RIFORMULARE LA DOMANDA ORIGINALE
• So, what you’re asking is...
• If I understand the question correctly, you would
like to know...
ESPRIMERE DUBBIO
• (Well,) I have my doubts (about that)
• (Well,) I’m not convinced (about that)
• It’s very doubtful whether...
CHIEDERE UN CHIARIMENTO ULTERIORE
• When you say...., do you mean... ?
• Evitare domande
Ci sono varie strategie che si possono utilizzare
per evitare domande difficili od ostili:
APPREZZARE LA POSIZIONE PRECEDENTE
PRIMA DI DISSENTIRE
• Yes, but...
• I see what you mean but don’t you think that... ?
• I see your point but...
• I see what you’re getting at but...
MOSTRARE COMPRENSIONE
• Yes, I quite see your point
• That’s an accurate observation
INTRODURRE UN PUNTO DI VISTA ALTERNATIVO
• However, I know you’ll appreciate...
• On the other hand, if we consider...
• Esprimere opinioni
Per esprimere la propria opinione esistono numerose convenzioni linguistiche:
INTRODURRE OPINIONI
• I (don’t) think...
• I feel...
• It seems to me that...
• In my opinion...
NON ACCETTARE LA RESPONSABILITÀ DI
RISPONDERE
• I’m afraid I’m not the right person to answer that
• X is a much better person than I am to answer that
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Agenzia Italiana del Farmaco
bollettino d’informazione sui farmaci
Bif XIV N. 6
2007
In sintesi
ESPRIMERE UN’OPINIONE CERTA
• I’m (absolutely) certain/sure that...
• He/she/it is/was definitely...
• He/she/it must have...
Il medico che vuole migliorare la propria capacità di esprimersi in inglese dovrebbe:
• Conoscere le funzioni del parlare e gli
elementi essenziali (lessicali, grammaticali,
fonologici, pragmatici) che caratterizzano il
messaggio parlato.
• Prestare particolare attenzione alla presentazione orale e all’intervento in pubblico.
• Avere accesso al materiale didattico e autentico consigliato per il miglioramento della
capacità di parlare.
• Avere un sistema di esercitazione per il parlare.
• Avere un sistema di registrazione di quanto
è stato appreso.
• Avere un sistema di verifica di quanto è stato
appreso.
ESPRIMERE DUBBIO
• Perhaps... It looks as though... might...
• He/she/it may/might/could have...
• There may be...
Si vede chiaramente da questa dettagliata descrizione che la maggiore o minore capacità di
parlare non è solo una questione di non «conoscere abbastanza la grammatica» o di «non conoscere parole a sufficienza». Si tratta piuttosto di
una capacità molto complessa che richiede certamente conoscenze lessicali/grammaticali ma soprattutto una preparazione pragmatica/funzionale: sapere come orientare un discorso ed
esercitarsi in questo senso.
La capacità di parlare bene implica quindi
avere dimestichezza con tutti questi aspetti del
messaggio parlato allo stesso tempo. Arrivare
ad ottenere una tale padronanza richiede
molto esercizio. Non è sufficiente sapere che le
conoscenze sono molteplici e complicate.
Bisogna attivare i meccanismi che le portano
alla luce.
a proposito di…
285
“Penne” per la somministrazione di farmaci
In seguito a numerose segnalazioni pervenute all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), relative al malfunzionamento del dispositivo per la somministrazione di farmaci a base di insuline, interferone, darbepoetina, ormone della crescita, l’AIFA vuole richiamare
l’attenzione di tutti gli operatori sanitari e dei grossisti circa il rispetto delle corrette condizioni di trasporto nonché di stoccaggio
dei farmaci in questione; l’AIFA ritiene inoltre di dover sottolineare l’importanza del rispetto delle istruzioni presenti nei fogli illustrativi e, per quanto riguarda il caso specifico, delle corrette modalità di utilizzo e di conservazione anche da parte degli utilizzatori finali del farmaco, chiedendo che gli operatori sanitari, direttamente a contatto con i pazienti, richiamino gli stessi ad una
maggiore attenzione.
R
Agenzia Italiana del Farmaco
286
SCHEDA
Bif XIV N. 6
2007
Scheda unica di segnalazione
di sospetta reazione avversa
R
Agenzia Italiana del Farmaco
&
La guida alla compilazione è consultabile on line all’indirizzo www.agenziafarmaco.it
(da compilarsi a cura dei medici o degli altri operatori sanitari e da inviare al Responsabile
di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza)
GUIDA
Bif XIV N. 6
287
2007
Guida alla compilazione
della scheda di segnalazione
Premessa
Compilazione
La segnalazione spontanea è una comunicazione relativa all’insorgenza di una reazione avversa
che si sospetta si sia verificata dopo l’assunzione di
un farmaco. È uno strumento semplice, pratico ed
economico applicabile a tutte le tipologie di pazienti e a tutti i farmaci, che consente di rilevare
potenziali segnali di allarme. A tal fine la qualità e
la completezza delle informazioni riportate sono
fondamentali. La qualità dell’informazione è determinata dalla congruità dei dati, dalla loro completezza e dalla precisione con cui sono riportati.
Ogni sezione della scheda ha una ragione di esistere e dovrebbe essere adeguatamente compilata.
Una scheda incompleta non consente di valutare il nesso di causalità tra farmaco e reazione.
Indipendentemente dall’algoritmo che verrà usato non si può fare a meno di conoscere la relazione temporale, se esistono o meno spiegazioni
alternative sia per quanto riguarda le condizioni
cliniche che per quanto riguarda l’utilizzo di altri
prodotti, e cosa ha determinato la sospensione del
farmaco ritenuto sospetto. È stata quindi eliminata la differenziazione in campi obbligatori e facoltativi, prevista nel precedente modello, in
quanto essa poteva portare ad una compilazione
parziale che non consentiva di fatto la valutazione del nesso di causalità tra farmaco e reazione.
Infine è predisposto un unico modello di scheda per segnalare le sospette reazioni avverse a tutti i farmaci inclusi i vaccini. I vaccini sono infatti soggetti al doppio monitoraggio della farmacovigilanza (come per tutti i farmaci) e della prevenzione, con il principale obiettivo di identificare e correggere rapidamente eventuali errori nel
programma di immunizzazione al fine di garantire, in modo più efficiente e più sicuro, quel diritto alla salute rappresentato dalle vaccinazioni.
L’adozione di un modello unico di scheda, che tiene conto degli standard internazionali, semplifica la segnalazione di reazione avversa a vaccino, limita i possibili duplicati e velocizza le operazioni di inserimento
in banca dati essendo previsto il suo invio al responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria.
Vengono di seguito riportate alcune motivazioni relative all’esistenza dei diversi campi che
dovrebbero essere tenute in considerazione durante la compilazione.
Paziente e data di insorgenza: i dati di questa sezione sono importanti per l’identificazione del
caso ed il riconoscimento di duplicati (insieme alle
informazioni su farmaco e reazione).
Per motivi di privacy non è possibile scrivere per
esteso il nome e cognome del paziente; sarà comunque sufficiente riportare prima la lettera iniziale del
nome seguita dalla lettera iniziale del cognome. L’indicazione della data di nascita, invece che dell’età, risulta essere particolarmente importante in caso di segnalazioni di reazioni avverse a vaccino: infatti, le
vaccinazioni dell’età evolutiva vengono somministrate, di norma, ad età prestabilite. Le iniziali, insieme
alla data di nascita, consentono di distinguere i casi,
operazione necessaria soprattutto in occasione di segnalazioni di cluster di reazioni avverse da vaccini derivanti da una stessa struttura.
Inoltre la data di insorgenza della reazione insieme alle date di inizio e fine terapia sono indispensabili perché consentono di stabilire la correlazione temporale tra assunzione del farmaco e reazione avversa.
Il campo codice della reazione va compilato dal responsabile di farmacovigilanza dopo l’avvenuto inserimento della scheda in banca dati.
Reazione: la compilazione di questo campo è ovviamente fondamentale, oltre alla descrizione della
reazione è prevista anche la sua diagnosi ed i risultati di eventuali accertamenti diagnostici. È opportuno
che tale descrizione avvenga nel modo più chiaro e
meno fantasioso possibile considerato che la descrizione dovrà poi essere interpretata e codificata da un
altro operatore all’atto dell’inserimento della scheda
in banca dati. Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare anche l’orario
di insorgenza della reazione. Di seguito sono riportati alcuni suggerimenti relativi alla descrizione delle
reazioni da vaccino e alla definizione di caso.
Nella sezione “esami di laboratorio e strumentali”
vanno riportati i risultati, rilevanti ai fini della reazione
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Agenzia Italiana del Farmaco
288
Bif XIV N. 6
GUIDA
2007
cini è necessario riportare anche l’ora della somministrazione ed il numero di dose (I, II III o di richiamo).
Inoltre vanno specificati il lotto e la data di scadenza.
Non va tralasciata l’indicazione terapeutica per la
quale il farmaco è stato assunto: da tale indicazione potrebbero emergere spiegazioni alternative all’insorgenza
della reazione osservata che potrebbe essere in realtà un
aspetto della patologia trattata. Anche le indicazioni
vanno riportate nel modo più preciso possibile tenendo
presente la classificazione internazionale delle malattie
(ICD IX: international classification disease).
Condizioni predisponenti: la disponibilità di
queste informazioni consente di accertare la presenza o
meno di cause alternative al farmaco nel determinare la
reazione avversa. In particolare nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare i
dati anamnestici, la storia clinica e farmacologica rilevante. È opportuno anche specificare la sede dove è avvenuta la vaccinazione: ASL, studio privato, scuola, altro (specificare) ed il sito di inoculo del vaccino.
Farmaci concomitanti: l’informazione di
eventuali farmaci concomitanti va acquisita soprattutto in relazione alle possibili interazioni. Nell’apposita sezione andrebbero riportate anche le altre possibili interazioni con integratori alimentari, prodotti erboristici, ecc. Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare anche i vaccini
somministrati nelle 4 settimane precedenti alla somministrazione.
Fonte e segnalatore: il segnalatore deve essere
chiaramente identificabile, anche se i suoi dati sono tutelati, in primo luogo perché spesso c’è la necessità di
contattare il segnalatore per chiarimenti o follow-up ed
inoltre perché non sono accettabili schede anonime. Qualora la fonte venga riportata come “Altro” deve essere
specificata chiaramente la tipologia di segnalatore.
Per le reazioni gravi, tanto più se non previste
nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
(RCP) o per le quali l’esito non è conosciuto al momento della segnalazione stessa, è opportuno far
seguire la segnalazione iniziale da un aggiornamento sul caso. La scheda compilata va inviata al
responsabile di farmacovigilanza della struttura
sanitaria di appartenenza per i successivi adempimenti ai sensi del D.lgs. 95/2003.
Per approfondimenti sulla Farmacovigilanza si
rimanda alla lettura del volume IX di EudraLex disponibile all’indirizzo:
http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/in
dex.htm
avversa, degli esami effettuati e possibilmente le date
a cui si riferiscono. La sola citazione dell’esame senza
conoscere il risultato non è dirimente.
È importante anche precisare se la reazione è stata trattata e come. Il segnalatore può allegare alla
scheda eventuali referti, lettere di dimissioni ospedaliera, relazioni cliniche rispettando comunque la tutela della privacy del paziente.
Gravità: l’importanza di una reazione avversa
varia anche in relazione alla sua gravità; va ricordato che la gravità non deve essere stabilita su base soggettiva per cui non hanno senso le affermazioni: media gravità o gravità moderata, ecc.
Una reazione è grave solo se:
• è fatale
• ha provocato o prolungato l’ospedalizzazione
• ha provocato invalidità grave o permanente
• ha messo in pericolo la vita del paziente.
Sono da considerare gravi anche le anomalie congenite e i difetti alla nascita in neonati le cui madri
avevano assunto i farmaci sospetti in gravidanza.
In questo ultimo caso la scheda sarà compilata con
i dati della madre, ma alla scheda stessa dovrà essere allegata un’accurata relazione clinica che oltre ai
dati anamnestici dettagli la reazione a carico del feto
o del neonato e l’esito della stessa.
Esito: analogamente alla gravità è importante riportare l’esito della reazione facendo attenzione alle
voci poste al di sotto dell’esito “decesso”: infatti ad
esempio le frasi “il farmaco può aver contribuito” oppure “ non dovuto al farmaco” sono relativi ai casi fatali. Nel campo “esito” andranno riportate anche le
date di guarigione o di decesso.
Farmaco sospetto: è importante riportare il
nome commerciale del farmaco e non solo il principio
attivo, sia per consentire eventuali accertamenti legati alla produzione dello stesso sia per consentire alle
aziende farmaceutiche titolari del farmaco sospetto di
assolvere ai numerosi obblighi di farmacovigilanza
nazionale ed internazionale previsti dalla legge. Inoltre nel caso dei farmaci generici, al nome del principio attivo deve essere aggiunto il nome dell’azienda.
Senza questa informazione non sarà possibile procedere all’identificazione del medicinale coinvolto.
Deve essere indicato il dosaggio e non solo l’unità
posologica (infatti per un dato farmaco potrebbero ad
esempio esserci compresse da 250, 500 o 1000 mg).
In questa sezione è importante fornire anche le
informazioni relative all’eventuale miglioramento della reazione avversa dopo la sospensione del farmaco
e quando disponibile anche il dato sulla risomministrazione del farmaco (rechallenge).
Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vac-
I suggerimenti relativi alla descrizione di sospetta reazione avversa a vaccino sono disponibili sul sito www.agenziafarmaco.it
R
Agenzia Italiana del Farmaco
[email protected]
Prescrizioni per indicazioni
non autorizzate
19/06/2007 - È stata introdotta una
nuova sezione nell’elenco della Legge
648/96
Il Servizio "Farmaci-line" risponde a quesiti inerenti il farmaco.
Il Servizio Farmaci-line non risponde a quesiti riguardanti:
Svolge attività di consulenza relativamente a:
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Efficacia clinica;
Quesiti clinico-farmacologici;
Farmacocinetica;
Avvertenze;
Reazioni avverse;
Interazioni;
Usi in gravidanza;
Immissione e disponibilità in commercio;
Indicazioni d'uso;
Modalità prescrittive in ambito intra ed extra ospedaliero;
Chiarimenti sull'applicazione delle Note CTS-AIFA;
Farmaci inseriti nel Prontuario Farmaceutico Nazionale.
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Reclami;
Integratori dietetici e fitoterapici;
Dispositivi medico-chirurgici;
Medicinali ad uso veterinario;
Esenzioni;
Procedure per l'immissione in commercio di specialità medicinali;
Indicazioni di centri specialistici;
Provvedimenti di sanità regionali (es: ticket);
Tracciabilità del farmaco.
MEDICI
casi clinici ispirati a Clinical
Evidence, per i medici
INFAD
la casistica clinica ad hoc per
l'infermiere
BIFAD
http://aifa.progettoecce.it
percorsi formativi targati Bollettino
d'Informazione sui Farmaci,
per medici e farmacisti