DETERMINANTI DEL CONSUMO DI
O2 DEL MIOCARDIO
TRIPLO PRODOTTO:
 x P.A.sist. x durata eiezione
Il miocardio ha una bassa riserva (estrazione 75% O2 a riposo)
Il miocardio non può contrarre un debito di O2
RISERVA CORONARICA
fc
RC
fmax
• Curva pressione-flusso in presenza di
autoregolazione (fc) e durante
vasodilatazione massima (fmax)
RIDUZIONE DELLA RISERVA CORONARICA
fmax
fc
fc
fmax
fmax
fc
A. Il tono dei vasi di resistenza coronarici mantiene il flusso
entro valori 4-5 volte inferiori a quelli del flusso massimo
B. Riduzione della riserva coronarica per riduzione del flusso
massimo (es. stenosi coronarica)
C. Riduzione della riserva coronarica per aumento del flusso
di controllo (es. aumento del lavoro cardiaco)
PATOGENESI DELLA FORMA
PRIMARIA DI ANGINA
PATOGENESI DELLA FORMA
SECONDARIA DI ANGINA
FARMACI ANTIANGINOSI
SCOPI DELLA TERAPIA:
Riequilibrare il rapporto tra perfusione coronarica e
consumo di O2 del miocardio
MEZZI:
•Miglioramento della perfusione
•Riduzione della domanda metabolica
CLASSI DI FARMACI UTILIZZATI:
•Nitrati organici
•Calcio antagonisti
•Beta-bloccanti
LA STRUTTURA
CHIMICA DEI
NITRODERIVATI
MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI
• RILASSAMENTO DI
TUTTI I TIPI DI
MUSCOLO LISCIO
• L’effetto prevalente è
sulle vene di grandi
dimensioni (vasi di
capacitanza)
• A dosi maggiori:
vasodilatazione anche
arteriosa
EFFETTI DI NITRATI
E NITRITI SUL
MUSCOLO LISCIO
AZIONE ANTIANGINOSA DEI NITRATI
•RIDUZIONE DEL CONSUMO DI 02 DEL MIOCARDIO
•RIDISTRIBUZIONE DEL FLUSSO CORONARICO
VERSO LE AREE ISCHEMICHE
•RIDUZIONE DELLO SPASMO CORONARICO
NELL’ANGINA VARIANTE
EFFETTI FAVOREVOLI E SFAVOREVOLI
DEI NITRATI NELL’ANGINA
FARMACOCINETICA DELL’ISOSORBIDE 5-MONONITRATO
NITRODERIVATI: EFFETTI INDESIDERATI
Flushes cutanei
Cefalea pulsante (malattia del lunedì mattina)
Metaemoglobinemia
Ipotensione posturale
Tachicardia riflessa
Tolerance: interrompere la terapia per 8-12 h ogni giorno
Dipendenza per esposizione cronica
NON ASSOCIARE AD INIBITORI DELLA 5PDE!!
Ca2+-ANTAGONISTI: MECCANISMO D’AZIONE
BLOCCO DEI CANALI DI TIPO L
•I siti di legame sono diversi per le diidropiridine, il
verapamil od il diltiazem
•Verapamil e diltiazem: rallentano il recupero del canale
il blocco è uso-dipendente
•Il legame del farmaco causa la transizione del canale ad
uno stato in cui le aperture sono poco frequenti
Ca2+-ANTAGONISTI: MECCANISMO D’AZIONE
Ridotto ingresso di Ca2+ durante la depolarizzazione
•Rilasciamento muscolo liscio
•Ridotta contrattilità cardiaca
•Ridotta frequenza cardiaca
•Ridotta velocità di conduzione atrio-ventricolare
EFFETTI DEI Ca2+-ANTAGONISTI
MUSCOLO LISCIO
Rilasciamento di tutti i muscoli lisci
Effetto più marcato a livello vascolare, sui vasi di
resistenza
dilatazione arteriolare
CUORE
Riduzione della contrattilità
Riduzione della frequenza
Rallentamento A-V
MUSCOLO SCHELETRICO
Effetti pressochè nulli
ALTRI EFFETTI
Effetti sull’accoppiamento stimolo-secrezione
(non significativi clinicamente)
MECCANISMO DEGLI EFFETTI
ANTIANGINOSI
Effetto inotropo negativo: ridotto consumo di O2
Dilatazione arteriolare: Riduzione resistenze sistemiche
Riduzione post-carico
Riduzione P telediastolica ventr.
Ridotto consumo O2
Miglioramento perfusione
Bradicardia:
Allungamento tempo di diastole
Miglioramento perfusione
Ca2+-antagonisti: effetti collaterali
Sono estensioni della loro azione terapeutica
Ipotensione
Bradicardia
Blocco A-V
Scompenso cardiaco congestizio
Bepridil allunga il potenziale d’azione cardiaco: in taluni pz
può dare torsione di punta
Nifedipina ad azione rapida può dare rapida caduta
pressoria e precipitare un’ischemia
L’associazione con beta-bloccanti può determinare
scompenso
Ca2+-antagonisti: altri effetti collaterali
Edemi declivi
Vertigini
Rossore cutaneo
Nausea, stipsi
BETA-BLOCCANTI
Distinguibili tra loro per le seguenti caratteristiche:
Affinità relativa per i recettori 1 e 2
Attività simpaticomimetica intrinseca (agonismo parziale)
Blocco dei recettori 
Lipofilia
Caratteristiche farmacocinetiche (emivita, metabolismo)
BETA-BLOCCANTI: EFFETTI
CARDIOVASCOLARI
L’entità degli effetti dipende dal tono simpatico iniziale:
Effetti scarsi o nulli nell’individuo sano a riposo; effetti notevoli durante
stress, esercizio fisico, nel cardiopatico)
Riduzione frequenza cardiaca
Riduzione forza di contrazione
}
Riduzione output
Riduzione consumo di O2 del miocardio
Resistenze periferiche: aumento a breve termine
invariate o ridotte a lungo termine
Riduzione conduzione atriale
Riduzione conduzione A-V
USI CLINICI DEI BETA-BLOCCANTI
Ipertensione
Angina pectoris
Aritmie sopraventricolari
Tireotossicosi
Glaucoma
Post-infarto
Tremore essenziale
Scompenso cardiaco congestizio
BETA-BLOCCANTI:
CONTROINDICAZIONI
Asma, insufficienza respiratoria (ev. meglio 1-selettivo)
Insufficienza circolatoria periferica
Diabete insulino-dipendente
[[scompenso cardiaco]]
ALTRI EFFETTI COLLATERALI:
Astenia
Incubi, visioni colorate
Estremità fredde
STATINE
inibitori della HMG-CoA reduttasi
HmgCoa------//-------> mevalonato
diminuzione sintesi epatica colesterolo
•aumento compensatorio livelli di reduttasi (soprattutto
extraepatici): tende a ristabilire la sintesi di colesterolo
•aumento compensatorio livelli di recettore LDL-----> aumento
clearance particelle con apoB-100
• produzione di VLDL ad alterata composizione
diminuzione colesterolo LDL
non efficaci in soggetti omozigoti per deficit di recettori LDL
PERCENTAGE OF PATIENTS ON STATIN
THERAPY ACHIEVING LDL-C TARGETS
DRUG THERAPY  2 RFs 2 RFs
FLUVASTATIN 72 % 26%
LOVASTATIN 70% 34%
PRAVASTATIN 68% 42%
SIMVASTATIN 74% 50%
CHD
9%
15%
16%
21%
STATINE
Proprietà farmacocinetiche
Le diverse molecole differiscono in potenza
Discreto assorbimento per os
Intenso effetto di primo passaggio
Eliminazione per via biliare
STATINE
Effetti collaterali
Sono farmaci con alto livello di sicurezza e di compliance
Aumento delle transaminasi epatiche
Miopatia: Aumento della CPK in 5-10% dei pazienti.
Miosite: 0.1% dei pazienti
Rabdomiolisi ed insufficienza renale: rischio aumentato da
gemfibrozil, acido nicotinico, eritromicina, ciclosporina
Disturbi SNC: insonnia
Elevata tossicità fetale: possibilmente non usare in donne in età fertile
STATINE
Modalità d’uso
somministrazione per os (una somm. al giorno, prima di coricarsi)
Tests di funzionalità epatica e CPK prima dell’inizio della
terapia e dopo 2 e 12 settimane.
CPK ogni 2-3 mesi se vengono impiegati anche fibrati o
acido nicotinico
Transaminasi ogni 3-6 mesi
Resine leganti gli acidi biliari
COLESTIRAMINA, COLESTIPOL
Resine a scambio ionico
idrosolubili, molto igroscopiche
*********
inibizione riassorbimento acidi biliari
------- > aumento conversione colesterolo in acidi biliari,
diminuzione assorbimento steroli
------- > aumento espressione recettori LDL
------- > aumento compensatorio sintesi colesterolo
------- > aumento sintesi trigliceridi
effetto additivo con le statine e con l’acido nicotinico
RESINE: EFFETTI COLLATERALI
VOLUMINOSE, POCO PALATABILI:
la bassa potenza è un problema
NAUSEA
GONFIORE ADDOMINALE
COSTIPAZIONE/DIARREA
bassa compliance
INTERFERISCONO CON L’ASSORBIMENTO DI TUTTE LE
SOSTANZE LIPOFILE:
es. vitamine liposolubili, digossina, warfarin, tiazidici, anticoagulanti,
beta-bloccanti, ecc.
acidosi ipercloremica
ipertrigliceridemia
FIBRATI
CLOFIBRATO:
Non più utilizzato: aumentata incidenza colelitiasi, non diminuzione
rischio CAD
********
GEMFIBROZIL, FENOFIBRATO, BEZAFIBRATO,
CIPROFIBRATO
Riduzione trigliceridi, aumento HDL, effetti variabili su LDL
USI: iperlipidemie miste, ipertrigliceridemie
FIBRATI: MECCANISMO D’AZIONE
INIBIZIONE DI PPAR (peroxisome-proliferator activated
receptor ) : regolazione trascrizione nel fegato e tessuto
adiposo bruno
Stimolazione ossidazione acidi grassi
Aumento attività lipoprotein lipasi-->diminuzione VLDL e KM
aumento HDL (aumento espressione apo-AI e apo-AII)
Azione antitrombotica: aumento fibrinolisi e riduzione
coagulazione
FIBRATI: EFFETTI COLLATERALI:
nausea, vomito
orticaria, rash cutanei
mialgia
astenia
impotenza
anemia
miosite
ACIDO NICOTINICO (NIACINA)
Azione ipolipidemica non correlata ad attività
vitaminica. Efficace in dosi di grammi.
Diminuita produzione di VLDL
Diminuiti livelli ematici di trigliceridi e colesteroloLDL
Aumento HDL
USI:
Iperlipidemie miste
Prevenzione pancreatite in ipertrigliceridemie
ACIDO NICOTINICO (NIACINA)
EFFETTI COLLATERALI:
flushing viso e collo
prurito
dispepsia, vomito, diarrea
diminuzione tolleranza al glucosio
iperuricemia
ACIPIMOX
Effetti collaterali simili, ma meno frequenti.
Maggiore potenza
EZETIMIBE
inibitore dell’assorbimento intestinale del colesterolo
(interferenza con il trasportatore del colesterolo?)
Riduzione del contenuto in colesterolo dei chilomicroni
Riduzione LDL-C
Glucuronidazione – ricircolo entero-epatico
Emivita: 22 h
Buon profilo di sicurezza (?; rare reazioni allergiche)
Effetti additivi con le statine
Peggioramento placche ateromatose??
TORCETRAPIB
Bloccante di CEPT (cholesterol-ester transfer
protein)
inibizione scambio colesterolo da HDL a LDL
aumento HDL
Trials interrotti per aumento mortalità
cardiovascolare!
TERAPIA FARMACOLOGICA DELLA
SINDROME CORONARICA ACUTA*
TERAPIA ANTIAGGREGANTE: aspirina
clopidrogrel
antagonisti recettori GPIIb/IIIa
TERAPIA ANTICOAGULANTE:eparina o derivati
ACE-inibitori, beta-bloccanti, statine
*angina instabile, NSTEMI
TERAPIA DELLO STEMI
TERAPIA ANTIAGGREGANTE: aspirina
TERAPIA DEL DOLORE: morfina
nitroglicerina
O2
PCI
TERAPIA FIBRINOLITICA
TERAPIA DELLE COMPLICANZE: antiaritmici, ecc.