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ECM33
FORMAZIONE A DISTANZA
Gestione dell’aerosolterapia
in età adulta e in età pediatrica
Gestione dell’aerosolterapia
in età adulta e in età pediatrica
indice Presentazione del corso
Modulo 1
pag. 3
PRINCIPI DI
AEROSOLTERAPIA
Modulo 2
Responsabile scientifico
Giuseppe Di Maria
Direttore dell'U.O.C. di Pneumologia e della Scuola di Specializzazione in Malattie Respiratorie,
Università di Catania
pag. 7
DISPOSITIVI PER
AEROSOLTERAPIA
Modulo 3
pag. 12
PROPRIETÀ
FARMACODINAMICHE
E FARMACOCINETICHE
DEI FARMACI IMPIEGATI
NELL’AEROSOLTERAPIA
Modulo 4
pag. 17
VANTAGGI E SVANTAGGI
DELLA TERAPIA
AEROSOLICA RISPETTO
AD ALTRE VIE DI
SOMMINISTRAZIONE
Modulo 5
pag. 21
Destinatari
Professione: Medico chirurgo
Disciplina: Medicina generale (medico di famiglia); Pediatria; Pediatria (pediatri di libera scelta);
Malattie dell’apparato respiratorio; Otorinolaringoiatria
Professione: Farmacista
Disciplina: Farmacia territoriale
Razionale del corso
L’aerosolterapia è una delle forme di cura più utilizzate nei pazienti con malattie delle vie aeree
superiori e inferiori di ogni età. Essa rappresenta una comoda via di somministrazione per
numerosi farmaci attivi sul tratto respiratorio. La sua efficacia terapeutica dipende da una serie
di fattori che includono la corretta diagnosi, la scelta dei farmaci, l’efficienza del nebulizzatore
e le modalità di inalazione. A parte le informazioni generali sul corretto uso dei dispositivi di
aerosolizzazione di cui devono essere a conoscenza i pazienti adulti, nei bambini frequente
è il riscontro di problemi relativi alla corretta tecnica di inalazione e di aderenza alla terapia. In
questi casi l’educazione dei pazienti più piccoli e dei loro genitori è di fondamentale importanza.
Questo corso intende informare e formare i medici clinici riguardo alla corretta prescrizione e
utilizzazione dell’aerosolterapia nei pazienti affetti da patologie respiratorie acute e croniche.
ECM FAD
Il superamento del test finale consentirà di ottenere 10 crediti formativi. (ID. ECM: 155-41721)
Durata del corso
Il tempo necessario per completare il percorso formativo è di 10 ore.
Il corso sarà attivo dal 08 ottobre 2012 al 08 ottobre 2013.
Come iscriversi e partecipare al corso
Dopo aver letto il materiale didattico contenuto nella presente rivista,
collegarsi all’indirizzo internet:
http://fad-aerosolterapia.ecm33.it
Registrarsi alla comunità Medikey o digitare le proprie credenziali Medikey; si accederà
ai contenuti online da visionare prima della compilazione del questionario finale utile al fine
di ottenere i crediti ECM.
L’AEROSOLTERAPIA
IN ETÀ ADULTA
Modulo 6
Titolo
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
pag. 26
L’AEROSOLTERAPIA IN ETÀ
NEONATALE E PEDIATRICA
ECM33
numero 19 - anno V - settembre 2012 suppl.
Autorizzazione Tribunale di Milano
N° 70 del 29 gennaio 2008
© Elsevier Srl 2012
Modulo 7
pag. 30
EDUCAZIONE DEI PAZIENTI
E DEI CAREGIVER
Pubblicazione protetta a norma di legge dall’Ufficio proprietà letteraria, artistica e scientifica della Presidenza
del Consiglio dei Ministri, dedicata all’aggiornamento
professionale. La pubblicazione o ristampa di articoli o
immagini della rivista deve essere autorizzata per iscritto
dall’editore.
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Direttore Responsabile
Emile Blomme
Progetto grafico
Giorgio Gandolfo
Stampa
Arti Grafiche Migliorini
Melzo (Mi)
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Principi di aerosolterapia
modulo 1
Obiettivi del modulo:
illustrare alcuni cenni storici sul progresso
tecnologico e descrivere le principali
caratteristiche dell’aerosolterapia che verranno
approfondite nei moduli successivi.
parole chiave
Introduzione
La terapia inalatoria è uno dei più antichi approcci
terapeutici per la cura delle malattie delle vie aeree, in quanto consente al farmaco impiegato di
agire direttamente sull’organo bersaglio, evitando
il ricorso alla somministrazione per via sistemica
e offrendo l’opportunità di ottenere lo stesso effetto con un dosaggio minore di quello richiesto
da una terapia orale o parenterale.1
L’introduzione dell’inalatore predosato pressurizzato (pMDI) è avvenuta circa cinquant’anni fa.
Viviamo un’epoca caratterizzata da una rapida
evoluzione dei dispositivi per aerosolterapia e
delle loro applicazioni. Notevole è anche l’interesse relativamente alla personalizzazione delle
dimensioni delle particelle di farmaco e del loro
trasporto ai fini del trattamento mirato di specifiche aree dell’albero respiratorio.1
Negli ultimi cinquant’anni le formulazioni di farmaci da somministrare per via inalatoria e la
tecnologia dei dispositivi hanno registrato un
progresso notevole, che è stato influenzato dagli
sviluppi scientifici in alcune aree, tra cui:
• elaborazione di modelli teorici e misure indirette della deposizione polmonare;
• messa a punto di tecniche per calibrare le
particelle;
• studi di deposizione in vitro;
• studi di deposizione mediante scintigrafia,
farmacocinetica e farmacodinamica.
Idrofluoroalcani
Deposizione dell’aerosol
Mediana della distribuzione
delle masse delle particelle di aerosol
tenuto conto del loro diametro
aerodinamico (MMAD)
Flusso inspiratorio
Va infine ricordato che il protocollo di Montreal nel
1987 e successivamente quello di Kyoto hanno
bandito i propellenti a base di clorofluorocarburi.1
Nella Tabella 2 sono elencati i principali acronimi
(con relativa espressione e traduzione in italiano)
che vengono utilizzati nell’ambito dell’aerosolterapia allo scopo di descriverne i principi e le
metodiche.2
L’aerosolterapia: definizione
Modelli teorici
I metodi per generare aerosol medicali (sospensioni di farmaco liquido o solido in un gas propellente), formulare e veicolare farmaci mirati nei siti
bersaglio dell’apparato respiratorio costituiscono
il razionale di impiego e gestione dell’aerosol.2
Cenni storici dell’aerosolterapia
Le terapie inalatorie sono state impiegate sin
dall’antichità, la loro origine potrebbe risalire all’impiego del fumo ottenuto da preparati di Datura
(pianta appartenente alla famiglia delle Solanacee)
in India, 4000 anni fa. A metà dell’800, in Francia,
grazie allo sviluppo dell’industria dei profumi e in
base alla consuetudine delle cure termali,1 sono
stati sviluppati atomizzatori e nebulizzatori.
Nei secoli sono stati usati vari termini per descrivere le sostanze inalatorie, il termine “aerosol” è
stato coniato intorno al 1920 e nella Tabella 1
sono riportati i termini e le definizioni più ricorrenti.1
Tra la fine del XIX e l’inizio del XX secolo polvere
di combustibile e sigarette contenenti stramonio
erano rimedi popolari per l’asma e altre malattie
polmonari. In seguito furono sviluppati atomizzatori e nebulizzatori e, nel 1956, comparve il primo
inalatore predosato pressurizzato.1
Il modello del Task Group on Lung Dynamics
(Figura 1), in base alle dimensioni delle particelle
(da 0,01 μm a 100 μm) e all’assetto respiratorio,
suddivide la deposizione di un aerosol nelle vie
aeree in tre aree: nasofaringea, tracheobronchiale e polmonare.
Sebbene fosse nato per scopi legati alla protezione da radiazioni, questo modello è stato
utilizzato anche in altri contesti.
Per tutti i modelli formulati è stato assunto che le
particelle siano sferiche e l’unità di densità è stata
stabilita in 1 g/cm3; inoltre, fu stabilito il concetto
di diametro delle particelle aerodinamiche.
Oggi sono disponibili modelli molto più sofisticati
che utilizzano un’anatomia del polmone più accurata e simulazioni tridimensionali e prendono
in considerazione fattori quali il calibro delle vie
respiratorie e la grandezza igroscopica delle
particelle. Gli aerosol terapeutici presentano un
maggior numero di aspetti critici per i modelli che
possono assumere le loro varie forme fisiche e
possono essere generati con diverse modalità
tecniche.1
La forma fisica comprende gocce liquide, soluzioni, farmaci micronizzati in sospensione o particelle secche. Alcuni aerosol sono fisicamente
in pillole
ÂModelli teorici, misure indirette e
scintigrafiche della deposizione
polmonare, studi di farmacocinetica/
farmacodinamica hanno influenzato il
progresso tecnologico dei dispositivi
inalatori.
ÂI vantaggi principali della
somministrazione di farmaci per aerosol
sono: (1) trasporto di alte concentrazioni
locali di farmaco direttamente al sito
d’azione minimizzando il rischio di effetti
sistemici, (2) rapidità dell’azione dopo
l’inalazione del farmaco.
ÂLa frazione di farmaco trasportata al sito
d’azione dipende anche dalle proprietà
fisiche dell’aerosol e da fattori dell’ospite:
livello di ventilazione, stato delle vie
aeree e meccanica respiratoria.
3
■
modulo 1
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Tabella 1. Definizione dei comuni termini applicati alle terapie inalatorie
Aerosol
Particelle solide o liquide sospese in un gas
Atomizzatore
Dispositivo utilizzato per generare un vapore di goccioline fini da un liquido. Un
getto d’aria ad alta pressione passa su un flusso di liquido che viene attratto in
superficie per effetto Bernoulli. Il liquido viene poi sospinto sotto forma di strato
sottile, dal quale si separa in goccioline per aumento dello scambio termico dovuto
all’aumento della superficie
Nebulizzatore
Atomizzatore modificato con un diaframma posto di fronte al getto per rimuovere le
particelle di aerosol più grandi
Vapore
Stato gassoso di sostanze che sono normalmente allo stato liquido o solido (a una
temperatura e pressione normali)
Fumo
Aerosol visibile risultante da combustione incompleta; le particelle possono essere
solide o liquide
Pulviscolo
Aerosol di particelle solide costituito dalla disgregazione meccanica di un materiale
di provenienza atmosferica
Polvere
Sostanza solida nella forma di piccole particelle libere
Sospensione
Miscela in cui le particelle sono sospese in un fluido e sono sufficientemente grandi
per cui la gravità le stabilizza
Soluzione
Miscela omogenea di due o più sostanze; frequentemente è una soluzione liquida
Gas
Stato della materia che si distingue da quello solido o liquido per (1) densità e viscosità
basse; (2) espansione e contrazione relativamente grandi con variazione di pressione
e temperatura; (3) capacità di diffondere rapidamente; e (4) tendenza spontanea a
distribuirsi uniformemente attraverso qualunque contenitore
Nebbia
Aerosol di particelle liquide formato per condensazione o atomizzazione
Modificata da riferimento bibliografico 1.
Nel 1970 si è scoperto che la scintigrafia poteva essere usata per valutare il trasporto dei
farmaci a vari organi, compresi i polmoni. La
deposizione totale o locale e la clearance degli
aerosol terapeutici possono essere misurate in
modo non invasivo mediante l’impiego di particelle radiomarcate e con tecniche di scansione
scintigrafica.1
Recentemente il trasporto polmonare nei polmoni è stato valutato con metodi di imaging tridimensionali mediante tomografia computerizzata
a emissione di fotone singolo e con tomografia a
emissione di positroni. Le informazioni riguardanti
il sito e il grado di deposizione di particelle negli
spazi delle vie aeree sono difficili da ottenere con
qualunque altra metodica. Gli studi scintigrafici
hanno aggiunto importanti informazioni sugli
effetti di variabili come il quadro respiratorio, la
tipologia dei dispositivi applicati e la presenza
di stati patologici polmonari sulla quantità e
distribuzione della deposizione delle particelle.
Questi studi possono stabilire anche correlazioni
con l’efficacia e il profilo di tossicità dei farmaci.1
Un altro approccio per valutare il trasporto di
farmaci nell’apparato respiratorio è il dosaggio
della relativa concentrazione plasmatica dopo
assorbimento – ossia la determinazione del
profilo farmacocinetico – e la correlazione con
i livelli di efficacia clinica e tossicità (profilo farmacodinamico).3 La determinazione dei profili
farmacocinetici per i farmaci inalatori è difficile in
quanto i ridotti livelli plasmatici richiedono metodiche molto sensibili e possono essere alterati
dall’assorbimento dello stesso principio attivo a
livello gastrointestinale. In molti casi è importante
differenziare il contributo del polmone dall’assorbimento gastrointestinale, in considerazione del
fatto che la quota assorbita a livello polmonare
può essere impiegata come parametro surrogato della deposizione.1
Espressione completa
Traduzione in italiano
CFC
chlorofluorocarbon
clorofluorocarburi
DPI
dry-powder inhaler
inalatori di polvere secca
FPF
fine-particle fraction
frazione di particelle fini
HFA
hydrofluoroalkane
idrofluoroalcani
MMAD
mass median aerodynamic diameter
diametro aerodinamico mediano di massa
MMD
mass median diameter
mediana del diametro di massa
pMDI
pressurized metered-dose inhaler
inalatore predosato pressurizzato
SPAG
small particle aerosol generator
generatore di aerosol di piccole particelle
SVN
small-volume nebulizer
nebulizzatore di piccolo volume
Protocollo di Montréal 1987
VHC
valved holding chamber
distanziatore con valvole
Gli inalatori predosati (MDI) sono stati inizialmente
sviluppati con sistemi propellenti basati su clorofluorocarburi (CFC). Alla luce degli effetti deleteri
Modificata da riferimento bibliografico 2.
■ 4
Scintigrafia
Farmacocinetica e farmacodinamica
Tabella 2. Acronimi
Acronimo
in inglese
instabili e possono essere soggetti a evaporazione, aumento, aggregazione o repulsione quando
passano attraverso il dispositivo di trasporto e
nel tratto respiratorio umido. Gli attuali modelli si
stanno evolvendo tenendo conto di tali variabili.1
modulo 1
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Figura 1 Modello teorico del Task Group on Lung Dynamics.
A
Frazione di deposizione
Modificata da riferimento bibliografico 1.
1,0
0,8
B
nasofaringea
polmonare
tracheobronchiale
1,0
750 ml
2150 ml
0,8
0,6
0,6
0,4
0,4
0,2
0,2
0
0,01
0,05 0,1
0,5 1
5 10
tratto respiratorio
nasofaringea
polmonare
tracheobronchiale
0
0,01
50
0,1
Mediana del diametro di massa
(micrometri)
dei CFC sullo strato di ozono, nel 1987 le Nazioni
Unite hanno formulato il protocollo di Montréal,
che ha bandito le sostanze che deteriorano lo
strato di ozono. Il protocollo di Montréal prevedeva l’eliminazione graduale dei CFC dal 1996,
con esenzione delle società farmaceutiche. Il
contributo dei propellenti CFC inalatori ha un
impatto ambientale minimo, ma questo bando
ha sortito un effetto importante sullo sviluppo
della tecnologia inalatoria. I propellenti idrofluoroalcani (HFA) sono risultati sostituti efficaci e, in
particolare, l’HFA134a è stato sviluppato come
alternativa ai CFC. La sostituzione con HFA ha
modificato le proprietà degli aerosol prodotti
mediante gli inalatori predosati pressurizzati
(pMDI), e gli aerosol con propellente HFA sono,
in genere, spray più soffici e con minor velocità.
Va inoltre ricordato che la temperatura dello
spray prodotta da pMDI con propellente HFA è
superiore alla temperatura di congelamento, ed
è quindi superiore a quella ottenuta con pMDI
con propellente CFC.1
1
10
100
Mediana del diametro di massa
(micrometri)
tatori e antinfiammatori impiegati per le malattie
ostruttive delle vie respiratorie quali asma e
broncopneumopatia cronica, ma il loro impiego
può risultare utile anche in altre malattie come la
fibrosi cistica e le bronchiectasie. La loro efficacia
deriva dagli effetti locali nelle vie aeree. L’elevata
concentrazione locale di questi agenti nei polmoni massimizza gli effetti terapeutici e minimizza
l’assorbimento sistemico e le potenziali reazioni
avverse. Un altro vantaggio dei farmaci aerosolizzati è la rapidità dell’azione dopo l’inalazione.4
La deposizione polmonare dell’aerosol viene
ottenuta per mezzo di tre meccanismi chiave:
impatto inerziale, sedimentazione e diffusione.4
Questi tre meccanismi operano in differente reciproca sinergia per i diversi farmaci inalatori nei
diversi settori dell’albero respiratorio. La frazione
di farmaco trasportata al sito d’azione desiderato
dipende anche dalle proprietà fisiche dell’aerosol
e da fattori dell’ospite che comprendono il quadro di ventilazione, lo stato delle vie aeree e la
meccanica polmonare (Tabella 3).4,6
Figura 2 Vantaggi della via inalatoria per la somministrazione di farmaci.
Modificata da riferimento bibliografico 5.
Aerosol
anche per dosi ridotte di farmaco
Elevata
concentrazione locale
Ridotta
concentrazione sistemica
Efficacia e rapida
insorgenza d’azione
Sicurezza
Principi dell’aerosolterapia
Il vantaggio fondamentale dell’aerosolterapia
consiste nel trasporto di elevate concentrazioni
locali di farmaco direttamente al sito d’azione,
minimizzando i rischi di possibili effetti avversi
sistemici. Tale obiettivo viene raggiunto con una
dose di molto inferiore a quella che può essere
richiesta con la somministrazione sistemica per
l’equivalente risposta terapeutica (Figura 2).4,5
I farmaci inalatori più comuni sono broncodila-
Aderenza alla terapia
5
■
modulo 1
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Tabella 3. Fattori che influenzano il trasporto di farmaci inalatori
ai polmoni
Caratteristiche fisiche
delle particelle dell’aerosol
dimensioni (mediana del diametro di massa)
densità
carica elettrica
igroscopia
forma
velocità delle particelle dell’aerosol
Fattori dell’ospite
volume inspirato
tempo d’inspirazione
flusso inspiratorio
durata dell’apnea post-inalazione
tempo di trasporto dell’aerosol durante l’inspirazione (con inalatore
predosato pressurizzato)
morfologia delle vie aeree
patologie in corso
età, etnia, sesso
all’interno dei polmoni; per tale ragione si invitano
i pazienti a inspirare profondamente con il dispositivo dell’aerosol e a compiere un’espirazione
prolungata prima dell’inspirazione successiva.
È stata documentata l’importanza di trattenere
il respiro dopo l’inalazione perché aumenta la
penetrazione tanto quanto il numero di particelle
depositate nei polmoni, anche se è stato dimostrato indirettamente che, quando si trattiene il
respiro, la sedimentazione gravitazionale rappresenta il meccanismo principale di deposizione
e dispersione dell’aerosol. Infine, nell’impiego di
un MDI, è importante coordinare l’inspirazione
e l’attivazione dell’inalatore. Un’attivazione non
coordinata può portare alla perdita della maggior
parte di farmaco, effetto che invece è trascurabile o assente quando si utilizza un aerosol generato da un altro sistema come il nebulizzatore.4
Tra i fattori legati alle vie aeree, il loro stato e la
patologia polmonare non influenzano la quantità
di farmaco trasportata lungo l’albero respiratorio
ma giocano un ruolo fondamentale nel determinare la frazione di dose che deve raggiungere il
sito desiderato.4
Modificata da riferimenti bibliografici 3, 4.
Caratteristiche fisiche dell’aerosol
Le caratteristiche fisiche delle particelle dell’aerosol indicate nella Tabella 3 dipendono da alcuni
fattori: tipo di farmaco impiegato, formulazione e
dispositivo di aerosol. Per esempio, una formulazione basata su una soluzione di un aerosol
genera particelle di dimensioni molto più ridotte
(circa 2 μm) rispetto a formulazioni basate su una
sospensione con particelle di dimensioni di circa
4 μm. Tali caratteristiche diventano rilevanti dal
momento che, tra le varie prerogative fisiche,
la dimensione delle goccioline dell’aerosol è il
fattore più importante nel trasporto del farmaco
ai polmoni.
Tra le proprietà chimico-fisiche del farmaco
importanti per la penetrazione dell’aerosol, le
proprietà igroscopiche influenzano l’aumento
della dimensione in condizioni di umidità con
un impatto negativo sul trasporto del farmaco.
Anche la forma farmaceutica dell’aerosol
può modificare il trasporto del farmaco per cui
una gocciolina di forma aerodinamica ha più
probabilità di essere associata a una maggior
penetrazione.
■ 6
Infine, anche la velocità a cui l’aerosol è
generato può influire sulla frazione trasportata alle vie respiratorie inferiori. Gli aerosol
generati a una velocità molto alta tendono a
depositarsi prevalentemente nelle vie aeree
superiori piuttosto che in quelle inferiori. Un
MDI è il classico esempio di un generatore che
produce aerosol ad alta velocità, cioè in un
intervallo di 10-100 m/s. D’altra parte, la polvere
secca e i nebulizzatori producono aerosol con
velocità relativamente bassa. Il flusso più lento
minimizza la deposizione orofaringea e sulle vie
respiratorie superiori e aumenta il trasporto e
la deposizione distali.4
PER
APPROFONDIRE
1. Anderson PJ. Hystory of aerosol therapy: liquid
nebulization to MDIs to PDPIs. Respir Care
2005;50:1139-49.
2. Ari A, Hess D, Myers RT, et al. Guida ai dispositivi
per l’aerosolterapia per i terapisti respiratori.
American Association for Respiratory Care, 2009.
3. Bettoncelli G. Criteri per l’utilizzo della terapia
inalatoria nelle patologie ostruttive delle vie aeree.
Rivista SIMG 2007;5:10-4.
4. Khilnami GC, Banga A. Aerosol therapy. The Indian
Journal of Chest Diseases & Allied Sciences
Fattori dell’ospite
2008;50:209-19.
5. Vincken W, Dekhuijzen R, Barnes P, et al. The
I fattori dell’ospite sono quelli correlati al quadro
respiratorio e all’assetto delle vie aeree del
paziente. I fattori della ventilazione che si sono
dimostrati importanti sono indicati in Tabella
3. Il volume inspiratorio ha un ruolo critico nel
trasporto del farmaco inalato. Aumentando il
volume d’inalazione, infatti, le particelle hanno
maggior probabilità di essere trasportate più
ADMIT series – Issues in inhalation therapy. 4.
How to choose inhaler devices for the treatment of
COPD. Prim Care Respir J 2010;19:10-20.
6. Carro LM, Struwing CW. Benefits of nebulized
therapy: basic concepts. Archivos de
Broncopneumologia 2011;47:2-7.
modulo 2
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Dispositivi per aerosolterapia
Obiettivi del modulo:
descrivere i tre tipi di dispositivi
per aerosolterapia, confrontandone
le caratteristiche tecniche e pratiche e
illustrandone i criteri di scelta.
parole chiave
Nebulizzatori
Introduzione
Gli erogatori per aerosolterapia di tipo tradizionale sono disponibili da molti anni e rappresentano
il mezzo più efficiente per assumere farmaci
inalatori. Molte persone, infatti, li possiedono e
ne fanno un uso domestico per svariate malattie
delle alte e basse vie respiratorie. In generale
questi apparecchi hanno un rendimento migliore
con farmaci preparati in soluzione rispetto a quelli
in sospensione. Esistono, tuttavia, anche altri tipi
di dispositivi in modo da poter personalizzare
l’aerosolterapia.3
Erogatori di aerosol
L’evoluzione tecnica degli ultimi anni ha permesso di sviluppare nuovi dispositivi per la somministrazione della terapia inalatoria, che possono
essere distinti in tre categorie principali:3,4
• nebulizzatori;
• erogatori predosati pressurizzati (pressurized
metered-dose inhalers o pMDI);
• inalatori a polvere secca (DPI).
Gli inalatori e i nebulizzatori hanno caratteristiche
pratiche diverse (Tabella 4).7
I nebulizzatori per aerosol (Figura 3) sono di
due tipi: tipo jet e a ultrasuoni, si basano su due
principi diversi di funzionamento ma hanno molte
caratteristiche in comune. Non richiedono la
presenza del propellente, né la coordinazione del
paziente e possono essere impiegati per erogare
alte dosi di farmaco in un tempo breve come è
necessario, per esempio, durante le esacerbazioni delle malattie ostruttive respiratorie.4
I nebulizzatori jet o meccanici rappresentano il 90% dei nebulizzatori in uso; generano
aerosol di farmaci in soluzione o in sospensione
mediante un getto di aria compressa (od ossigeno) prodotto da un compressore azionato da
energia elettrica. L’aerosol così prodotto si divide
in piccole particelle che colpiscono la superficie
interna della camera del nebulizzatore; le particelle più piccole arrivano al paziente mentre
quelle più grandi sono trattenute nella camera
del nebulizzatore jet per essere ri-aerosolizzate.2,4
I nebulizzatori meccanici comprendono, oltre
al compressore, un’ampolla di nebulizzazione,
un’interfaccia col paziente, ossia un boccaglio
o una maschera facciale o nasale, e i tubi di
connessione.7
I nebulizzatori a ultrasuoni funzionano con
una fonte d’energia a ultrasuoni; l’aerosol viene
generato per mezzo di un cristallo piezoelettrico
Tabella 4. Principali caratteristiche pratiche degli inalatori
e nebulizzatori
Caratteristiche
Inalatori
Nebulizzatori
Trasporto accurato del farmaco
con un uso ottimale
Buono
Leggero
Tempo di aerosolizzazione
Breve (pochi secondi)
Lungo (alcuni minuti)
Necessità di manutenzione
No
Dopo ogni uso
Peso
Leggero (pochi grammi)
Vario, ma sempre significativo
Dimensioni
Tascabile
Varie, ma non tascabile
Per l’uso ottimale è richiesta la
collaborazione attiva dell’utilizzatore
Sì
Si
Metodo operativo
Autonomo
Richiede fonte esterna di energia
Disponibilità
Con alcuni farmaci
Con qualsiasi farmaco
pMDI
Breath hold
Spaziatore
in pillole
ÂI nebulizzatori jet o meccanici generano
aerosol di farmaci in soluzione o in
sospensione mediante un getto di aria
compressa (od ossigeno). L’aerosol così
prodotto è fatto di piccole particelle che
colpiscono la superficie interna della
camera del nebulizzatore.
ÂGli erogatori pMDI sono tascabili,
funzionano autonomamente, erogano
accuratamente singole dosi di aerosol in
breve tempo, ma richiedono un’adeguata
tecnica d’inalazione e, quindi,
l’addestramento del paziente.
ÂGli inalatori a polvere secca consistono
in polvere farmacologicamente
attiva, mischiata come aggregato di
particelle micronizzate a una polvere
inerte(eccipiente). Il miscuglio farmaco/
eccipiente viene convertito in aerosol
con il flusso inspiratorio generato dal
paziente.
ÂQuando si sceglie un dispositivo
per erogazione di broncodilatatori e
corticosteroidi inalatori per i pazienti con
asma o BPCO nella “real life” occorre
considerare i fattori correlati al paziente,
al farmaco e al dispositivo per la sua
erogazione.
Modificata da riferimento bibliografico 7.
7
■
modulo 2
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Figura 3 Schema del funzionamento di un nebulizzatore jet.
Modificata da riferimento bibliografico 2.
interfaccia
col paziente
ambiente
interno
deflettore
tubo capillare/orifizio
spazio morto
liquido nel serbatoio
sorgente di gas compresso
che converte la corrente elettrica in vibrazioni ad
alta frequenza. Le intense vibrazioni trasformano
il farmaco in goccioline, aerosolizzandolo.
Le ragioni della popolarità dei nebulizzatori tra i
pazienti probabilmente risiedono nel fatto che
essi producono una nuvola visibile di farmaco
aerosolizzato e che l’inalazione in sé stessa non
è complicata, richiedendo solo una normale
respirazione attraverso la bocca o il naso a
seconda dei casi.9
Erogatori predosati pressurizzati
(pMDI)
Gli erogatori predosati pressurizzati (pMDI) (Figura 4), detti anche spray dosati, possono
contenere farmaci in sospensione e in soluzione,
in genere con una pressione di 3 atmosfere.
L’erogazione rilascia ogni volta una dose definita
che il paziente deve inalare.3
L’erogatore pMDI utilizza il farmaco sotto forma
micronizzata all’interno del propellente, sotto
pressione con surfattanti per evitare l’aggregazione dei cristalli di farmaco; altri costituenti
sono lubrificanti per il meccanismo della valvola
e solventi. Quando il dispositivo è attivato, il
propellente aerosolizza il farmaco nell’atmosfera.
Il farmaco aerosolizzato attraversa le vie aeree
e si riscalda facendo evaporare il propellente,
riducendo cosi la dimensione delle particelle
nell’intervallo di diametro desiderato. La frazione
di farmaco che raggiunge le vie aeree è compresa tra il 5% e il 15% della dose erogata.4
Gli erogatori pMDI sono tascabili, non risentono
molto delle influenze ambientali, funzionano
autonomamente, contengono e trasportano
accuratamente molte dosi di aerosol in breve
tempo.8 Tuttavia richiedono un’adeguata tecnica
d’inalazione e, quindi, l’addestramento e la partecipazione attiva del paziente per evitare che la
■ 8
maggior parte del principio attivo si depositi nel
primo tratto delle vie aeree, con conseguente
riduzione della sua efficacia terapeutica.3
Per semplificare l’uso dei pMDI esistono dei dispositivi chiamati “spaziatori” o “distanziatori”
che riducono la necessità di una perfetta coordinazione tra erogazione e inalazione (Figura 5),3
molto utili soprattutto per i pazienti anziani e per
chi ha difficoltà a trattenere il respiro.4
Lo spaziatore è costituito da un tubo che s’interpone tra la bocca del paziente e l’erogatore e che
consente al farmaco emesso di non disperdersi
nell’ambiente mentre il paziente effettua l’erogazione/inalazione. Gli spaziatori o “camere ad alto
volume” o “holding chamber” sono sistemi più
efficienti dei distanziatori perché consentono una
maggior persistenza della dispersione del farmaco. Il limite di questi strumenti è rappresentato
dal loro ingombro.3
L’aggiunta di uno spaziatore aumenta la deposizione nei polmoni mediante la riduzione della
velocità delle particelle dovuta alla resistenza
dell’aria che incontrano, e alla riduzione del
diametro delle particelle dovuta all’evaporazione.
L’uso di uno spaziatore in associazione a un
pMDI riduce il rischio di effetti collaterali, soprattutto in relazione all’impiego di corticosteroidi,
dovuti alla deposizione orofaringea e all’assorbimento intestinale.8,9
In base alle linee guida della Global Initiative on
Asthma (GINA) e della Global Initiative on Chronic
Obstructive Lung Disease (GOLD)8 la terapia con
broncodilatatori in aerosol o con pMDI associato
a uno spaziatore è raccomandata per la gestione
delle riacutizzazioni di asma e BPCO.
Gli inalatori predosati attivati dal respiro
hanno al loro interno un “grilletto” che viene automaticamente attivato dall’inspirazione. In teoria,
questo sistema riduce la necessità di coordinare
l’erogazione del farmaco con l’inalazione. Questo tipo di pMDI ha dimostrato di migliorare la
deposizione dell’aerosol nei polmoni; tuttavia,
il paziente deve essere in grado di generare
una sufficiente forza inspiratoria per innescare il
trasporto dell’aerosol.9
Inalatori a polvere secca (DPI)
Gli inalatori a polvere secca (DPI) consistono
in polvere farmacologicamente attiva come
aggregato di particelle micronizzate fini in una
camera d’inalazione (Figura 6). L’aggregato
Figura 4 Inalatore predosato pressurizzato.
contenitore
supporto
di plastica
propellente
con la sospensione
del farmaco
valvola di
predosaggio
boccaglio
aerosol
modulo 2
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Figura 5 Esempio di spaziatore (con valvola a una via per assicurare che
il contenuto interno venga inalato, mentre l’aria esalata è diretta
all’esterno, come indicato dalla direzione delle frecce).
Figura 6 Inalatore a polvere
secca.
Modificata da riferimento bibliografico 7.
fuoriuscita dell’aria
boccaglio
griglia
capsula
apertura
per l’aria
viene convertito in aerosol con il flusso inspiratorio generato dal paziente, senza necessità di
propellente. Questo principio di base elimina il
problema della coordinazione tra il trasporto del
farmaco e l’inizio dell’inspirazione ma, allo stesso
tempo, rende inadatto questo tipo d’inalatore ai
pazienti che non sono in grado di generare un
elevato flusso inspiratorio.
La frazione di farmaco trasportato al sito d’azione mediante i DPI varia dal 9% al 30%. Nei DPI
l’aerosol è formato dalla formulazione in polvere
generata dallo sforzo del paziente; quindi occorre un’elevata turbolenza per dividere i grossi
agglomerati del farmaco in particelle più piccole, più fini e inalabili. La turbolenza è generata
creando resistenza al flusso d’aria e lo sforzo
necessario per generare un flusso adeguato è
dipendente dal grado di resistenza (Figura 7). Il
livello di flusso d’aria richiesto varia tra i vari DPI
ma, generalmente, è di 60-90 L/min; questo rende inadatto l’impiego dei DPI in pazienti anziani o
pediatrici e in quelli con grave broncospasmo.4,8
I vari DPI possono avere morfologia e metodo
d’utilizzo diversi. Alcuni sono sistemi a dose
singola in cui il farmaco è contenuto in una
capsula che deve essere inserita in apposito
apertura
per l’aria
alloggiamento del dispenser ogni volta prima
dell’inalazione. Altri, noti come dispenser multidose, contengono una quantità di farmaco sufficiente per molte inalazioni e ogni dose è pronta
per l’uso o deve essere spostata dal serbatoio
durante il caricamento.7
Alcuni fattori ambientali possono influenzare
il grado a cui il farmaco è trasportato con i
dispositivi DPI: l’elevata umidità e i bruschi cambiamenti di temperatura possono influenzare la
de-aggregazione delle particelle di farmaco e
ridurre la frazione di farmaco che deve essere
inalato.4
Figura 7 Meccanismo di formazione dell’aerosol mediante un DPI (schema).
Carrier/polvere
statica di farmaco
Carrier/polvere
dilatata di farmaco
Carrier/aerosol
di farmaco
Carrier e dispersione
di aerosol di farmaco
9
■
modulo 2
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Caratteristiche degli erogatori
di aerosol a confronto
Le principali caratteristiche tecniche dei vari
tipi di erogatori di aerosol sono riassunte in
Tabella 5.4
Criteri di scelta dell’inalatore
In base agli studi clinici controllati non sono
emerse differenze significative tra i diversi tipi
di dispositivo per quanto riguarda l’efficacia e
la tollerabilità. È dunque ipotizzabile che un
paziente ideale istruito approfonditamente al
corretto uso del dispositivo possa essere trattato con successo con la terapia inalatoria. È
stato tuttavia dimostrato che solo pochi pazienti
asmatici soddisfano i criteri di selezione per gli
studi clinici controllati; pertanto la decisione
riguardo un particolare dispositivo non può
essere basata su poche caratteristiche predefinite del paziente ma dovrebbe tener conto
della situazione individuale e delle preferenze
dei pazienti.11,12
Inoltre, dal momento che la tecnica inalatoria
richiesta per i diversi tipi di dispositivo è molto
differente, è sensato personalizzare il tipo di
dispositivo per ogni singolo paziente.8
In generale, nelle situazioni in cui il paziente
ha una coordinazione accettabile tra respiro e
manualità, e quando la deposizione orofaringea
costituisce un problema, è preferibile utilizzare
un MDI. Il nebulizzatore è preferibile se deve
essere impiegato un farmaco ad alta dose in
un volume ridotto o se il farmaco è disponibile
solo in soluzione o quando gli MDI/DPI non
sono efficaci.4
La Tabella 6 fornisce alcune indicazioni dell’European Respiratory Society per la scelta del
corretto dispositivo di aerosol per pazienti con
Tabella 5. Caratteristiche dei diversi tipi di erogatori di aerosol
Tecnica di generazione
di aerosol
MDI
DPI
Nebulizzatori
Basato
su propellente
Flusso guidato
dal paziente
Principio di Bernoulli/
cristallo piezoelettrico
Dimensione delle particelle
1-10 μm
1-10 μm
Variabile
Deposizione del farmaco
5-10%
9-30%
2-10%
Deposizione orofaringea
significativa
variabile
non significativa
Coordinazione del paziente
richiesta
non applicabile
non richiesta
Breath hold
richiesto
non richiesto
non richiesto
non richiesta
richiesta
non richiesta
solo piccole dosi
solo piccole dosi
possibili dosi elevate
Contaminazione
no
no
possibile
Impiego per terapie croniche
sì
sì
raramente
Impiego per situazioni d’emergenza
no
no
sì
preferito
no
seconda scelta
conveniente
conveniente
costoso
Generazione del flusso del paziente
Quantità di farmaco
Impiego per pazienti incubati
Costo
Modificata da riferimento bibliografico 4.
Tabella 6. Come scegliere il corretto dispositivo di aerosol per pazienti
con buona o ridotta coordinazione attivazione-inalazione
Buona coordinazione attivazione-inalazione
Ridotta coordinazione attivazione-inalazione
Flusso inspiratorio ≥ 30 L/min#
Flusso inspiratorio < 30 L/min#
Flusso inspiratorio ≥ 30 L/min#
Flusso inspiratorio < 30 L/min#
Nebulizzatore
Nebulizzatore
Nebulizzatore
Nebulizzatore
pMDI
pMDI
pMDI+spaziatore
pMDI+spaziatore
BA-pMDI
BA-pMDI
DPI
DPI
Modificata da riferimento bibliografico 13.
pMDI: inalatore predosato pressurizzato; BA-pMDI: pMDI attivato dal respiro; DPI: inalatore a polvere secca.
#
Il flusso inspiratorio può essere determinato dalla curva volume-flusso generata durante la misurazione di spirometria, o usando dispositivi come IN-Check.
■ 10
modulo 2
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Figura 8 Flow chart per la scelta del dispositivo per aerosol.
Modificata da riferimenti bibliografici 11, 12.
Respirazione spontanea
NO
SÌ
t pMDI con spaziatore
t nebulizzatore
(es.: paziente intubato)
Buona coordinazione
SÌ
NO
Flusso inspiratorio
<30 L/min
Flusso inspiratorio
>30 L/min
NO
SÌ
NO
SÌ
t pMDI
t MDI attivato dal respiro
t DPI
t Nebulizzatore
t pMDI
t Nebulizzatore
t pMDI con spaziatore
t MDI attivato dal respiro
t DPI
t Nebulizzatore
t pMDI con spaziatore
t Nebulizzatore
(es.: paziente molto
anziano)
(es.: paziente con
ostruzione grave)
(es.: pazienti geriatrici,
bambini)
(es.: bambini)
buona rispetto a ridotta coordinazione attivazione-inalazione e sufficiente flusso inspiratorio.
Quando è possibile, i pazienti dovrebbero usare
un solo tipo di dispositivo.13
Riassumendo, nella scelta di un dispositivo per
erogazione di broncodilatatori e corticosteroidi
inalatori per i pazienti con asma o BPCO nella
“real life”, si devono considerare diversi tipi di
Tabella 7. Fattori influenzanti la scelta
del dispositivo inalatorio
Correlati
al paziente 2,5,7,8,13
Correlati
al farmaco 2,5,7,8,13
quadro clinico
età del paziente
capacità di usare il dispositivo scelto
vantaggio per pazienti ospedalizzati e domiciliari
preferenza del paziente
efficacia e sicurezza
disponibilità del farmaco
associazione tra farmaci inalatori
costo e rimborso
tempo di somministrazione del farmaco
fattori (Tabella 7). La flow chart di Figura 8 si
riferisce al percorso decisionale di base per la
scelta del dispositivo per aerosol.
PER
APPROFONDIRE
7. Melani AS. Inhalatory therapy training: a priority challange for the physician.
Acta Biomed 2007;78:233-45.
8. Broeders MEAC, Sanchis J, Levy ML, et al. The ADMIT series-Issues in
inhalation therapy. 2. Improving technique and clinical effectiveness.
Prim Care Respir J 2009;18:76-82.
9. Capstick TGB, Clifton IJ. Inhaler technique and training in people with chronic
obstructive pulmonary disease and asthma. Expert Rev Respir Med 2012;6:91-101.
10. Chrystyn H, Price D. Not all asthma inhalers are the same: factors to consider
when prescribing an inhaler. Prim Care Respir J 2009;18:243-9.
11. Dolovich MB, Ahrens RC, Hess RD, et al. Device selection and outcomes of aerosol
therapy: evidence-based guidelines. Chest 2005;127:335-71.
Correlati
al dispositivo 2,5,7,8,13
disponibilità del dispositivo e del farmaco
facilità d’utilizzo
tempo di somministrazione del farmaco
manutenzione
costo e rimborso
12. Herland K, Akselen JP, Skjonsberg OH, Bjermer L. How representative are clinical
study patients with asthma or COPD for a larger “real life” population of patients
with obstructive lung disease? Respir Med 2005;99:11-9.
13. Laube BL, Janssens HM, de Jongh FHC, et al. What the pulmonary specialist
should know about the new inhalation therapies. Eur Respir J 2011;37:1308-31.
11
■
modulo 3
parole chiave
MMAD
Biodisponibilità polmonare
Relazione dose-risposta
Clearance mucociliare
in pillole
ÂLa deposizione polmonare di un farmaco
inalato dipende da: dimensione delle
particelle che compongono l’aerosol,
tecnica inalatoria, tipo di dispositivo di
aerosol.
ÂDal momento che la proporzione di
corticosteroidi assorbita oralmente
fornisce un limitato beneficio clinico, ma
può aumentare potenzialmente gli effetti
collaterali sistemici, è più vantaggioso
l’impiego di corticosteroidi con una
biodisponibilità orale relativamente
bassa.
ÂIn base alla curva dose-risposta dei
corticosteroidi, superare una determinata
dose non aumenta l’efficacia bensì il
rischio di effetti collaterali.
ÂLa percentuale di farmaco assorbito ed
eliminato dal tratto respiratorio dipende
dall’interazione dinamica di alcuni
fattori come: clearance mucociliare,
sito di deposizione lungo le vie aeree,
fattori biofarmaceutici, percentuale di
dissociazione del farmaco, proprietà
chimico-fisiche del farmaco.
■ 12
Proprietà farmacodinamiche
e farmacocinetiche dei farmaci
impiegati nell’aerosolterapia
plessa interazione di queste proprietà, l’anatomia
e la fisiologia polmonare hanno significative
implicazioni per il trasporto del farmaco.16
Introduzione
L’obiettivo terapeutico dell’aerosolterapia consiste nell’ottimizzare l’effetto dei farmaci a livello
dell’apparato respiratorio minimizzandone la concentrazione sistemica. Le proprietà farmacocinetiche di un farmaco inalatorio che comportano un
più elevato indice terapeutico sono una ridotta
biodisponibilità sistemica e una rapida clearance
sistemica.14
Gli studi di farmacocinetica indicano che l’assorbimento attraverso la rete vascolare polmonare è determinante per la biodisponibilità
sistemica e per gli eventi avversi, in particolare,
dei corticosteroidi per i quali esiste un esteso
metabolismo epatico di primo passaggio ma
non nel polmone.15
Le caratteristiche chimico-fisiche del farmaco in
aerosol influenzano la sua deposizione nelle vie
aeree e la sua clearance polmonare. La com-
Deposizione di un farmaco inalatorio
Con gli attuali sistemi d’inalazione la deposizione polmonare oscilla tra l’1% e il 50%:2 questa
grande variabilità è dovuta ai numerosi e vari
fattori che la influenzano. Per esempio, dei 200
μg (dose nominale) di albuterolo inalati con due
attivazioni da un pMDI (con tecnica eseguita
correttamente) solo 20-40 μg giungono ai polmoni. Le perdite in orofaringe, nel dispositivo e
nell’ambiente che avvengono durante l’espirazione, e le dosi depositate nei polmoni sono diverse
secondo il tipo di dispositivo impiegato. Inoltre,
i diversi tipi di dispositivo per aerosol, quali il
nebulizzatore e il pMDI, non hanno la stessa
dose nominale di farmaco. Per esempio, la dose
Figura 9 Effetto della dimensione delle particelle dell’aerosol
sull’efficacia terapeutica. Miglioramento percentuale del volume
espiratorio forzato di 1 secondo (FEV1) a seguito dell’inalazione
di due aerosol con due diverse dimensioni di salbutamolo
(3,3 e 7,7 μm). Le curve dose-risposta mostrano che, per questo
beta-agonista, l’aerosol con le particelle di dimensioni minori
determina una maggior risposta broncodilatatrice a tutte le dosi,
rispetto all’aerosol con le particelle di dimensioni maggiori.
Modificata da riferimento bibliografico 17.
%
Obiettivi del modulo:
evidenziare le principali caratteristiche
farmacocinetiche e farmacodinamiche dei
farmaci inalatori che influenzano l’efficacia clinica
dell’aerosolterapia.
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
70
60
3,3
50
7,7
40
30
20
10
p < 0,01
p < 0,05
p < 0,02
p < 0,02
250
500
1000
2000
0
0
Dose cumulativa di salbutamolo (mg)
modulo 3
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Figura 10 Visione semplificata dell’effetto della dimensione delle
particelle dell’aerosol sul sito di deposizione preferenziale
lungo le vie aeree.
Modificata da riferimento bibliografico 2.
Naso: >10 μm rimosse
Bocca: >15 μm rimosse
5-10 μm
1-5 μm
nominale di albuterolo è di 200 μg per un pDMI
ma è di 2,5 mg per un nebulizzatore, cioè una
dose di farmaco 12 volte maggiore.2
In generale, la deposizione polmonare di un
farmaco inalatorio dipende da:
• dimensione delle particelle che compongono
l’aerosol;
• tecnica inalatoria;
• tipo di dispositivo di aerosol.
Esiste un’interazione complessa tra questi tre
fattori che comporta la necessità di differenti
tecniche per i diversi dispositivi d’inalazione.9
Dimensione delle particelle
che compongono l’aerosol
La dimensione delle particelle influenza la deposizione di un aerosol e, a sua volta, l’efficacia clinica del farmaco. Per esempio, è stato
dimostrato che la risposta di broncodilatazione
è maggiore con particelle di salbutamolo di
dimensioni di 3,3 μm rispetto a 7,7 μm (Figura
9), suggerendo che il bersaglio del farmaco in
aerosol per la localizzazione dei recettori nel polmone influenza notevolmente la sua efficacia.17
In base alla dimensione delle particelle i farmaci
inalatori si depositeranno in diverse aree del
tratto respiratorio. Le particelle di dimensioni < 1
μm hanno più probabilità di raggiungere le vie
aeree periferiche e gli alveoli o di essere espirate;
le particelle di dimensioni 1-5 μm si depositeranno nelle vie aeree di grosso calibro, mentre le
particelle di dimensioni > 5 μm si depositeranno
soprattutto nell’orofaringe (Figura 10).9
Come descritto nel Modulo 1, la dimensione delle particelle di aerosol è generalmente indicata
con il valore mediano del diametro aerodinamico
di massa (MMAD) (il diametro aerodinamico di
una particella sferica è il prodotto tra il suo diametro geometrico e la sua densità). Il MMAD è
un valore statistico derivato da un campione di
particelle: per esempio, un MMAD di 5 μm signi-
fica che il 50% della massa totale del campione
è presente sottoforma di particelle con diametri
aerodinamici inferiori a 5 μm, e il rimanente 50%
è presente sottoforma di particelle con diametri
aerodinamici superiori a 5 μm.18
Ogni gocciolina con MMAD maggiore di 5 μm
avrà probabilità di essere trattenuta nelle vie
respiratorie superiori e non potrà raggiungere le
vie respiratorie più grandi, mentre le particelle di
aerosol di dimensione minori di 5 μm raggiungeranno rapidamente le aree distali del tratto
respiratorio (Figura 10).2
Questa relazione si mantiene fino alla dimensione delle goccioline di 0,6 μ, al di sotto della
quale le particelle tendono a essere espirate.
Una particella di dimensioni minori di 2 μm è
l’ideale ed è in grado d’infiltrarsi fino alle vie aree
più periferiche. Per tale ragione la maggior parte
dei nebulizzatori in commercio produce aerosol
con particelle di questa dimensione.4 Questo è
importante dal momento che i recettori beta2
predominano soprattutto nelle vie aeree di piccolo calibro e negli alveoli; di conseguenza, la
dimensione ideale delle particelle dei beta2-agonisti sarà all’estremità inferiore dell’intervallo 1-5
μm in modo da consentire una loro deposizione
nella regione delle vie aeree in cui sono presenti
muscolatura liscia e recettori beta2. Particelle
di beta2-agonista più grandi, con dimensioni
comprese tra 3 e 6 μm, hanno una deposizione
maggiore nelle vie aeree centrali e intermedie
rispetto alle particelle più piccole (1,5 μm) e, di
conseguenza, produrranno una broncodilatazione maggiore. Al contrario, l’infiammazione
delle vie aeree s’instaura in tutto l’albero respiratorio ma con maggior gravità nelle vie aeree
periferiche rispetto a quelle centrali; quindi, la
distribuzione delle particelle con dimensione da
< 1 μm fino a 5 μm potrebbe essere più opportuna per i farmaci antinfiammatori inalatori come
i corticosteroidi.9
Il meccanismo di deposizione degli aerosol
inalati e la dimensione delle loro particelle hanno
importanti implicazioni pratiche (Tabella 8).9
Tabella 8. Aspetti del meccanismo di deposizione
delle particelle di aerosol e loro dimensione
Â
La dimensione delle particelle è importante: quelle troppo piccole sono espirate, quelle troppo grandi
hanno un impatto inerziale nell’orofaringe e nelle vie aeree più grandi
Â
L’aumento della velocità delle particelle aumenta la deposizione per impatto nell’orofaringe e nelle
vie aeree grandi; diminuire la velocità delle particelle permette a più particelle di penetrare nell’albero
respiratorio periferico
Â
Aumentare il volume d’inalazione permette all’aerosol di penetrare nei bronchioli periferici
Â
Il breath-holding aumenta la sedimentazione gravitazionale
Modificata da riferimento bibliografico 9.
13
■
modulo 3
Tecnica inalatoria
(effetto del flusso inspiratorio
sulla deposizione polmonare)
La deposizione polmonare totale di un farmaco
inalatorio è fortemente influenzata dalla velocità
d’inalazione. Per esempio, i DPI richiedono
un’inalazione più rapida e profonda per generare
una turbolenza interna al dispositivo necessaria
per suddividere la formulazione predosata in
particelle di dimensioni tali da penetrare all’interno delle vie aeree periferiche. Se questa forza
interna non si forma, aumenta la probabilità che
il farmaco si depositi nella cavità orale e orofaringea. Al contrario, gli inalatori MDI richiedono
un’inspirazione lenta e profonda, con un tasso di
flusso inspiratorio inferiore a 60 L/min, affinché il
dispositivo generi il suo stesso aerosol. È necessario quindi avere una inspirazione lenta in modo
tale da assicurare che il farmaco si depositi nelle
regioni periferiche dell’albero respiratorio, al contrario una inspirazione veloce potrebbe causare
una maggior probabilità di impatto delle particelle
nella orofaringe.9
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Figura 11 La concentrazione sistemica dei corticosteroidi inalatori
è determinata dalla biodisponibilità orale della frazione
inghiottita e dall’assorbimento polmonare (frazione inalata).
Modificata da riferimento bibliografico 16.
Bocca
e faringe
Deposito
nel polmone
Polmone
Assorbimento
dal polmone
Tratto G.I.
Assorbimento
intestinale
(A)
Fegato
Tipo di dispositivo aerosol
Anche la resistenza al flusso d’aria influisce sul
flusso inspiratorio. L’inalazione con un dispositivo
MDI a bassa resistenza è facilitata perché il paziente deve applicare meno sforzo all’inalazione
per generare il flusso inspiratorio appropriato e
una deposizione ottimale del farmaco. Con un dispositivo a bassa resistenza come un MDI si può
generare un flusso inspiratorio troppo grande,
ossia inalare troppo rapidamente. I dispositivi DPI
hanno un’alta resistenza al flusso d’aria che limita
il tasso di flusso inspiratorio e, di conseguenza,
i pazienti che usano i DPI devono applicare uno
sforzo maggiore per avere il flusso inspiratorio
adeguato al trasporto ottimale del farmaco.9
La capacità di generare un tasso di flusso inspiratorio appropriato è di particolare importanza
per i pazienti con ostruzione delle vie respiratorie
gravi, nei bambini più piccoli e negli anziani.9
Non tutti i dispositivi per aerosolterapia garantiscono le caratteristiche delle particelle e
di flusso adatte a rendere efficace la terapia. I
nebulizzatori hanno un rendimento migliore con
i farmaci preparati in soluzione rispetto a quelli
in sospensione e i modelli a ultrasuoni tendono
a generare particelle troppo piccole per un trasporto efficace del farmaco,3 e non devono essere utilizzati con sospensioni di corticosteroidi.2
Farmacocinetica e farmacodinamica
dei corticosteroidi inalatori
L’efficacia e la sicurezza dei corticosteroidi inalatori sono influenzate da caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche. Le caratteristiche
■ 14
Circolazione
sistemica
Farmaco
attivo
(A + B)
(B)
Metaboliti
inattivi
farmacocinetiche principali per l’efficacia, oltre
alla dimensione delle particelle, sono:
• affinità di legame corticosteroide-recettore;
• tempo di permanenza polmonare;
• coniugazione lipidica.
attraverso la vascolarizzazione polmonare ed
esercitare potenziali effetti collaterali sistemici.19
Le caratteristiche farmacocinetiche importanti
per garantire la sicurezza comprendono:
• attivazione al sito polmonare;
• bassa esposizione orofaringea;
• biodisponibilità per via orale trascurabile;
• rapida clearance sistemica.19
La biodisponibilità di un corticosteroide inalatorio è il grado a cui il farmaco raggiunge il sito
d’azione (biodisponibilità polmonare) e il flusso
sanguigno (biodisponibilità orale).20
Sebbene i corticosteroidi siano finalizzati alla
terapia localizzata ai polmoni, una certa quota
(40-90%) della dose somministrata è assorbita
per via sistemica dal tratto gastrointestinale
(Figura 11).16,20
Quindi, la concentrazione ematica dei corticosteroidi è funzione della somma delle frazioni
assorbite a livello polmonare e orale,19,20 e la
componente di assorbimento polmonare è la
più importante per la biodisponibilità sistemica
complessiva, almeno per budesonide e fluticasone propionato per i quali vi è un estensivo
metabolismo epatico di primo passaggio, ma
nessun metabolismo polmonare di primo passaggio (Figura 12).21
La proporzione di corticosteroidi assorbita per
via orale fornisce un limitato beneficio clinico e
potrebbe aumentare l’incidenza di effetti collaterali sistemici.19,20
In particolare, una quota significativa di corticosteroide inalato si deposita nell’orofaringe, dove
può esercitare potenzialmente effetti collaterali
locali; questa proporzione di dose, se non è
eliminata con il risciacquo, può essere inghiottita
e in seguito assorbita dal tratto gastrointestinale.
I farmaci assorbiti dal tratto gastrointestinale, e
che sfuggono all’inattivazione del metabolismo
epatico di primo passaggio, entrano nel sistema
circolatorio immodificati, causando potenzialmente effetti collaterali extrapolmonari. La quota
di dose di corticosteroidi trasportata ai polmoni
esercita gli effetti farmacologici desiderati; tuttavia, una quota significativa della dose che
raggiunge le vie aeree può successivamente
essere assorbita nella circolazione generale
Biodisponibilità
modulo 3
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Figura 12 Rappresentazione schematica delle componenti polmonari
e intestinali della biodisponibilità sistemica per budesonide
inalatoria (BUD) e fluticasone propionato (FP),
somministrati entrambi con dispositivo di aerosol.
Modificata da riferimento bibliografico 17.
La biodisponibilità della componente assorbita
per via orale dipende dalle caratteristiche di
assorbimento del farmaco dal tratto gastrointestinale e dal grado di metabolismo epatico di
primo passaggio. La biodisponibilità polmonare
dipende più dal dispositivo inalatorio e dalla
quantità di farmaco inalato che dalle proprietà
intrinseche del farmaco stesso.
Biodisponibilità sistemica
Attivazione “on-site” del farmaco
1000 mg
Intestino 50%
Polmone 20%
500 mg
200 mg
Deposizione
90%
99%
primo passaggio
50 mg
5 mg
BUD
FP
nessun
primo passaggio
200 mg
Circolazione
sistemica
Molti corticosteroidi inalatori vengono utilizzati
nella loro forma attiva (fluticasone propionato,
budesonide), mentre alcuni vengono utilizzati
nella loro forma non attiva (beclometasone
dipropionato, ciclesonide) e poi convertiti da
alcune esterasi localizzate nell’epitelio polmonare nel loro metabolita attivo (beclometasone
17-monopropionato, des-ciclesonide). Una
volta raggiunto il circolo sistemico, il metabolita attivo viene rapidamente trasformato
nella sua forma inattiva (il 21-beclometasone
monopropionato). Queste forme meno farmacologicamente attive riducono i possibili effetti
collaterali sistemici del farmaco utilizzato per
via inalatoria.
Relazione dose-risposta
Figura 13 Risposta terapeutica, risposta sistemica e indice terapeutico
dei corticosteroidi inalati. Si noti che l’aumento della dose di
corticosteroide inalato oltre un certo limite non è associato
a un ulteriore aumento della risposta terapeutica. Quello che
aumenta è invece l’effetto sistemico, e il rischio di effetti
collaterali, conseguente alla maggiore biodisponibilità del
farmaco. La curva del rapporto terapeutico assume la forma
di una U capovolta: cioè il rapporto tra effetti terapeutici ed
effetti sistemici del corticosteroide inalato è massimo al punto
a; superata una certa dose di farmaco, il rapporto diminuisce
progressivamente.
Risposta (unità arbitrarie)
Modificata da riferimento bibliografico 22.
40
effetto clinico
effetto sistemico
rapporto terapeutico (clinico/sistemico)
30
20
a
b
10
c
d
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Dose di farmaco (unità arbitrarie)
La sensibilità recettoriale ai corticosteroidi varia notevolmente tra i pazienti e questo, a sua
volta, determina la relazione dose-risposta a
livello delle vie aeree e a livello sistemico. Per la
maggior parte dei pazienti adulti con asma da
lieve a moderato la parte ripida della curva doserisposta per l’efficacia generalmente avviene a
dosi inferiori a 800 μg/giorno (400 μg/giorno
nei bambini) per beclometasone dipropionato,
budesonide e triamcinolone acetonide; tuttavia,
per gli eventi avversi sistemici la curva tende a
diventare molto più ripida a dosi al di sopra degli
800 μg/giorno. Anche nei pazienti con asma più
grave, la curva dose-risposta per efficacia può
essere relativamente profonda al di sopra degli
800 μg/giorno (Figura 13).22,23,24
La dissociazione tra la relazione dose-risposta
a livello delle vie aeree e a livello sistemico
comporta una curva a U invertita per il rapporto
rischio-beneficio, ossia la curva relativa all’indice
terapeutico per i farmaci inalatori. Questo indice
comincia a variare oltre un valore di circa 800 μg/
giorno (400 μg/giorno per i bambini), anche se il
punto esatto dipende dalla gravità della malattia
e dalla sensibilità individuale.23,24
Pertanto, aumentare la dose di corticosteroidi
oltre un certo limite non aumenta l’efficacia terapeutica ma aumenta il rischio di effetti collaterali
a causa dell’aumentata biodisponibilità.
15
■
modulo 3
Assorbimento e clearance
polmonare
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Figura 14 Interazione dinamica dei fattori che influenzano l’assorbimento
e la clearance polmonare di farmaci inalatori.
Modificata da riferimento bibliografico 14.
Il grado d’assorbimento dalla periferia del polmone è due volte più elevato di quello delle
parti centrali a causa del variabile spessore
dello strato di cellule epiteliali bronchiali rispetto
a quello delle cellule alveolari; quindi, per ottenere la massima biodisponibilità dei farmaci per
l’assorbimento sistemico occorre trasportare il
farmaco alla periferia dei polmoni. Il tempo di
resistenza del farmaco e, di conseguenza, la
durata del suo effetto nel sito d’azione sono funzione dei tassi di assorbimento e di clearance
polmonare che, a loro volta, sono determinati
da alcuni fattori che comprendono proprietà
chimico-fisiche del farmaco come peso molecolare, solubilità, coefficiente di ripartizione e
carica elettrica. Un farmaco per aerosol ideale
per il trasporto locale ha tassi d’assorbimento
e di clearance polmonare relativamente ridotti.
Un’aumentata lipofilicità, una dimensione delle
particelle (MMD) < 5 μm e un tasso di dissociazione ottimale hanno dimostrato di poter
aumentare il tempo di permanenza polmonare
del farmaco.14
Il livello a cui un farmaco è assorbito ed eliminato
dal tratto respiratorio dipende dall’interazione
dinamica di alcuni fattori (Figura 14).14
Tra questi, i principali sono:14
• tasso di clearance mucociliare;
• sito di deposizione lungo le vie aeree;
• fattori biofarmaceutici (soprattutto per farmaci
in soluzione);
Clearance
polmonare
Clearance
mucociliare
Quadro
respiratorio
Assorbimento
polmonare
Sito di deposizione
(vie aeree conducenti
vs vie aeree respiratorie)
Stato
della malattia
Anatomia
delle vie aeree
Tasso
di rilascio
Dimensione
delle particelle
Proprietà chimico-fisiche (peso molecolare,
coefficiente di ripartizione, carica elettrica)
• tasso di dissociazione del farmaco;
• proprietà chimico-fisiche del farmaco (peso
molecolare, coefficiente di partizione, carica
elettrica).
PER APPROFONDIRE
14. Suarez S, Hockey AJ. Drug proprieties affecting aerosol
behaviour. Respir Care 2000;45:652-66.
15. Lipworth BJ. New perspectives on inhaled drug delivery
and systemic bioactivity. Thorax 1995;50:105-10.
16. Witek TJ. The fate of inhaled drugs: the
18. European Commission. Guidance document on the
determination of particle size distribution, fibre length
and diameter distribution of cemical substances. EUR
20268 (2002).
19. Derendorf H, Nave R, Drolimann A. Relevance of
pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs
pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled
administered by aerosol. Respir Care 2000;45: 826-30.
corticosteroids to asthma. Eur Respir J 2006;
17. Labiris NR, Dolovich MB. Pulmonary drug delivery. Part I:
Physiological factors affecting therapeutic effectiveness
28:1042-50.
20. Winkler J, Hochhaus G, Derendorf H. How the
of aerosolized medications. Br J Clin Pharmacol
lung handles drugs. Proc Am Thorac Soc 2004;
2003;56:588-99.
1(4):356-63.
■ 16
21. Lipworth BJ. Pharmacokinetics of inhaled drugs.
Br J Clin Pharmacol 1996;42:697-705.
22. Lipworth BJ. Airway and systemic effects of inhaled
corticosteroidi in asthma: dose response relationship.
Pulm Pharmacol 1996;9:19-27.
23. Lipworth BJ. Modern drug treatment of chronic asthma.
BMJ 1999;318:380-84.
24. Lipworth BJ, Seckl JR. Measures for detecting systemic
bioactivity with inhaled and intranasal corticosteroidi.
Thorax 1997;52:476-82.
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Vantaggi e svantaggi della terapia
aerosolica rispetto ad altre vie
di somministrazione
Introduzione
Fino a tempi relativamente recenti la terapia inalatoria si è focalizzata sul trattamento dell’asma
e della broncopneumopatia cronica ostruttiva
mentre l’inalatore predosato pressurizzato era
il dispositivo di prima scelta. Al di là di queste
patologie, però, il ruolo dell’aerosolterapia è in
costante espansione, sotto la guida del protocollo di Montréal, con l’obiettivo di eliminare i
clorofluorocarburi (CFC) dagli inalatori predosati
tradizionali e mettere a punto dispositivi di trasporto di proteine e peptidi nonché formulazioni
in grado di raggiungere in maniera efficiente e
riproducibile la circolazione sistemica. Inoltre, gli
sviluppi in Medicina hanno reso più concreta
la possibilità di curare malattie come la fibrosi
cistica attraverso la terapia genica mediante
particelle di vettori virali somministrate per
aerosol e di prevenire l’influenza con vaccini
in formulazione spray. Per oltre un decennio,
ognuno di questi fattori ha contribuito a una
sperimentazione senza precedenti, a un’innovazione che ha ampliato lo scenario applicativo
dell’aerosol.25
Trasporto dei farmaci
attraverso i polmoni
Sia che i polmoni costituiscano l’organo bersaglio o la via di somministrazione, per ottenere
l’efficacia terapeutica la quantità appropriata di
farmaco deve essere depositata a valle della
regione orofaringea. Il sito di deposizione, che
può essere nella parte centrale o periferica
dell’albero respiratorio, e la distribuzione del
farmaco, inalato in maniera uniforme o no,
sono fattori determinanti ai fini dell’efficacia
della terapia.17
I vari dispositivi hanno profili di deposizione diversi che possono influenzare l’efficacia clinica;
per esempio diversi nebulizzatori (i dispositivi
per aerosol più utilizzati in Italia) rilasciano
quantità diverse di corticosteroidi inalatori a
livello polmonare il che determina conseguenze
importanti in termini di efficacia e di possibili
effetti collaterali.26
Sito ottimale di deposizione per il
trattamento delle malattie polmonari
I vantaggi del trasporto sistemico di farmaci inalatori per malattie respiratorie localizzate come
asma, bronchite cronica ostruttiva, fibrosi cistica,
broncopneumopatia cronica e malattie sistemiche sono elencati nella Tabella 9.17
L’effetto terapeutico delle terapie inalatorie dipende dalla dose di farmaco depositata e dalla
sua distribuzione all’interno dei polmoni. Se un
aerosol è veicolato a dosaggio subottimale o in
un’area del polmone non patologica o priva dei
recettori che costituiscono il target del principio
attivo, l’efficacia di quest’ultimo può risultare
compromessa.17
Il target ottimale all’interno dei polmoni per il
trasporto dei farmaci al sistema circolatorio è la
regione alveolare per le seguenti ragioni:
• ha un’ampia superficie di assorbimento, pari
a circa 75 m2;
• la clearance mucociliare è minima;
• la barriera cellulare all’assorbimento (epitelio
alveolare) è estremamente sottile (0,1-0,5 μm)
e quindi permette un rapido assorbimento e
una notevole capacità di scambio di soluti.
Queste prerogative consentono un trasporto
sistemico facilitato attraverso la via di somministrazione polmonare, grazie a un tempo di permanenza superiore del farmaco e una maggior
superficie di assorbimento. Elementi che, nel loro
insieme, determinano una maggior efficienza di
assorbimento rispetto al trasporto del principio
attivo alle aree polmonari più prossimali.25
Deposizione di un farmaco inalatorio
durante la malattia polmonare
La broncocostrizione, l’infiammazione e il restringimento delle vie aeree alterano la deposizione
polmonare. Le malattie respiratorie modificano
l’architettura del polmone a causa di alterazioni
degli angoli di biforcazione e dell’ostruzione
delle vie aeree dovute all’accumulo di muco,
modificando in tal modo la deposizione degli
aerosol. Una diminuzione dell’area trasversale
delle vie aeree a un dato livello dell’albero respi-
modulo 4
Obiettivi del modulo:
esaminare il trasporto dei farmaci inalatori in
condizioni patologiche, confrontare
le caratteristiche della via aerosolica
e i diversi dispositivi inalatori con le altre
principali vie di somministrazione.
parole chiave
Clearance mucociliare
Volume polmonare
Coordinazione attivazione-inspirazione
in pillole
ÂI principali vantaggi della via inalatoria
sono dosi di aerosol inferiori a quelle
sistemiche, rapida insorgenza
dell’effetto, minima esposizione
sistemica, eventi avversi sistemici meno
gravi e meno frequenti, terapia indolore e
relativamente più confortevole.
ÂTra i principali svantaggi della via
inalatoria vanno menzionati: deposito
polmonare di una frazione bassa della
dose totale somministrata; quadro
respiratorio, utilizzo del dispositivo e
altre variabili possono influire sulla
deposizione polmonare; necessità
di coordinazione tra attivazione e
inspirazione (pMDI).
ÂI rischi associati all’aerosolterapia
sono legati al tipo di farmaco inalato
ed eventuali reazioni avverse, al tipo
di dispositivo impiegato, a una tecnica
di somministrazione non corretta e al
contesto ambientale.
17
■
modulo 4
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Tabella 9. Vantaggi del trasporto polmonare di farmaci per il trattamento
delle malattie respiratorie localizzate e sistemiche
Trattamento delle malattie respiratorie
Trattamento delle malattie sistemiche
Â
Trasporto di alte concentrazioni di farmaco al sito della malattia
Â
Sistema di somministrazione non invasivo
Â
Riduzione del rischio di effetti collaterali
Â
Disponibile per un’ampia varietà di sostanze, da piccole molecole a proteine
di grandi dimensioni
Â
Rapida risposta clinica
Â
Evita le barriere all’efficacia terapeutica come uno scarso assorbimento
gastrointestinale e metabolismo epatico di primo passaggio
Â
Raggiunge un effetto simile o superiore a una frazione della dose sistemica:
per esempio, la dose orale di 2-4 mg di salbutamolo è terapeuticamente
equivalente a 100-200 μm mediante pMDI
Â
Enorme superficie di assorbimento (75 m2) e una membrana altamente
permeabile (0,2-0,4 μm di spessore) nella regione alveolare
Â
Molecole di grandi dimensioni con ridotto tasso di assorbimento in quantità
significative; la ridotta clearance mucociliare nella periferia polmonare porta
a una prolungata permanenza nei polmoni
Â
Ambiente con minor contenuto enzimatico, senza il metabolismo epatico di
primo passaggio
Â
Cinetica di assorbimento riproducibile; il trasporto polmonare è indipendente
da complicanze dietetiche, enzimi extracellulari e differenze metaboliche
interpaziente che influenzano l’assorbimento gastrointestinale
Modificata da riferimento bibliografico 17.
ratorio secondaria all’ostruzione fa aumentare le
velocità dell’aria e la turbolenza nelle regioni dove
il flusso è normalmente laminare. L’aria inspirata
non raggiunge le pareti delle vie ostruite, che
sono il bersaglio della terapia. In un paziente
che presenta un quadro clinico caratterizzato da
ostruzione, il farmaco in aerosol sarà depositato
nei polmoni per impatto inerziale rispetto a una
Figura 15 Differenze nella distribuzione polmonare dello stesso aerosol
radioattivo tra soggetti normali, fumatori e con BPCO.
La zona interna rappresenta l’aerosol depositato centralmente
(colonne verdi) e la zona esterna rappresenta l’aerosol
depositato perifericamente (colonne gialle). Il rapporto interno/
esterno è espresso dalle colonne viola. La deposizione alla
periferia dei polmoni è diminuita notevolmente nei pazienti
con BPCO e in minor misura nei pazienti fumatori rispetto ai
soggetti normali. Il contrario si osserva nelle vie aeree centrali,
con una quantità maggiore di aerosol depositato in questa
regione nei soggetti con BPCO e fumatori. Il rapporto interno/
esterno illustra il diverso quadro di deposizione nei tre gruppi.
Deposizione corretta
per il volume polmonare
Modificata da riferimento bibliografico 17.
3,0
interno
esterno
interno/esterno
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0
normali
■ 18
fumatori
BPCO
distribuzione più uniforme ottenuta in un polmone normale. È stato per esempio osservato che
la profondità di deposizione era positivamente
correlata al FEV1 dei pazienti; inoltre, i pazienti
con BPCO hanno una pressione di aerosol
significativamente inferiore rispetto ai volontari
sani (Figura 15).17
Vantaggi e svantaggi dei farmaci
somministrati per aerosol
In sintesi, rispetto ad altre vie di somministrazione, i vantaggi dei farmaci per aerosol nel
trattamento di malattie respiratorie quali asma e
broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
sono molteplici:
• i dosaggi dell’aerosol sono generalmente
inferiori a quelli per via sistemica; per esempio
la dose orale di albuterolo è di 2-4 mg, mentre
la dose inalata varia da 0,2 mg (con MDI) a 2,5
mg (con nebulizzatori di piccolo volume);2,27,28
• rapida biodisponibilità di farmaco somministrato per aerosol nella circolazione sistemica
(rispetto alla via orale) dovuta alla maggior
accessibilità della superficie di scambio delle
vie aeree, alla loro elevata capacità di assorbimento e alla loro minima distanza dal sistema
circolatorio. Tutti elementi, questi, che evitano
il metabolismo epatico di prima fase;25
• l’insorgenza dell’effetto di un farmaco inalato è
più rapida rispetto a quella dopo assunzione
orale; per esempio l’insorgenza dell’effetto
dell’albuterolo orale è di circa 30 minuti dopo
somministrazione, mentre l’effetto dell’albuterolo inalatorio avviene entro 5 minuti dalla
somministrazione;2,27,28
modulo 4
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
• il farmaco viene rilasciato direttamente nell’or-
• rispetto alla via di somministrazione iniettabile,
gano bersaglio (polmoni), con una minima
esposizione sistemica;2,27,28
• gli eventuali effetti collaterali sono di frequenza
ed entità inferiore con il ricorso alla via inalatoria
rispetto a quella sistemica (orale o iniettabile):
si osservano, per esempio, minor incidenza di tremore muscolare e tachicardia con i
beta2-agonisti e minore soppressione dell’asse
ipotalamo-ipofisi-surrene con i corticosteroidi;
la terapia inalatoria è indolore e dovrebbe migliorare il comfort e la compliance del paziente,
determinando un miglioramento del risultato
globale del trattamento;25
• alcuni farmaci sono terapeuticamente attivi
soltanto quando vengono inalati come, per
esempio, la maggior parte dei corticosteroidi
topici inalatori, il cromoglicato sodico, il salmeterolo.27
Accanto a questi notevoli vantaggi, occorre
ricordare i possibili svantaggi della terapia
aerosolica:
• il deposito nei polmoni è una frazione relativamente bassa della dose totale dell’aerosol
somministrata;2,27,28
• alcune variabili, tra cui le modalità respiratorie
e il modo di utilizzo del dispositivo, possono
influire sul deposito nei polmoni e sulla riproducibilità della dose;2,27,28
Tabella 10. Vantaggi e svantaggi dei nebulizzatori, pMDI e DPI
Tipo
Vantaggi
Svantaggi
Nebulizzatore
Non richiede coordinazione del paziente
Efficace a volume respiratorio corrente
Adatto a tutte le età (compresi i bambini < 4 anni)
Adatto a situazioni d’emergenza
Possibile supplemento di ossigeno
Possibile combinazione di differenti sostanze
Ingombro
Lentezza tempi di erogazione
Necessità di pulizia e manutenzione
Possibile degradazione del farmaco (ultrasuoni)
Imprecisione della dose assunta
Costoso
pMDI
(inalatore
predosato
pressurizzato)
Tascabile e compatto
Non necessita di preparazione
Difficile da contaminare
Meno costoso di altri inalatori
Dose trasportata e dimensione delle particelle indipendenti
dalla manovra inalatoria
Alta riproducibilità tra dosi
Adatto alle situazioni d’emergenza
Breve tempo di trattamento
Disponibile per la maggior parte delle formulazioni
di farmaci inalatori
Richiede coordinazione attivazione-inspirazione
Elevata deposizione orofaringea (senza spaziatore)
Inefficiente deposizione polmonare
Non adatto per bambini < 6 anni (senza spaziatore)
Nessun contatore di dose per valutare le dosi rimanenti
Richiesto il propellente
Sensibile alla temperatura ambientale bassa
MDI che eroga
particelle ultrafini
Elevata deposizione polmonare
Ridotta deposizione orofaringea
Minor importanza di una tecnica inalatoria ottimale
Ridotta necessità di ricorrere a spaziatore
Ridotta necessità di MDI attivato col respiro
Disponibile con pochi farmaci
Nessun contatore di dose
Necessità di spaziatore in caso di effetti collaterali
pMDI+spaziatore
Adatto per bambini piccoli e adulti con deterioramento funzionale
Riduzione della deposizione orofaringea
Adatto per le situazioni d’emergenza
Ritardo, puff multipli e la carica statica riduce la disponibilità polmonare
Ingombrante, molto meno tascabile, più costoso rispetto al pMDI da solo
Più spaziatori sono specificamente disegnati per un dato pMDI
Istruzioni di lavaggio speciali
pMDI attivato
dal respiro
Supera i problemi di coordinazione
Breve tempo di trattamento
Induce interruzione dell’inalazione in alcuni pazienti (effetto freon freddo)
Più ingombrante e rumoroso dei convenzionali pMDI
Richiede un flusso inspiratorio più alto per essere attivato
DPI
(inalatori
a polvere secca)
Piccoli e tascabili
Attivati dal respiro
Minor richiesta di coordinazione del paziente
Breve tempo di trattamento
La maggior parte possiede il contatore di dosi
Non necessita di propellente
Disponibile per molte sostanze
Richiesto un flusso inspiratorio moderato
Non adatto per bambini d’età < 4 anni
Può non essere adatto per le situazioni d’emergenza
Possibile sensibilità all’umidità
Non adatto per trasportare elevate dosi di broncodilatatori
Qualche dispositivo è a dose singola
Erogazione della dose dipendente dal flusso
Erogazione della dose incerta durante le esacerbazioni acute
Possibile deposizione orofaringea
Più costoso degli MDI
Impone conservazione in luogo fresco e asciutto
Modificata dai riferimenti bibliografici 3, 8, 10.
19
■
modulo 4
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
• la difficoltà di coordinare il movimento della
• broncospasmo: può essere indotto dalla som-
mano e l’inspirazione con pMDI;
• la mancanza di conoscenza dell’uso ottimale e
corretto dei dispositivi per aerosol dei pazienti
e degli operatori sanitari;2,27,28
• il numero e la variabilità dei modelli dei dispositivi confondono i pazienti e i clinici;2,27,28
• la mancanza di un’informazione tecnica standardizzata sugli inalatori per i clinici.2,27,28
ministrazione di aerosol freddo e ad alta intensità in pazienti asmatici o con altre patologie
respiratorie;
• concentrazione del farmaco: può aumentare
durante la terapia con i nebulizzatori jet (o a
ultrasuoni); può essere causata dall’evaporazione, dal riscaldamento o dall’incapacità del
dispositivo di nebulizzare in modo efficiente le
sospensioni; di conseguenza, vi è una quantità superiore di farmaco nel nebulizzatore e il
paziente è esposto a maggiori concentrazioni
di farmaco inalato;
• infezioni: i dispositivi per aerosol sono contaminati da batteri e questo aumenta il rischio
d’infezioni nei pazienti affetti da malattie respiratorie; il rischio di trasmissione di un’infezione
dipende dal tempo di esposizione dei farmaci
ai patogeni;
• irritazione degli occhi: i farmaci aerosolizzati
attraverso una maschera facciale possono
depositarsi inavvertitamente sugli occhi e causare irritazione oculare; l’attenzione all’interfaccia maschera facciale/paziente può eliminare
questo problema e aumentare la quantità di
farmaco che riesce a giungere fino alle vie
aeree distali.
Vantaggi e svantaggi degli erogatori
per aerosol
I principali vantaggi e svantaggi degli erogatori
per aerosol, trattati in modo dettagliato nel Modulo 2, sono riassunti nella Tabella 10.3
Rischi della terapia inalatoria
I rischi associati alla terapia farmacologica assunta tramite aerosol possono verificarsi a causa
del tipo di farmaco inalato e delle eventuali reazioni avverse, del tipo di dispositivo impiegato,
della tecnica di somministrazione non corretta
e dell’ambiente. I rischi della terapia aerosolica
possono coinvolgere i pazienti così come i caregiver e gli astanti.2,27,28
I rischi per i pazienti comprendono:2,27,28
• reazioni avverse ai principi attivi impiegati
come cefalea, insonnia e irrequietezza con
farmaci adrenergici, effetti locali topici con gli
anticolinergici, ed effetti sistemici/locali con i
corticosteroidi;
■ 20
rischio di sintomi asma-simili e indurre asma
occupazionale;
• infezioni: i caregiver, gli astanti e anche i pazienti corrono il rischio di inalare microrganismi
patogeni durante le sedute di aerosolterapia;
tale rischio può essere ridotto al minimo con
lo sviluppo e l’implementazione di un sistema
di gestione del controllo delle infezioni che
comprende l’uso di maschere, filtri e sistemi
di aerazione.
PER
APPROFONDIRE
25. Olsson B, Bondesson E, Borgstrom L, et al.
Polmonary drug metabolism, clearance,
and absorption. In: Smith HDC and Hickey AJ (eds.),
Controlled pulmonary drug delivery. Springer:
New York, 2011.
26. Terzano C, Petroianni A, Parola D, et al.
Compressor/nebulizer differences in the
nebulization of corticosteroids. The CODE
study (Corticosteroidi and Devices Efficiency).
I rischi per i caregiver e gli astanti, benché
minimi, comprendono:2,27,28
• esposizione indiretta ai farmaci aerosolizzati
durante i controlli di routine e le cure dei
pazienti; l’esposizione all’aerosol sul posto
di lavoro può essere rilevabile attraverso
l’analisi del plasma e può anche aumentare il
Eur Rev Med Pharmacol Sci 2007;11:225-37.
27. Hess DR. Aerosol delivery devices in the treatment
of asthma. Respir Care 2008;53:699-72.
28. Rau JF. The inhalation of drugs: advantages and
problema. Respir Care 2005;50:367-82.
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
L’aerosolterapia in età adulta
modulo 5
Obiettivi del modulo:
definire le indicazioni terapeutiche per
l’aerosolterapia e le caratteristiche dei pazienti
che possono influenzarne i benefici; descrivere
le linee guida che orientano la scelta dei
dispositivi inalatori nei pazienti adulti.
parole chiave
Introduzione
Oltre alle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche, l’efficacia di un principio attivo è
determinata anche da caratteristiche dell’aerosol
come diametro e densità delle particelle, igroscopicità, carica elettrica. Inoltre, concorrono a
influenzare in modo significativo l’ottimizzazione
dell’aerosolterapia anche fattori quali età, sesso,
stadio della malattia polmonare del paziente
(influenzati dal quadro respiratorio individuale e
dalla morfologia delle basse vie aeree), controllo
del volume inspiratorio e flusso d’aria, come
pure la somministrazione di un bolo di aerosol
definito.29,30,31
Indicazioni terapeutiche
dell’aerosolterapia in età adulta
La terapia inalatoria trova indicazione in tutte
le patologie caratterizzate da flogosi (acute,
croniche, riacutizzate e ricorrenti) (Tabella 11).32
L’apparato respiratorio costituisce un sistema
integrato e proprio su questa base è stata
formulata l’ipotesi unitaria, che considera le
dinamiche fisio-patogenetiche dell’asma e della
rinite allergica strettamente correlate. Il fenomeno
infiammatorio congestizio determina un’alterazione della normale clearance mucociliare che
facilita la colonizzazione batterica.32
Nei pazienti in età adulta le diagnosi cliniche
più frequenti per la prescrizione della terapia
inalatoria sono:
• broncopneumopatia cronica ostruttiva
(BPCO);
• asma;
•
•
•
•
•
bronchite cronica;
bronchiectasie;
fibrosi cistica;
insufficienza respiratoria;
broncospasmo.
I farmaci prescritti più frequentemente sono
gli anticolinergici, seguiti dai corticosteroidi in
monoterapia o in associazione con gli agonisti
beta-adrenergici.33
Dispositivi inalatori ed età
L’età è associata a importanti cambiamenti anatomici, fisiologici e psico-comportamentali che
hanno un impatto sulla gestione delle malattie
ostruttive delle vie aeree e della loro terapia ottimale. Le modificazioni correlate all’età possono
essere responsabili della diversa efficacia dei
broncodilatatori nei pazienti anziani rispetto ai
soggetti più giovani. Inoltre, l’involuzione fisiologica degli organi e la frequente comorbilità spesso
interferiscono con la farmacocinetica dei farmaci
broncodilatatori prescritti per la BPCO o l’asma.34
Il beneficio terapeutico della terapia inalatoria,
come già affermato in precedenza, dipende
da un’adeguata deposizione del farmaco nelle
vie aeree; la tecnica inalatoria è cruciale ma è
applicata in modo subottimale, in particolare,
dai pazienti anziani. Artrite, debolezza, destrezza
manuale ridotta e limitazioni visive sono potenziali problemi che influenzano l’impiego degli
inalatori.35
Numerosi studi di confronto tra i diversi inalatori
non includevano pazienti anziani e i risultati si
basano su una casistica di pazienti adulti o di
pazienti con asma.35
Tabella 11. Indicazioni della terapia inalatoria
Â
Infezioni acute delle vie aeree superiori (faringite, tonsillite, laringite ecc.)
Â
Altre infezioni delle vie aeree superiori (rinite, sinusite, laringite cronica)
Â
Malattie croniche delle vie aeree inferiori (asma, bronchite cronica)
Â
Infezioni acute delle vie aeree inferiori (bronchite acuta, bronchiolite)
Â
Tosse
Patogenesi rinogena
Picco di flusso inspiratorio (PIF)
FEV1
in pillole
ÂLa terapia inalatoria è indicata per tutte
le flogosi (acute, croniche, riacutizzate e
ricorrenti) delle vie respiratorie.
ÂEtà, sesso e grado di malattia
respiratoria hanno un’influenza
significativa nel determinare il livello di
picco di flusso inspiratorio.
ÂLe modificazioni correlate all’età possono
essere responsabili della diversa
efficacia dei broncodilatatori.
ÂL’involuzione fisiologica degli organi
e le frequenti comorbilità spesso
interferiscono con la farmacocinetica dei
farmaci broncodilatatori prescritti per la
BPCO o l’asma.
ÂNella popolazione anziana esistono
problemi circa il grado di soddisfazione
e l’uso pratico dei dispositivi per
aerosolterapia.
Â
Influenza/polmonite
21
■
modulo 5
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Figura 16 Picco di flusso inspiratorio (PIF) in pazienti anziani con diversi
gradi di BPCO.
Flusso inspiratorio (L/min)
Modificata da riferimento bibliografico 35.
120
80
40
0
BPCO lieve
BPCO moderata
In generale, i DPI richiedono un picco di flusso
inspiratorio (PIF) maggiore rispetto agli MDI per
un trasporto efficace del farmaco dato che è
richiesto un flusso inspiratorio minimo per disaggregare e disperdere la polvere di farmaco
nel flusso d’aria inalato. Lo studio di Jarvis
S et al.,35 basato su questionari rivolti a 53
pazienti di età media di 73,5 anni, ha rilevato
che il 46% dei pazienti che usavano un pMDI
e il 17% di quelli che usavano un DPI hanno
evidenziato difficoltà nell’uso per due volte su
tre. I principali problemi affrontati dai pazienti
BPCO grave
che usavano i pMDI comprendevano la gestione manuale del dispositivo e la coordinazione
mano-bocca. Si è osservato un progressivo
declino dei livelli di PIF con il grado di gravità
della malattia (Figura 16).35
Al contrario, tutti i pazienti hanno raggiunto
valori inferiori di PIF con il setting di un dispositivo DPI a maggior resistenza che richiede
un PIF minimo di 60 L/min in base alle linee
guida del NICE (National Institute of Clinical
Excellence).35
L’età e la gravità della malattia (BPCO) sono
Figura 17 Picco di flusso inspiratorio (PIF) per età e gravità della malattia.
PIF (L/min)
Modificata da riferimento bibliografico 35.
100
BPCO lieve
BPCO moderata
BPCO grave
90
80
70
60
50
risultate variabili indipendenti che influenzano il
PIF. La diminuzione del PIF stimata tra il gruppo di pazienti con malattia da lieve a grave è
stata di circa 21 L/min, più di quella osservata
tra i gruppi con malattia da lieve a moderata
(circa 13 L/min) per individui della stessa età (p
< 0,0001). L’età era correlata significativamente
con il livello di PIF ottenuto quando era valutato usando un setting di dispositivo ad alta
resistenza (R=0,84, p < 0,0001) (Figura 17).35
Questo studio dimostra che la popolazione anziana non ha un adeguato grado di soddisfazione e uso pratico ottimale di alcuni inalatori
prescritti. Tale risultanza è importante alla luce
del fatto che la BPCO è una malattia a maggior
prevalenza in età avanzata e l’aderenza ottimale al trattamento inalatorio può contribuire alla
prevenzione delle riacutizzazioni. Questo studio è stato condotto nel setting di “real world”
della pratica generale, con varie tipologie di
pazienti e con un ampio intervallo di gravità di
malattia e di età. In questa coorte di pazienti
anziani con BPCO, solo il 25% ha generato
il PIF minimo raccomandato per il dispositivo a più alta resistenza. Il 60% dei pazienti
con BPCO lieve e tutti i pazienti con BPCO
moderata, rispettivamente, hanno fallito nel
raggiungere un PIF adeguato per il dispositivo
a maggior resistenza (PIF medio complessivo
<45 L/min) e quelli che potevano ottenere un
PIF accettabile per un DPI a minor resistenza
o con pMDI migliorato, lo hanno ottenuto solo
con un piccolo margine.35
L’incapacità di produrre un PIF adeguato nella
popolazione anziana di questo studio può
essere attribuibile alla malattia; infatti, la BPCO
riduce la funzione muscolare respiratoria a
causa dell’iperinflazione polmonare. La massa
muscolare, la dimensione e la qualità strutturale
delle fibre sono alterate. Il PIF è altresì ridotto
nell’insufficienza cardiaca cronica che spesso
è presente come comorbilità. Inoltre, vi è una
riduzione del 25% della forza sviluppata dal
diaframma in individui anziani sani rispetto agli
adulti giovani. Altre variazioni fisiologiche correlate all’età, come la cifoscoliosi e l’artrite delle
giunture costovertebrali, possono influenzare
la capacità dei pazienti anziani di effettuare le
manovre inspiratorie richieste per ottenere un
uso efficace da alcuni dispositivi DPI.35
40
30
PIF a diversi livelli di resistenza
in pazienti con BPCO
20
R = 0,84 (p < 0,0001)
10
0
65
70
75
80
85
90
Età (anni)
■ 22
Analogamente a quanto sin qui illustrato, nello
studio di Janssens et al.,36 condotto su 40 pazienti di età di 70-87 anni, il PIF è stato misurato
a diversi livelli di resistenza e rispetto a soggetti
di controllo. È stato anche valutato se i pazienti
modulo 5
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Dispositivi inalatori e sesso
al peso, sebbene i coefficienti di correlazione
fossero ridotti.
Dal momento che tutte le variabili della funzione polmonare hanno dimostrato una notevole
colinearità con il loro rapporto con il PIF, è stato scelto il FEV1 (come percentuale prevista)
per rappresentare il livello di deterioramento
polmonare in un modello di regressione lineare.
L’età e il sesso sono risultati parametri predittivi
significativi del PIF attraverso l’inalatore. Le altre variabili introdotte nel modello, come FEV1,
altezza e peso, non hanno prodotto effetti
significativi.37 Questi risultati si spiegano principalmente in base ai determinanti fisiologici
generali dei flussi inspiratori. I flussi inspiratori
massimi dipendono dalla pressione inspiratoria
generata dai muscoli inspiratori. Dal momento
che, durante l’inspirazione, la pressione pleurica è sempre al di sotto di quella atmosferica
o minore della pressione bronchiale, non c’è
limitazione del flusso d’aria, sebbene l’aumento di resistenza delle vie aeree nei pazienti con
malattie ostruttive polmonari possa avere un
Figura 18 Correlazione tra un dispositivo con PIF ed età (r=0,5)
nel gruppo complessivo di pazienti.
Età (anni)
Modificata da riferimento bibliografico 36.
95
90
85
80
75
70
65
50
0
100
150
200
250
PIF attraverso dispositivo (L/min)
Figura 19 Relazione tra PIF attraverso un DPI ed età in pazienti
con BPCO a vari gradi di gravità.
Modificata da riferimento bibliografico 37.
PIF (L/min)
anziani con BPCO fossero in grado di generare
il PIF richiesto per superare la resistenza interna
dei DPI attualmente disponibili. La Figura 18
mostra la correlazione negativa, statisticamente
e clinicamente significativa, tra PIF attraverso
dispositivo ed età (r=0,5) nel gruppo complessivo di pazienti.36
Come atteso, nei pazienti con BPCO, così
come nei pazienti anziani del gruppo di controllo, le percentuali di PIF misurate con metodo
in-check sono state significativamente minori
all’aumentare delle resistenze (p < 0,01).36
Anche secondo questi autori, quando si prescrivono i DPI per la BPCO stabile nella popolazione anziana, deve essere considerata l’età
più che la gravità della BPCO.36
In conclusione, nei pazienti anziani la capacità di generare un PIF sufficiente attraverso
un DPI è compromessa, indipendentemente
dalla presenza di BPCO. Idealmente, la scelta
del DPI più appropriato nei pazienti anziani
dovrebbe dipendere dalla misura oggettiva del
PIF contro una certa resistenza. In alternativa,
la scelta diretta di un DPI a bassa resistenza,
relativamente insensibile alle variazioni di PIF a
livelli di flusso inferiori, può essere di beneficio
in situazioni di esacerbazione caratterizzate da
un’ulteriore riduzione del flusso inspiratorio.36
Tra i dispositivi inalatori disponibili, i nebulizzatori
sono frequentemente usati dalla popolazione di
pazienti anziani. Questa preferenza è probabilmente dovuta alla “sensazione di terapia”, legata
alla vista diretta del farmaco. Inoltre, è possibile
che i pazienti anziani siano maggiormente in
grado di inalare i farmaci da questi dispositivi
rispetto agli MDI o DPI.34
Secondo il rapporto nazionale OsMed del
2008, in Italia l’82% dei corticosteroidi inalatori
è stato prescritto mediante nebulizzazione elettrica, in misura minore mediante aerosol predosato (MDI) e inalatore a polvere secca (DPI).32
I nebulizzatori possono rappresentare l’opzione
più appropriata, soprattutto per pazienti anziani
con astenia e ostruzione grave che non sono in
grado di usare un MDI con spaziatore in modo
adeguato.34
100
uomini
donne
90
80
70
60
I risultati dello studio di Malmberg et al.,37 condotto su 93 pazienti (44 donne e 49 uomini), età
47-84 anni, hanno dimostrato una correlazione
tra PIF ed età dei pazienti, con la distinzione tra
i due sessi (Figura 19).37
Anche in questo studio la correlazione tra PIF ed
età (p=0,004) è risultata significativa; le donne
hanno avuto un PIF significativamente inferiore
(p=0,004) rispetto agli uomini. Inoltre, il PIF era
correlato significativamente anche all’altezza e
50
40
28 L/min
30
20
r = – 0,30; p = 0,004
10
45
50
55
60
65
70
75
80
85
Età (anni)
23
■
modulo 5
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Tabella 12. Raccomandazioni della SIGO (Società Italiana Geriatri Ospedalieri)
riferite ai sistemi erogatori per pazienti con BPCO
Inalatori
Raccomandazioni originali
Grado
R45
La terapia con broncodilatatori è gestita meglio utilizzando inalatori in spray con distanziatore, o in polvere.
Se usati correttamente, i tre device (aerosol predosati, erogatori di polvere secca, nebulizzazione “aerosol”) hanno la stessa
efficacia clinica.
D
R46
Se il paziente non è capace di usare in modo soddisfacente un inalatore, dovrebbe essere trovata un’alternativa.
D
R47
Gli inalatori dovrebbero essere prescritti solo dopo un adeguato addestramento all’uso e dopo che i pazienti abbiano dimostrato
un soddisfacente apprendimento della tecnica.
D
R48
Personale sanitario competente dovrebbe regolarmente valutare la correttezza nell’uso degli inalatori e, se necessario, dovrebbe
re-istruire il paziente circa la corretta tecnica di inalazione.
D
Distanziatori
Raccomandazioni originali
Grado
R50
I distanziatori dovrebbero essere compatibili con l’inalatore a dose controllata del paziente.
D
R51
Si raccomanda di usare i distanziatori nel modo seguente:
la dose va somministrata con ripetute singole insufflazioni dell’inalatore a dose controllata all’interno dello spaziatore, ognuna
delle quali seguita da inspirazione;
dovrebbe intercorrere un minimo intervallo di tempo tra insufflazione con l’inalatore e inspirazione;
ci si può servire di una respirazione ritmica se presente o efficace, ovvero di singoli atti respiratori.
D
R52
Il distanziatore dovrebbe essere pulito ogni mese e non frequentemente per non comprometterne la funzionalità (imputabile alla
formazione di energia statica). Dovrebbe essere pulito con acqua e asciugato con aria. L’imboccatura dovrebbe essere pulita con
detergente e asciugata prima dell’uso.
D
Nebulizzatori
Raccomandazioni originali
Grado
R53
I pazienti che usano inalatori, angosciati o invalidati dalla dispnea nonostante la massima terapia, dovrebbero essere presi in
considerazione per la terapia con nebulizzatore.
D
R54
La terapia con nebulizzatori non dovrebbe continuare a essere prescritta senza la valutazione e la conferma di uno o più dei
seguenti fattori:
riduzione dei sintomi;
aumento dell’abilità di intraprendere le attività della vita quotidiana;
aumento della capacità di esercizio fisico;
miglioramento della funzionalità polmonare.
D
R55
La terapia nebulizzata dovrebbe essere prescritta previo accertamento della capacità del paziente a usarla.
D
R56
Dovrebbe essere usato un sistema di nebulizzazione la cui efficienza è già provata. Se disponibili, dovrebbero essere usati i dati
per stimare l’efficienza secondo il Comité Européen de Normalisation (Comitato europeo per la standardizzazione, CEN).
D
R57
Ai pazienti dovrebbe essere offerta una possibilità di scelta tra l’uso di una maschera facciale o di un boccaglio per inalare la
terapia, a meno che il farmaco non richieda specificamente un boccaglio (per esempio: anticolinergici).
D
R58
Al paziente (al quale è prescritta la terapia con nebulizzatore) dovrebbero essere assicurati un’adeguata informazione e i presidi
necessari.
D
Modificata da riferimento bibliografico 38.
minor effetto sui tassi di flusso. Sulla base di
queste evidenze, i flussi inspiratori massimi
nei pazienti con BPCO sono influenzati in
modo significativamente inferiore rispetto ai
flussi espiratori. La differenza tra i sessi nei
flussi inspiratori massimi è stata attribuita alla
miglior forza complessiva dei muscoli scheletrici maschili in base alle differenze genetiche
e ormonali. 37
■ 24
Linee guida
Il management della BPCO si basa sulle raccomandazioni della SIGO (Società Italiana Geriatri
Ospedalieri), a sua volta riprese dal NICE,38 riferite ai sistemi erogatori per pazienti con BPCO,
riportate nella Tabella 12.
La maggior parte dei pazienti di qualunque età
è in grado di apprendere dopo istruzione ade-
guata l’uso corretto degli inalatori. L’eccezione
è rappresentata dai pazienti con significativo
deterioramento cognitivo e dell’orientamento
(test Hodkinson Abbreviated Mental inferiore a
4) che non sono capaci di usare alcune forme
di apparecchiatura inalatoria.
In molti pazienti, nella scelta del device è necessario un approccio basato su una valutazione globale.
L’ampia varietà di dispositivi inalatori disponibili
da un lato consente di personalizzare la farma-
modulo 5
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Figura 20 Linee guida GINA (Global Initiative for Asthma), elaborate da ADMIT.
Controllato
Parzialmente controllato
Non controllato
AUMENTO
LIVELLO DI CONTROLLO
RIDUZIONE
Modificata da riferimenti bibliografici 39, 40.
TRATTAMENTO D’AZIONE
Trovare e mantenere il più
basso step di controllo
Considerare lo step raggiunto
per ottenere il controllo
Mantenere lo step
fino al controllo
t Controllo della tecnica
inalatoria
t Valutazione della compliance,
fattori aggravanti
t Considerare il cambio
dell’inalatore
Trattare come
riacutizzazione
Riacutizzazione
Per bambini di età >5 anni, adolescenti e adulti
coterapia inalatoria, dall’altro rende più difficile la
scelta corretta per i singoli pazienti. Sia la conoscenza dei dispositivi sia le preferenze dei pazienti influenzano la prescrizione del dispositivo.
Per quanto riguarda il trattamento dell’asma,
ADMIT insieme a GINA ha sottolineato l’importanza della scelta appropriata e della tecnica
corretta del dispositivo come raccomandazione
(Figura 20). Il controllo della tecnica inalatoria è
essenziale per tutti i pazienti che non traggono
beneficio dalla terapia prima di aumentare la
dose, aggiungere altri trattamenti o cambiare
dispositivo.39,40
Se una tecnica inalatoria continua a non essere
eseguita correttamente nonostante l’addestramento ripetuto, si deve prendere in conside-
razione la possibilità di cambiare il dispositivo:
una tecnica inalatoria scorretta può portare a
un’insufficiente trasporto e deposizione di farmaco, riducendo così l’efficacia clinica. Inoltre, una
tecnica d’inalazione scorretta può aumentare
il rischio di effetti collaterali locali e sistemici e,
quindi, ridurre la sicurezza e la tollerabilità dei
farmaci inalati.41
PER APPROFONDIRE
29. Fischer A, Stagemann J, Scheuch G, et al.
Novel devices for individualized controlled inhalation
can optimize aerosol therapy in efficacy, patient care and
power of clinical trials. Eur J Med Res 2009;14:71-7.
30. Mehuys E, Boussery K, Adriaens E, et al. COPD
management in primary care: an observational,
in association with geriatric assessment scores.
ostruttiva (BPCO) nei pazienti anziani. NICE, May 2004.
Arch Broncopneumol 2008;44:519-24.
National Clinical Guideline Centre.(2010) Chronic
34. Bellia V, Battaglia S, Matera MG, et al. The use of
obstructive pulmonary disease in adults in primary and
elderly patients. Pulm Pharmacol Ther 2006;19:311-9.
secondary care. London: National Clinical Guideline
35. Jarvis S, Ind PW, Shiner RJ. Inhaled therapy in elderly
community pharmacy-based study.
COPD patients; time for re-evaluation? Age Ageing
Ann Pharmacother 2010;44:257-66.
2007;36:213-8.
31. Melani AS, Canessa P, Coloretti I, et al. Inhaler
mishandling is very common in patients with chronic
airflow obstruction and long-term home nebuliser use.
Respir Med 2012;106:668-76.
32. Bettoncelli G, Varricchio A. Nebulizzazione e tratto
obstructive pulmonary disease: management of chronic
bronchodilators in the treatment of airway obstruction in
36. Janssens W, VandenBrande P, Hardeman E, et al.
Inspiratory flow rates at different levels of resistance in
elderly COPD patients. Eur Respir J 2008;31:78-83.
37. Malmberg LP, Rytila P, Happonen P, et al.
Inspiratory flows through dry powder inhaler in chronic
Centre: http://guidance.nice.org.uk/CG101/Guidance/
pdf/English
39. www.admit-online.info/en/admit-advice/guidelines-andrecommendations/gina-guidelines/
40. Global Initiative For Asthma. Global strategy
for asthma management and prevention Updated 2011.
www.ginasthma.org
41. Broeders MEAC, Vincken W, Corbetta L. The ADMIT
respiratorio integrato: razionale d’impiego. Rivista SIMG
obstructive pulmonary disease: age and gender rather
series-Issues in inhalation therapy. 7. Ways to improve
2010;3:23-8.
than severity matters. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis
phramacological management of COPD: the importance
2010;5:257-62.
of inhaler choice and inhalation technique. Prim Care
33. Rabell-Santacana V, Pastor-Ramon E, Pujol-Ribò J
et al. Inhaled drug use in elderly patients and limitations
38. GIMBE. Management della broncopneumopatia cronica
Respir J 2011;20:338-43.
25
■
modulo 6
Obiettivi del modulo:
evidenziare le indicazioni terapeutiche
dell’aerosolterapia in età neonatale
e pediatrica; presentare le linee guida
sulla scelta dei dispositivi inalatori
più idonei in base alle fasce di età.
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
L’aerosolterapia in età neonatale
e pediatrica
parole chiave
Broncodisplasia
Spazio morto anatomico
Efficienza della dose polmonare
Introduzione
Attualmente la terapia inalatoria è lo strumento
più utilizzato per il trattamento delle malattie
polmonari nei bambini, dato che lo scopo
principale è ottenere elevate concentrazioni
locali del principio attivo. La broncocostrizione
e l’infiammazione acuta e cronica delle vie aeree
che si instaurano in pazienti affetti da asma
sono normalmente trattate con broncodilatatori
e corticosteroidi che possono essere somministrati attraverso vari tipi di dispositivo. La fibrosi
cistica è una patologia genetica che presenta
una spiccata sintomatologia polmonare che
richiede un trattamento aerosol regolare e in
cui una terapia inalatoria precoce ed efficiente
è cruciale per allungare e migliorare la qualità
della vita.42
in pillole
ÂLa terapia inalatoria in età neonatale
e pediatrica è indicata in tutte le
patologie che presentano quadri clinici
caratterizzati da ostruzioni delle vie aeree
e respiro sibilante (wheezing).
ÂLa scelta della formulazione del
farmaco inalatorio e del tipo di
dispositivo è condizionata dalla ridotta
dimensione delle vie respiratorie: nel
bambino piccolo, in particolare, per
le problematiche legate al pianto, alla
variabilità dei parametri respiratori
e all’incapacità di coordinare gli atti
respiratori, sono preferibilmente
impiegati i nebulizzatori.
ÂDiversi fattori anatomici e fisiologici
influenzano la deposizione di un aerosol
nei bambini o nei neonati.
ÂLe linee guida per la scelta del dispositivo
inalatorio variano a seconda della fascia
d’età neonatale e pediatrica.
■ 26
Indicazioni terapeutiche
dell’aerosolterapia in età pediatrica
La terapia inalatoria è indicata in tutte quelle
patologie che, a qualsiasi età, presentano quadri
clinici caratterizzati da ostruzioni delle vie aeree
e respiro sibilante (wheezing). I quadri clinici più
significativi in età pediatrica sono:43
• broncodisplasia o pneumopatia cronica del
prematuro;
• bronchiolite;
• laringite acuta;
• fibrosi cistica;
• broncospasmo ricorrente in corso d’infezioni,
soprattutto virali (bronchite asmatica o asmatiforme);
• asma bronchiale.
Tra questi merita di essere evidenziato l’asma
bronchiale, malattia infiammatoria cronica caratterizzata da iper-reattività bronchiale, ostruzione
reversibile al flusso aereo e rimodellamento delle
vie aeree. Si tratta della patologia cronica più
comune in età pediatrica, la cui prevalenza è in
aumento in tutto il mondo e i cui sintomi spesso
compaiono nei primi anni di vita. Si ritiene che
nel 40% dei casi il respiro sibilante, quando
presente nei primi tre anni di vita, persista fino
all’età scolare e possa essere predittivo di un
successivo sviluppo di asma. L’introduzione di
farmaci inalatori per il trattamento dell’asma acuto
e per la terapia di fondo ha contribuito enormemente al miglioramento della sintomatologia e
della gestione di questa malattia. A fronte del
maggiore interessamento delle vie aeree periferiche rispetto a quelle centrali, è necessario che
il farmaco inalato abbia particelle di dimensioni
inferiori a 5 μm per ottenere una deposizione
sufficiente ed efficace.43
I farmaci per la terapia dell’asma si suddividono
in due gruppi:
• farmaci per il controllo della malattia che devono essere assunti quotidianamente o per
periodi più o meno lunghi;
• farmaci sintomatici da assumere al bisogno.
Quando si utilizzano farmaci per via inalatoria è
opportuno definire un piano terapeutico in considerazione dell’età, della compliance del paziente
e del suo nucleo familiare; inoltre, al momento
della prescrizione di beta2-agonisti e steroidi – le
due principali categorie di farmaci somministrati
per via inalatoria in caso di asma – è importante
individuare quale dispositivo di erogazione sia
più adatto a ogni singolo caso, ossia nebulizzatori pneumatici o aerosol predosati pressurizzati con spaziatore. Nel bambino piccolo, per le
problematiche legate al pianto, alla variabilità dei
parametri respiratori e all’incapacità di coordinare
gli atti respiratori, vengono impiegati preferibilmente i nebulizzatori. Nel bambino più grande
sono necessari un sistema di somministrazione
portatile (pMDI) con distanziatore e gli erogatori
a polvere secca (DPI).42
Inalazione nasale
rispetto all’inalazione orale
Il naso è un filtro più efficace della bocca: ecco
perché l’inalazione attraverso il naso è preferibile
per il trasporto dell’aerosol ai polmoni. Questo
rappresenta un aspetto fondamentale quando si
devono trattare i bambini, per i quali si impiegano
nebulizzatori o pMDI con spaziatori mediante
maschera facciale. Va osservato che la dose
totale inalata per chilogrammo di peso corporeo
è relativamente maggiore con la respirazione dal
naso rispetto alla respirazione dalla bocca: per
tale ragione si può affermare che la dose che
raggiunge i polmoni per chilogrammo di peso
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Figura 21 Effetto del pianto sulla deposizione polmonare. Quando il
bambino è stressato, il farmaco si deposita nella bocca e viene
inghiottito, delineando la faringe orale, l’esofago e lo stomaco.
Quando lo stesso bambino respira tranquillamente, con
lo stesso aerosol vi è un’eccellente deposizione polmonare.
Modificata da riferimento bibliografico 44.
senza pianto
corporeo nei neonati che respirano dal naso è
simile a quella ottenuta negli adulti che respirano
dalla bocca.27
Deposizione dell’aerosol
in età pediatrica
Il pianto del bambino prolunga l’espirazione
e implica un’inspirazione più breve e rapida.
La dinamica respiratoria associata al pianto è
pertanto in contrasto con un’efficace manovra
inspiratoria: molti studi hanno infatti dimostrato
che il pianto riduce drasticamente la quantità
di farmaco inalato dal bambino o dal neonato
(Figura 21).44,45
con pianto
Gli altri principali fattori che diminuiscono la deposizione di un aerosol nei bambini e nei neonati
sono elencati in Tabella 13.44
La distribuzione ottimale delle dimensioni delle
particelle di un aerosol per una deposizione
polmonare e terapia efficace nei bambini non
è nota, ma è stato suggerito che una minore
dimensione delle particelle può essere ancor
più importante nei bambini rispetto agli adulti
per le ridotte dimensioni delle loro vie aeree,
e la maggior percentuale di farmaco inalato
depositato in regione orofaringea. Questo può
essere clinicamente importante se si somministrano corticosteroidi inalatori con elevato
assorbimento sistemico di farmaco depositato
proprio in regione orofaringea. In un bambino
modulo 6
di 7 anni, un quadro di deposizione tipico di
200 μg di beclometasone trasportato mediante un pMDI o DPI sarà in misura di 160 μg in
orofaringe e in misura di circa 10 μg nelle vie
intrapolmonari. In questo caso la disponibilità
sistemica del farmaco sarà del 50% dei 160 μg
depositati in orofaringe oltre ai 10 μg depositati
nei polmoni. Se viene usato un pMDI con un
distanziatore saranno depositati nei polmoni
circa 20 μg e altri 20 μg in orofaringe, con
un’esposizione sistemica totale di 30 μg sebbene la deposizione polmonare sia maggiore.
Queste considerazioni acquistano un’importanza ancora maggiore nei bambini più piccoli
perché la deposizione polmonare diminuisce
e la deposizione in orofaringe aumenta al
diminuire dell’età. Tipicamente la deposizione
polmonare con la stessa associazione pMDIdistanziatore potrebbe essere del 1-2% nei
neonati, 4-6% nei bambini di 2-6 anni e del 12%
in un bambino di 10 anni. Questa è la ragione
per cui i bambini di età inferiore hanno bisogno
di una dose inalata molto simile a quella dei
bambini di età superiore per ottenere l’effetto
clinico desiderato.46
La deposizione polmonare aumenta significativamente nei bambini più grandicelli e negli
adulti ma, poiché la dose polmonare totale aumenta con l’età, la deposizione in rapporto alla
superficie delle vie aeree (approssimativamente
correlata alla massa corporea) è sovrapponibile
in tutte le fasce d’età (Figura 22). 44
Non è quindi necessario aumentare la dose per
i bambini molto piccoli a causa di un quadro
respiratorio relativamente compromesso e un
flusso inspiratorio maggiore, né si impone la
necessità di aumentare la dose perché le dimensioni sono minori.44
Dispositivi aerosol per l’asma
dei bambini
Tabella 13. Fattori che riducono la deposizione
di un aerosol nei bambini o nei neonati
Â
Lingua larga in proporzione alle vie aeree
Â
Respirazione preferenziale dal naso
Â
Diametro delle vie aeree ristretto
Â
Alveoli in minor numero e più larghi e minore arborizzazione delle vie aeree
Â
Tasso respiratorio più elevato, con spazio morto anatomico relativamente maggiore
Â
Volume di flusso ridotto
Â
Incapacità a trattenere il respiro e coordinare l’inspirazione
Â
Elevato flusso inspiratorio durante lo stress respiratorio e il pianto
Modificata da riferimento bibliografico 44.
I sistemi d’inalazione principali per l’aerosolterapia nell’asma dei bambini sono:
• pMDI convenzionali o con distanziatore;
• DPI;
• nebulizzatori.
Questi tre sistemi differiscono per costruzione,
generazione della nuvola di aerosol, tecnica
inalatoria ottimale e facilità d’uso. Inoltre, con opportuni istruzione e addestramento, virtualmente
tutti i pazienti pediatrici – compresi i bambini di
età inferiore a un anno – possono apprendere
l’uso efficace di uno di questi tre sistemi, a condizione che sia acquisita un’accurata conoscenza
della natura e della dimensione dei problemi che i
bambini delle varie fasce d’età devono affrontare
con l’utilizzo di questi dispositivi.46
27
■
modulo 6
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Figura 22 Deposizione polmonare corretta per il peso corporeo. Sebbene
la deposizione aumenti con l’età del bambino, la deposizione
per peso corporeo ideale (buon surrogato della deposizione
aerea relativa) rimane costante. Perciò non è necessario
alcun aggiustamento di dose per età o peso corporeo.
Strategia inalatoria
per l’età pediatrica
Modificata da riferimento bibliografico 44.
Deposizione polmonare (%)
Sebbene l’uso di un pMDI sembri semplice,
alcuni studi hanno riportato che una larga percentuale di adulti e di bambini in età scolare non
usa i dispositivi in maniera corretta. La maggior
parte dei problemi è legata alla coordinazione
attivazione-inalazione (Tabella 14).46
Inoltre, è frequente la cessazione dell’inalazione
quando le particelle di aerosol raggiungono il
palato soffice (effetto freon freddo) o l’attivazione
dell’aerosol nella bocca seguita dall’inalazione
attraverso il naso.46
È stato stimato che circa il 50% dei bambini
asmatici in età scolare che ricevono una terapia
inalatoria con pMDI trae un beneficio ridotto o
nullo dal farmaco prescritto a causa dell’uso
scorretto dell’inalatore. Date la scarsa coordinazione dei bambini di minor età e la ridotta forza e
abilità delle loro dita per attivare l’aerosol, i pMDI
non dovrebbero essere, generalmente, prescritti
ai bambini di età inferiore a 7 anni (Figura 23).46
In base alle attuali conoscenze, una strategia
d’inalazione razionale per i bambini asmatici può
essere riassunta come segue:
• Bambini £ 5 anni: i pMDI o i DPI potrebbero
essere impiegati nei bambini appartenenti a
questa fascia di età, a condizione che l’uso
sia associato a ripetuti addestramenti, dimo-
45
40
35
deposizione polmonare
deposizione polmonare corretta
per il peso corporeo
media
30
25
20
15
10
5
0
1-4
strazioni e verifiche. La grande maggioranza di
questi bambini può inoltre essere addestrata
all’uso efficace di pMDI e distanziatore con un
sistema di valvole e una maschera facciale
5-6
7-12
Intervalli di età (anni)
per la terapia di mantenimento e per il trattamento acuto con beta2-agonisti. I distanziatori sono efficaci quanto i nebulizzatori per il
trattamento quotidiano e per il trattamento del
Tabella 14. Strategia inalatoria, tecnica inalatoria ottimale e problemi frequenti
per il corretto uso degli inalatori nei bambini
Età
Tecnica ottimale
I più frequenti problemi
pMDI
Bambini > 8 anni
Espirazione seguita da attivazione dell’inalatore
precoce durante un’inalazione profonda lenta
(30 L/min), seguita da un respiro trattenuto per
10 secondi
Coordinazione tra attivazione e inalazione
Blocco dell’inalazione all’attivazione
Inalazione attraverso il naso e attivazione nella
bocca
La lenta inalazione è difficile
pMDI attivato
da respiro
Bambini > 7 anni
Espirazione seguita da un’inalazione profonda
lenta (30 L/min), seguita da un respiro
trattenuto per 10 secondi
La lenta inalazione è difficile
Blocco dell’inalazione quando la dose è
rilasciata
DPI
Bambini > 5 anni
Espirazione seguita da un’inalazione profonda,
forzata (il flusso minimo efficace varia da un tipo
all’altro d’inalatore)
La dose viene perduta se il bambino espira
attraverso l’inalatore
Tasso di flusso d’inalazione insufficiente
Problemi di carico di dose*
Distanziatore
con sistema a valvola
Bambini £ 3 anni
(usare la maschera facciale)
Bambini > 3 anni
(non usare la maschera facciale)
Inalazione profonda lenta (30 L/min) seguita da
10 secondi di respiro trattenuto o respirazione
lenta che inizia immediatamente dopo
l’attivazione.
Attivazione di un’unica dose per inalazione
L’elettricità statica riduce l’output*
(output ridotto dopo la pulizia)
Perdita d’aria durante l’inalazione dovuta alla
maschera facciale allentata
Attivazioni multiple nel distanziatore
Pianto durante la somministrazione
Modificata da riferimento bibliografico 46.
* dipendente dal dispositivo
■ 28
modulo 6
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Figura 23 Percentuale di bambini che, dopo addestramento individuale, istruzioni personali, pratica domiciliare,
hanno applicato una tecnica inalatoria corretta per almeno 3 su 4 dimostrazioni. Le istruzioni sono
state fornite da personale sanitario specializzato. Negli anni, 1682 bambini sono stati istruiti in base
al medesimo piano. Il numero di istruzioni e addestramenti è variato da due a otto (media: 3,2).
Età e capacità psicomotorie dei bambini erano influenzate dal numero di sessioni di addestramento.
% di pazienti
Modificata da riferimento bibliografico 46.
100
nebulizzatore
80
distanziatore +
maschera facciale
pMDI attivato
dal respiro
60
DPI
40
pMDI con CFC
20
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Età (anni)
wheezing. Dal momento che sono più economici e richiedono una minore manutenzione,
i distanziatori possono risultare utili in alcuni
pazienti di questa classe di età. Il distanziatore
può trovare impiego nei bambini asmatici se
sono in grado di utilizzarlo efficacemente
senza la maschera facciale.46
• Bambini >5 anni: in questo gruppo di
pazienti l’uso corretto dei pMDI può essere
più difficile rispetto ai DPI e ai pMDI attivati
dal respiro ma il loro impiego viene facilitato
dall’aggiunta di un distanziatore. I dispositivi
pMDI con spaziatore, DPI, o pMDI attivato
dal respiro possono essere utilizzati tutti
efficacemente in caso di comparsa di respiro
sibilante.46
Inoltre, uno studio osservazionale ha permesso
di concludere che la somministrazione di corticosteroidi tramite nebulizzatore nei bambini
asmatici di età inferiore a 8 anni riduce il rischio
di ospedalizzazione del 53% rispetto ai pazienti
trattati con corticosteroidi somministrati tramite
altri dispositivi, in quanto la compliance del pa-
ziente che utilizza il nebulizzatore è maggiore.47
In ogni caso vale l’annotazione di prescrivere
i dispositivi solo dopo aver adeguatamente
educato bambini e genitori e verificare la tecnica
d’inalazione con regolarità.48
Con questo approccio si possono istruire i bambini a un uso efficace degli inalatori con un tempo
minimo di addestramento. Infine, si dovrebbero
sempre tenere in considerazione le preferenze
dei bambini: la prescrizione di un inalatore che
non è accettato dal bambino riduce le probabilità
di aderenza al trattamento.46
PER APPROFONDIRE
42. Wildhaber J. Nebulizer therapy in children. Business
Briefing: Global Healthcare Respiratory Medicine 2003.
43. Carboni G. Aerosolterapia: le indicazioni cliniche.
Pneumologia pediatrica 2003;3:57-62.
44. Rubin BK. Air and soul: the science and application of
aerosol therapy. Respir Care 2010;55:911-21.
45. Amirav I. Aerosol therapy. Ital J Pediatr 2004;
30:147-56.
46. Pedersen S, Dubus JC, Crompton G. The ADMIT
series-Issues in inhalation therapy. 5. Inhaler
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47. Nicolini G, Cremonesi G, Melani AS. Inhaled
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dipropionate. Pulm Pharmacol Ther 2010;23:145-55.
48. Progetto Mondiale Asma-Linee-Guida Italiane – Progetto
Libra www.ginasma.it Aggiornamento 2011.
2010;19(3):209-216.
29
■
modulo 7
Obiettivi del modulo:
evidenziare l’importanza dell’addestramento da
parte del personale sanitario dei pazienti a un uso
appropriato dei dispositivi inalatori; ricordare i più
comuni errori in cui incorrono i pazienti nell’uso
dei tipi diversi di inalatore.
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Educazione dei pazienti
e dei caregiver
parole chiave
Aderenza intenzionale e non
intenzionale
Dispositivo “real life”
Contatore di dosi erogate
in pillole
ÂGli inalatori sono dispositivi che, pur
usufruendo di una tecnologia avanzata,
sono considerati così semplici che
molti pazienti e clinici non ricevono un
adeguato addestramento al loro uso.
ÂIl monitoraggio dell’aderenza del paziente
alla terapia prescritta può avvalersi di
intervista, compilazione di un diario
scritto dal paziente stesso, conta-dosi
meccanici e dispositivi elettronici di
monitoraggio collegati all’inalatore.
Introduzione
L’educazione dei pazienti a un uso appropriato
della terapia inalatoria è fondamentale, come
emerge da studi che evidenziano una ridotta
adesione tra i pazienti affetti da patologie delle
vie respiratorie.
I pazienti asmatici hanno di solito una scarsa
aderenza alla terapia: la prevalenza della mancata compliance, che rappresenta un reale
problema clinico, oscilla tra il 16% e il 50%: si
può dunque affermare che un terzo dei pazienti
asmatici riporta di non assumere il farmaco
prescritto. Alcuni studi ne hanno evidenziato
un sottodosaggio e hanno documentato una
scarsa o assente aderenza alla terapia fino al
50% dei pazienti. Stime conservative indicano
che la scarsa compliance contribuisce in misura importante alla morbilità, mortalità e spesa
sanitaria associate all’asma.10,49
Gli inalatori sono dispositivi la cui tecnologia, per
quanto avanzata, è spesso considerata semplice, cosicché numerosi medici con i relativi pazienti non ricevono un adeguato addestramento
sulle modalità di utilizzo.50
Il NICE, la Global Initiative for Chronic Obstruc-
tive Lung Disease, la British Thoracic Society
e la Global Initiative for Asthma (GINA) raccomandano di sottoporre i pazienti con asma a
un’adeguata formazione prima della prescrizione
della terapia inalatoria e a controlli regolari relativamente all’aderenza alla terapia stessa.9,51
Infatti, il requisito più importante in base al quale
scegliere l’inalatore è il suo corretto utilizzo. Questo suggerimento, basato sull’evidenza di errori
nell’uso e nel mantenimento osservati con tutti
i tipi di inalatori, richiede che tutto il personale
medico ponga maggior attenzione agli aspetti
educazionali della terapia inalatoria.8
Aderenza del paziente
I risultati ottenuti dagli studi clinici spesso non
riflettono la situazione reale e falliscono nella
scelta di un particolare dispositivo per uno specifico paziente e per una specifica situazione
clinica. Queste considerazioni comprendono,
per esempio, la capacità di usare un dispositivo,
la preferenza del paziente, la disponibilità di una
certa apparecchiatura e i costi.
La gestione ottimale dell’asma e della BPCO
impone che il paziente sia aderente ai tratta-
Figura 24 Criteri che definiscono un dispositivo inalatorio “real life”
che il paziente potrà usare e che userà.
Modificata da riferimento bibliografico 52.
Prestazione
del dispositivo
Ben tollerato
ed efficace
ÂSono stati identificati gli errori più
frequenti specifici per ogni tipo di
dispositivo inalatorio.
ÂL’istruzione e valutazione della
tecnica aerosolica dei pazienti si
basa sulla conoscenza aggiornata del
professionista sanitario, sulla scelta
appropriata dell’inalatore, su indicazioni
verbali e pratiche e sulla ripetizione
regolare delle istruzioni.
■ 30
Costo sanitario
totale
Facile e semplice
da usare
Preferenze
dei pazienti
modulo 7
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Figura 25 Frequenza di distribuzione del numero di errori od omissioni della tecnica inalatoria
e relazione tra questo numero e AIS (Asthma Instability Score). Correlazione tra numero
di errori e AIA (analisi della regressione lineare).
30
6
25
5
20
4
15
3
10
2
5
1
0
0
1
2
3
4
5
6
Frequenza distribuzione del numero di errori della tecnica inalatoria
Rapporto* tra numero di errori e AIA
≥7
Numero di errori
Unità AIS
Frequenza (%)
Modificata da riferimenti bibliografici 11, 53.
0
* analisi della regressione lineare: r = 0,3, p <0,0001
menti farmacologici inalatori e che mantenga
una buona compliance con il dispositivo aerosol
selezionato. A tale scopo è opportuno considerare importanti aspetti come la prestazione
dell’inalatore, la tollerabilità e l’efficacia, la facilità d’uso, i costi e la preferenza del paziente,
orientandosi quindi verso un dispositivo tale da
soddisfare i requisiti prioritari e le prerogative del
singolo paziente (Figura 24).52
Un importante studio clinico, con una casistica
di oltre 3900 pazienti asmatici che utilizzavano
pMDI senza spaziatore, ha chiaramente dimo-
strato che il controllo dell’asma è significativamente correlato all’uso corretto del dispositivo
inalatorio. Sono stati osservati punteggi d’instabilità dell’asma significativamente maggiori nei
pazienti classificati come “cattivi utilizzatori” e
simili risultati sono prevedibili anche con altri
dispositivi.
Altri studi che hanno confrontato diversi tipi di
dispositivi rispetto al loro corretto uso hanno
rilevato che, in generale, un maggior numero
di pazienti che usano pMDI commette errori rispetto ai pazienti che usano DPI (Figura 25).11,53
Le modalità con cui monitorare l’aderenza del
paziente alla terapia aerosolica prescritta possono essere riassunte in:
• Intervista;
• compilazione di un diario scritto dal paziente
stesso;
• conta-dosi meccanici e dispositivi elettronici
di monitoraggio collegati all’inalatore.
I conta-dosi meccanici sono considerati i più
accurati e obiettivi: occorre infatti tenere presente
che i pazienti tendono a sovrastimare l’uso dei
Tabella 15. Esempi frequenti di non aderenza alla terapia aerosolica prescritta
e potenziali fattori che possono predisporre a ognuno di essi
Fattori non intenzionali:
Non corretta comprensione della terapia
Fattori intenzionali:
Comprensione della terapia ma non adeguata aderenza
Â
Incomprensione riguardo alla terapia prescritta:
Â
Le convinzioni del paziente:
– scarsa comunicazione medico-paziente
– scarsa comunicazione paziente-terapista
Â
Barriere linguistiche
–
–
–
–
–
–
non è necessaria un’assunzione regolare del farmaco
non sono davvero malato
posso avere maggiore attenzione dei genitori e mi lasciano a casa (bambini)
i farmaci sono troppo costosi
preoccupazioni per gli effetti collaterali
percezione di mancanza di efficacia dei farmaci
Â
D
imenticanza
Â
S
tress e stile di vita indaffarato
Â
R
egime, relativo all’aerosol, complesso ed impegnativo
Â
F
attori psicologici (depressione)
Modificata da riferimento bibliografico 2.
31
■
modulo 7
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Tabella 16. Problemi frequenti, svantaggi ed errori
con ogni tipo d’inalatore
Inalatori predosati
– pMDI
Errori nella tecnica:
– Mancanza di coordinazione tra l’attivazione del pMDI e l’inalazione
– Periodo di apnea dopo l’inalazione troppo breve
– Flusso inspiratorio troppo rapido
– Scuotimento/attivazione/mixing inadeguato prima dell’uso
– Brusca interruzione dell’inspirazione quando l’aerosol raggiunge la gola
– Attivazione del pMDI a capacità polmonare totale
– Attivazione del pMDI prima dell’inalazione
– Attivazione multipla del pMDI durante una singola inalazione
– Dirigere il flusso del pMDI verso la bocca, ma inspirare attraverso il naso
– Espirare durante l’attivazione
– Mettere in bocca l’estremità sbagliata dell’inalatore
– Tenere in mano la bomboletta in una posizione errata
– Non rimuovere il cappuccio prima dell’uso
– Uso del pMDI oltre il numero di dosi previste (perdita del conteggio delle dosi)
– Mancata pulizia dell’attivatore
– Spreco delle dosi rimanenti
Mancanza di un adeguato addestramento del paziente all’uso dei pMDI
Disabilità cognitiva degli utenti
Mancanza di forza e/o articolarità della mano, necessarie per l’attivazione dell’MDI
Disprassia ideomotoria
Holding
Chamber (VHC)/
Distanziatori
farmaci per inalazione rispetto a quanto risulta
dai dati ottenuti con dispositivi di monitoraggio.2,54
La mancata aderenza alla terapia aerosolica
prescritta può essere identificata come “non
intenzionale” e “intenzionale”. La Tabella 15
illustra entrambi questi tipi di non aderenza con
definizioni ed esempi.2
Un esempio di mancata aderenza non intenzionale alla terapia aerosolica è l’utilizzo sbagliato
del dispositivo per incomprensione della prescrizione farmacologica: una problematica, questa,
che può essere affrontata con l’educazione del
paziente.2,54
Non esiste al momento un inalatore perfetto: per
i pazienti il pMDI è un inalatore difficile da usare
senza un adeguato addestramento; anche le
camere spaziatrici e i distanziatori introdotti per la
gestione di queste criticità presentano problemi
aggiuntivi. Anche i DPI furono in parte introdotti
con l’idea che il loro utilizzo sarebbe stato più
semplice rispetto ai pMDI. I nebulizzatori sono
probabilmente il tipo di strumento per inalazione
più semplice, posto che l’assemblaggio, la corretta pulizia e la manutenzione non costituiscano
un problema. La Tabella 16 elenca gli errori e
disattenzioni più frequenti nell’utilizzo di ogni tipo
di dispositivo.2,54
Scorretto assemblaggio del dispositivo accessorio
Mancata riduzione della carica elettrostatica che può far diminuire la dose emessa
in molti distanziatori/holding chamber, soprattutto se nuovi
Ritardo rilevante tra l’attivazione del pMDI e l’inalazione dal distanziatore/holding
chamber
Inspirazione troppo rapida
Erogazione di più puff nel distanziatore/holding chamber prima dell’inalazione
Mancanza di istruzione al paziente sull’assemblaggio o sull’uso
Inalatori di
polvere secca
Errori nella tecnica:
– Non tenere il dispositivo correttamente mentre si carica la dose
– Mancata foratura o apertura della confezione
– Utilizzo dell’inalatore nel verso sbagliato
– Mancata attivazione
– Espirare nel boccaglio
– Non espirare fino a Volume Residuo prima di inalare
– Non inalare con forza
– Apnea inadeguata o inesistente
– Espirare nel boccaglio dopo l’inspirazione
– Uso di modelli con reservoir multi-dose in ambienti con elevata umidità che
possono ridurre la quantità delle particelle fini
– Insufficienti istruzioni ai pazienti sull’assemblaggio o sull’utilizzo
Nebulizzatori
Assemblaggio scorretto del dispositivo
Errori frequenti nell’utilizzo dei pMDI
La coordinazione mano-respiro con i pMDI è
uno dei principali problemi noti da tempo, ma ci
sono altri potenziali errori che un paziente può
commettere:
• il mancato scuotimento del pMDI può influire
sulla corretta somministrazione del farmaco;
• l’assenza di un contatore di dosi integrato che
indichi quando un pMDI è vuoto (i conta-dosi
sono reperibili in commercio ma il loro utilizzo
implica l’acquisto di un ulteriore dispositivo).
Un pMDI può continuare a produrre uno spray
composto da propellente e una quantità minima
o nulla di farmaco se attivato dopo la capacità
prevista, che è di 120 o 200 puff.55
I pazienti dovrebbero essere istruiti in merito
all’importanza di conteggiare il numero delle dosi
rimanenti nel pMDI.2,51 Una serie di studi condotti
da Crompton e collaboratori ha dimostrato che la
percentuale di pazienti in grado di usare i pMDI
correttamente dopo aver letto il relativo foglietto
illustrativo era scesa dal 46% del 1982 al 21% nel
2000, mentre oltre la metà dei pazienti (52%) utilizzava i pMDI correttamente dopo aver ricevuto
istruzioni dal medico (Figura 26).55
Perdita del farmaco inclinando alcuni nebulizzatori
Non tenere il boccaglio in bocca durante la nebulizzazione
Non respirare con la bocca
Modificata da riferimento bibliografico 2.
■ 32
Errori frequenti nell’utilizzo
delle camere spaziatrici/distanziatori
Con l’impiego di camere spaziatrici/distanziatori
una criticità può essere rappresentata dall’assemblaggio scorretto del dispositivo. Inoltre,
modulo 7
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Figura 26 Percentuale di pazienti che usano un pMDI correttamente
dopo aver letto il foglietto illustrativo e dopo aver ricevuto
istruzioni dal medico.
Percentuale
Modificata da riferimento bibliografico 55.
70
63%
60
54%
Foglietto illustrativo
Istruzioni del medico
62%
Addestramento per i bambini
50
52%
47%
40
39%
30
20
21%
10
1982
ropei, circa le decisioni prese dai medici per
selezionare i dispositivi inalatori;
• la tecnica inalatoria non viene sempre verificata nei pazienti non controllati;
• non tutti i medici controllano la tecnica prima
della prescrizione;
• c’è una scarsa percezione per cui i pMDI sono
difficili da usare.
1987
1989
molti pazienti erroneamente credono che fare
una pausa prima di inspirare da una camera
spaziatrice/distanziatore non abbia effetto sulla
dose somministrata; questa modalità invece
può causare una riduzione della disponibilità del
farmaco. La tecnica ideale consiste nel posizionare il boccaglio tra le labbra e iniziare a inspirare
lentamente e profondamente nel momento in cui
si attiva il pMDI. La dose disponibile può inoltre
essere ridotta se vengono spruzzati più puff
contemporaneamente nella camera spaziatrice/
distanziatore seguiti da un’inspirazione unica. 2,54
Sulle pareti di una camera nuova di plastica sono
presenti cariche elettrostatiche che possono
essere ridotte pretrattandola con un detergente
ionico o spruzzando con il pMDI 10-20 puff nella
camera. Un’alternativa potrebbe essere quella di
utilizzare una camera spaziatrice/distanziatore
antistatica/o.2,54
2000
Anno
Errori frequenti nell’utilizzo
dei nebulizzatori
I problemi più comuni riportati per i nebulizzatori non riguardano soltanto la manualità dei
pazienti, ma sono legati soprattutto agli svantaggi complessivi di questi dispositivi, che sono
principalmente:
• dimensioni dell’attrezzatura;
• necessità di una fonte d’energia esterna (gas
compresso o elettricità);
• tempi di trattamento più lunghi.
Tra tutti i dispositivi inalatori, tuttavia, i nebulizzatori sono i più semplici da utilizzare. Inoltre, la
tecnologia più moderna nei nebulizzatori è mirata
a ridurre l’ingombro dei dispositivi, evitare la necessità di una fonte d’energia esterna, ridurre i
tempi di trattamento ed eliminare la dispersione
di farmaco durante l’espirazione.2,54
Errori frequenti nell’utilizzo dei DPI
Il tasso di errore (definito come mancata esecuzione di un passaggio fondamentale) si è
dimostrato simile per i pMDI e i DPI. Uno degli
aspetti negativi dei DPI è che tra i dispositivi
attualmente disponibili negli Stati Uniti, ogni
modello si differenzia per qualche caratteristica,
per la presentazione e per il metodo di ricarica e
somministrazione. Uno degli errori più frequenti
è quello di non tenere il dispositivo nella giusta
posizione: aspetto, quest’ultimo, fondamentale
per la ricarica del dispositivo appena prima
dell’utilizzo.2,54
Criticità nella scelta
del dispositivo inalatorio
È stata condotta un’indagine in Europa da parte
dell’ADMIT con metodo Delphi su un campione
di 450 medici (prevalentemente di Medicina
Generale)56 per comprendere il processo decisionale e le modalità di scelta e prescrizione
del dispositivo inalatorio per pazienti asmatici.
Le conclusioni del panel di esperti sono state
le seguenti:
• sussistono poche differenze, tra i Paesi eu-
L’istruzione e l’addestramento iniziale, così come
i ripetuti follow-up, sono cruciali per un corretto uso degli inalatori in ambito pediatrico. La
prescrizione della terapia inalatoria ai bambini
dovrebbe essere sempre accompagnata da
un’accurata istruzione dell’uso corretto degli
inalatori scelti, seguita da una ripetuta dimostrazione della tecnica inalatoria. Opuscoli e video
sono utili ma non sufficienti: sono necessarie
l’istruzione individuale e la dimostrazione ripetuta
della tecnica inalatoria da parte del bambino. Il
numero di dimostrazioni e correzioni dipende
dall’età e dalle capacità psicomotorie del bambino. Dopo tre istruzioni e dimostrazioni il 92-98%
dei bambini di 6-11 anni ha dimostrato di usare
la tecnica correttamente utilizzando un pMDI
con distanziatore o un DPI. Dopo due ripetizioni,
i corrispondenti dati sono diventati 90% (distanziatore) e 76% (DPI).46
I bambini che hanno inizialmente ricevuto istruzioni complete con ripetuti controlli di una tecnica
inalatoria appropriata in farmacia o in qualunque
altro setting clinico hanno anche maggior probabilità di mantenere la tecnica inalatoria corretta
rispetto ai bambini che hanno ricevuto solo una
singola istruzione.46
Il follow-up dei pazienti asmatici e la ripetuta istruzione della tecnica inalatoria richiedono tempo,
tuttavia i risultati clinici sono migliori e uno studio
clinico ha suggerito che i miglioramenti sono
ottenuti con una dose minore di corticosteroidi
inalatori. La principale ragione di questo sembra
risiedere nel fatto che la frequenza di una tecnica
inalatoria corretta era aumentata dal 64% al 95%
durante l’anno di studio.46
Come indicato anche nel Modulo 6, la Tabella
17 mostra, in sintesi, le età raccomandate per
introdurre i vari dispositivi per aerosol nei bambini. I nebulizzatori di piccolo volume e i pMDI
con sistema a valvole sono raccomandati nei
lattanti e nei bambini fino a 5 anni. Poiché fino a
3 anni i bambini non sono in grado di utilizzare
il boccaglio, sia i nebulizzatori sia i pMDI con
holding chamber dovrebbero essere utilizzati
con una maschera. Indipendentemente dall’età,
la maschera dovrebbe essere utilizzata fino a
quando il bambino non riesce a utilizzare correttamente il boccaglio. I bambini di età inferiore a
33
■
modulo 7
Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica
Tabella 17. Linee guida di utilizzo dei vari dispositivi per aerosol
in età pediatrica
Generatore di aerosol
Età
Nebulizzatore con maschera
≤3 anni
Nebulizzatore con boccaglio
≥3 anni
pMDI con holding chamber/distanziatore e maschera
<4 anni
pMDI con holding chamber/distanziatore
≥4 anni
Inalatore di polvere secca
≥4 anni
pMDI (da solo)
≥5 anni
MDI respiro-attivato
≥5 anni
Nebulizzatori respiro-attivati
≥5 anni
Modificata da riferimento bibliografico 2.
5 anni possono non essere in grado di eseguire
correttamente le tecniche inalatorie.2
È generalmente accettato che le capacità cognitive per controllare il respiro e per la coordinazione mano-respiro si sviluppano a partire dall’età
di 5 o 6 anni. All’età di 4 anni i bambini possono
iniziare a comprendere come utilizzare il pMDI o
un DPI con esito positivo.2
Come possono i professionisti
della salute aiutare i pazienti a usare
correttamente gli inalatori? 49
Â
Assicurarsi che la propria conoscenza
della tecnica corretta sia aggiornata.
Non dare per scontato di avere una conoscenza aggiornata della tecnica. Una percentuale elevata (31-85%) di professionisti
della salute (medici, infermieri, farmacisti)
ha dimostrato di non conoscere la tecnica
corretta quando viene testata obiettivamente. È bene imparare a usare correttamente
ogni tipo di inalatore in modo da poterne
insegnare agevolmente l’impiego ai propri
pazienti, come pure è opportuno conoscere
il razionale di ogni passaggio delle istruzioni
in modo da poterne spiegare l’importanza
ai pazienti, nella consapevolezza degli errori
più frequentemente commessi con le varie
tipologie di inalatore.
Â
Assicurarsi che l’inalatore scelto sia appropriato per il paziente.
È fondamentale essere consapevoli degli
errori più comuni di ogni gruppo particolare
di pazienti. Nei pazienti con asma e BPCO
che mostrano una ridotta conoscenza della
tecnica inalatoria con un pMDI, l’aggiunta di
un distanziatore e l’addestramento da parte
di personale sanitario (piuttosto che cam■ 34
biare semplicemente il dispositivo) possono
essere la miglior strategia iniziale per migliorare la tecnica, alternativamente utilizzando
un nebulizzatore. Quando possibile, evitare
di prescrivere più tipologie di inalatori. L’uso
di molti tipi di dispositivi può comportare
confusione ed errori e può essere identificato come una causa di scarsa applicazione
della tecnica.
Â
Chiedere ai pazienti di mostrare come
utilizzano l’inalatore.
Controllare attivamente la tecnica del paziente rispetto alla checklist appropriata per lo
specifico dispositivo. Non fidarsi dell’assicurazione del paziente su come impiega l’inalatore. La probabilità che i pazienti chiedano
spontaneamente indicazioni sull’inalatore è
scarsa in quanto sono meno consapevoli di
commettere eventuali errori tecnici.
Â
Fornire al paziente istruzioni verbali, non
solo il foglietto illustrativo.
Le istruzioni del produttore, da sole, sono insufficienti per ottenere l’applicazione corretta
della tecnica inalatoria. I pazienti con asma o
BPCO che usano l’inalatore per la prima volta
hanno maggiori probabilità di mostrare una
tecnica corretta dopo aver ricevuto istruzioni
verbali rispetto a quando hanno letto solo le
istruzioni del produttore. Anche le istruzioni
fornite nei gruppi di pazienti o attraverso
video possono essere efficaci quanto le
istruzioni personali per migliorare la tecnica.
I pazienti con asma scarsamente controllato
possono ottenere i migliori benefici clinici da
interventi educativi finalizzati alla gestione
dell’asma stesso.
Â
Fornire una dimostrazione pratica.
Istruzioni verbali e dimostrazioni pratiche da
parte di addestratori qualificati sono l’addestramento migliore alla tecnica inalatoria. Dimostrare i passaggi può anche richiedere di
superare le barriere linguistiche. Controllare
che la persona sia in grado di comprendere
le istruzioni e applicarle correttamente.
Â
Ripetere le istruzioni regolarmente.
La tecnica inalatoria deve essere ricontrollata
a distanza di tempo e l’addestramento deve
essere rinforzato regolarmente per mantenere una tecnica corretta, dal momento che
l’insegnamento e l’applicazione si deteriorano dopo il primo addestramento. I pazienti
più anziani possono essere più facilmente inclini a perdere la capacità tecnica col tempo.
PER APPROFONDIRE
49. National Asthma Council Australia (NAC). Inhaler
technique in adults with asthma or COPD. 2008.
50. Fink JB, Rubin BK. Problems with inhaler use:
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Selection of inhaler devices in primary care:
terapy-inhaler performance and patient education
an international survey. European Respiratory
matter. Inhalation Therapy. Eur Respir Dis 2012;8:11-8.
Society, 2011 Poster.
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