PANORAMI E PERCORSI
Bif XIV N. 6
243
2007
Bando AIFA 2007 per la ricerca indipendente:
chiusa la prima fase di valutazione
Il giudizio della CRS sulla pertinenza delle LdI
è stato espresso all’unanimità in oltre il 99% dei
casi. Per quanto riguarda la concordanza sull’ammissione o meno delle proposte alla seconda fase,
la CRS ha formulato un giudizio unanime nel 92%
dei casi e a maggioranza solo nell’8% delle lettere pertinenti.
Nell’effettuare la selezione, la CRS ha condiviso a priori criteri e modalità esplicite di valutazione e ha adottato una linea guida per i casi di
potenziale conflitto di interesse. In particolare,
l’assegnazione del punteggio è avvenuta secondo
i seguenti criteri: qualità scientifica dello studio
(fino a 35 punti); rilevanza per il Servizio Sanitario Nazionale (fino a 35 punti); qualificazione
scientifica ed esperienza del proponente e delle
unità partecipanti nel settore (fino a 20 punti);
congruità economica (fino a 10 punti).
L’esame delle LdI è avvenuto con un doppio
passaggio: una valutazione svolta singolarmente
dai componenti della CRS per via telematica (“da
casa”) e una discussione all’interno delle sedute
plenarie della CRS. Per ciascuna LdI la valutazione ha riguardato in primo luogo il giudizio di pertinenza nei confronti del tema del bando a cui ha
fatto seguito, in caso di pertinenza, il giudizio di
merito: ammesso o non ammesso alla seconda
fase di valutazione.
In tabella III viene presentato il numero delle
LdI per area geografica di provenienza, in assolu-
lla fine di novembre del 2007 la Commissione
Ricerca e Sviluppo (CRS) dell’AIFA ha concluso
A
la prima fase di selezione delle 361 lettere di
intenti (LdI) presentate per il bando AIFA 2007 per
la ricerca indipendente sui farmaci (tabella I).
Queste LdI sono pervenute da 154 istituzioni differenti tra Ospedali, IRCCS, Università, Società
scientifiche ed Enti di ricerca. Le LdI ammesse alla
seconda fase di valutazione sono 99, pari al 27%
del totale. Sono state ammesse 41 su 122 (34%)
delle LdI pervenute nell’area tematica 1: “Farmaci
orfani per malattie rare o farmaci per sottogruppi
di pazienti non responder”; 20 su 100 (20%) delle
LdI dell’area 2: “Confronto fra farmaci e fra
strategie terapeutiche per patologie e condizioni
cliniche ad elevato impatto per la salute pubblica
e per il SSN”; e, infine, 38 su 139 (27%) dell’area
3: “Studi di farmacoepidemiologia sul profilo beneficio-rischio dei trattamenti e studi sull’impatto
di strategie di miglioramento dell’appropriatezza
delle cure”.
A livello aggregato, la proporzione di progetti
ammessi alla seconda fase nel 2007 è stata simile a quella osservata nei due anni precedenti (tabella II). Rispetto agli anni precedenti si riducono le LdI giudicate non pertinenti: 25% nel 2007
contro il 32% nel 2006 e il 52% del 2005. Tale riduzione è da attribuire in buona misura al maggior dettaglio delle informazioni fornite ai ricercatori fin dal bando 2006.
Tabella I – Lettere di intenti pervenute nelle tre aree.
Area tematica
LdI pervenute
LdI ammesse
alla study session
N
%
N
%
1 - Farmaci orfani per malattie rare o farmaci per sottogruppi
di pazienti non responder
122
34
41
34
2 - Confronto fra farmaci e fra strategie terapeutiche per patologie
e condizioni cliniche ad elevato impatto per la salute pubblica e per il SSN
100
28
20
20
3 - Studi di farmacoepidemiologia sul profilo beneficio-rischio
dei trattamenti e studi sull’impatto di strategie di miglioramento
dell’appropriatezza delle cure
139
38
38
27
Totale
361
100
99
27
R
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PANORAMI E PERCORSI
2007
Tabella II – Sintesi dei risultati delle votazioni per il bando 2007 e confronto con i bandi 2005 e 2006.
2007
Area
Ldl
pervenute
2006
Ldl ammesse
alla study session
Ldl
pervenute
2005
Ldl ammesse
alla study session
Ldl
pervenute
Ldl ammesse
alla study session
N
N
%
N
N
%
N
N
%
1
122
41
34
184
38
21
150
31
21
2
100
20
20
121
24
20
80
26
33
3
139
38
27
149
37
25
172
50
29
Totale
361
99
27
454
99
22
402
107
27
Tabella III – Lettere di intenti per 1000 ricercatori: bando 2007 e confronto con i bandi 2005 e 2006.
Ldl
Bando 2007
Area
geografica
Bando 2006
Bando 2005
N
%
N ogni 1000
ricercatori
N
%
N ogni 1000
ricercatori
N
%
N ogni 1000
ricercatori
Nord
184
51
5,3
222
49
6,4
187
47
5,4
Centro
93
26
2,6
154
34
4,3
154
38
4,3
Sud e isole
84
23
3,2
78
17
3,0
61
15
2,3
Totale
361
100
3,7
454
100
4,7
402
100
4,2
Per tutti i bandi sono stati utilizzati gli stessi denominatori: numero ricercatori al 2004. Dati ISTAT 2004.
lutati durante la seconda fase del bando dalla
study session che è composta da circa 24 esperti
indipendenti, diversi dai membri della CRS, per
metà italiani e per metà stranieri.
Entro 3 mesi dalla pubblicazione dei risultati
della study session si prevede la stipula dei contratti
e l’avvio dei finanziamenti. In meno di un anno,
quindi, come per gli anni precedenti, si prevede di
completare l’iter valutativo e di entrare nella fase
operativa che riguarda l’inizio degli studi.
to e in rapporto al numero di ricercatori nella regione; inoltre, viene effettuato anche un confronto del triennio 2005-2007. Nel 2007 vi è stato un numero leggermente inferiore di LdI presentate rispetto agli anni precedenti. Tuttavia, è
di interesse notare che mentre si è osservato un
calo dalle regioni del centro, dalle regioni del sud
e isole vi è stato un aumento di LdI sia in assoluto che in proporzione sul complesso.
Si ricorda che il bando prevedeva la partecipazione come proponente a una sola LdI per ricercatore e che non poteva essere presentata una LdI
da parte di coloro che avevano avuto un progetto finanziato nell’ambito dei precedenti bandi
AIFA 2005 e 2006. Infine, è stato anche calcolato
il rapporto maschi/femmine nella presentazione
delle LdI che è risultato essere di 3 a 1 (tabella IV).
In particolare, la proporzione di LdI ammesse alla
seconda fase di valutazione è stata del 21% per le
ricercatrici e del 30% per i ricercatori.
Entro il 31 gennaio 2008 i ricercatori che hanno superato la prima fase di selezione hanno dovuto presentare un protocollo completo, redatto
in lingua inglese. I protocolli saranno quindi va-
Tabella IV – Ricercatori proponenti del bando 2007:
analisi per genere.
Ricercatori proponenti
R
N
%
F
87
24
M
274
76
Totale
361
100
Agenzia Italiana del Farmaco
bollettino d’informazione sui farmaci
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2007
Gestione del rischio: un sistema europeo
Il Risk Management Plan rappresenta una nuova procedura nell’ambito della “Strategia europea di gestione del rischio”
ed è costituito da un insieme di misure di farmacovigilanza volte ad ottimizzare la gestione dei problemi di sicurezza
dei farmaci nella fase immediatamente successiva all’autorizzazione alla immissione in commercio in aggiunta ai dati
raccolti con la segnalazione spontanea per la identificazione dei segnali. Il presente articolo illustra gli scenari e le
aspettative dei nuovi approcci per la gestione dei rischi associati all’uso dei medicinali.
punti di forza e i punti di debolezza del vecchio
sistema al fine di definire una strategia europea
di gestione del rischio per tendere verso un sistema di farmacovigilanza “paneuropeo”.
approccio multidisciplinare, volti alla continua e
La precedente normativa europea prevedeva
attenta sorveglianza dei rischi noti e potenziali
norme e linee guida per la conduzione della fardei farmaci.
macovigilanza, ma tutte si riferivano alla fase
Negli ultimi anni è stata sempre di più avverpost-autorizzativa.
tita da parte delle agenzie regolatorie europee la
La revisione normativa del 2001, che si è connecessità di definire e adottare una strategia coclusa con la pubblicazione della Direttiva
mune per la gestione del rischio.
2004/27 recepita a livello nazionale con il D.Lgs
In generale, al momento del rilascio dell’au219/06, introduce il concetto di sistema di getorizzazione all’immissione in commercio (AIC)
stione del rischio (Risk Management System) cioè
di un medicinale, le informazioni sulla sua sicurezza sono relativamente limitate; tutto ciò è dola pianificazione, al momento dell’AIC, di un invuto ad una molteplicità di fattori quali il ridotsieme di attività di farmacovigilanza e di interto numero di soggetti arruolati nei trial clinici neventi, su problemi prodotto-specifici, destinati
cessari per l’autorizzazione stessa, le restrizioni lealla identificazione, descrizione, prevenzione e
gate all’età, al sesso, all’etnia, alla co-morbilità,
minimizzazione dei rischi correlati a quel medialle condizioni d’uso del medicinale, alla breve
cinale, inclusa la valutazione della efficacia degli
durata di esposizione al farmaco.
interventi messi in atto.
Questo è tanto più vero nello scenario attuale
Il concetto chiave è che la salute pubblica è
in cui lo sviluppo dei “nuovi medicinali”, quelli demeglio protetta da un intervento predefinito delrivati dalla biotecnologia e destinati a patologie imle attività di farmacovigilanza attraverso accordi
portanti o rare, porta spesso ad un’accelerazione
formalizzati con i titolari delle AIC sulle strategie
dei tempi di registrazione e, quindi, ad un magdi minimizzazione del rischio prima del rilascio
giore spostamento della valutazione approfondita
dell’autorizzazione.
del profilo di sicurezza nella fase post-registrativa.
Un programma di questo tipo si basa sulle coIl ritiro dal mercato della cerivastatina ha pornoscenze acquisite del profilo di sicurezza del fartato l’Europa a rivedere tutto il simaco durante la fase di sperimentastema di monitoraggio della sicurezzione e porta ad una gestione del riza dei farmaci e delle azioni previste
schio più efficace e conseguentemenai fini della minimizzazione del rite ad una più efficace protezione delIl ritiro dal
schio. Naturalmente per la realizzala salute pubblica.
mercato della
zione di un unico sistema valido ed
La nuova normativa prevede, perefficiente in grado di analizzare e vatanto,
che la documentazione precerivastatina ha
lutare complessivamente i dati di sisentata a sostegno del rilascio di una
portato l’Europa
curezza dei farmaci bisogna superanuova AIC includa una proposta di
re alcune barriere, come la diversa
a rivedere tutto il Piano di gestione del rischio del meorganizzazione e distribuzione delle
dicinale (Product Risk Management
sistema
di
risorse all’interno dei sistemi di farPlan – Product RMP) o una giustificamonitoraggio
macovigilanza propri di ciascun Paeta motivazione qualora non sia ritese. Inoltre, è necessario far riferinuto necessario.
della sicurezza
mento a degli standard comuni.
La presentazione del Piano di gedei
farmaci
Pertanto, sono stati individuati i
stione del rischio del medicinale è ob-
a gestione del rischio correlato all’uso dei
farmaci è un’attività complessa che richiede la
L
condivisione di informazioni, metodologie e un
“
”
R
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Bif XIV N. 6
PANORAMI E PERCORSI
2007
Il titolare dell’AIC, tenendo conto
bligatoria per la registrazione di:
di
questi
elementi, deve predisporre
• nuove entità chimiche e proIl Piano di
il Piano di farmacovigilanza (pharmadotti di derivazione biotecnogestione del
logica;
covigilance plan) che consiste nella
rischio deve
• farmaci orfani;
progettazione di uno o più protocol• farmaci ad uso pediatrico;
li di studio con l’obiettivo di raccoessere discusso
• modifiche significative in megliere ulteriori dati relativamente ai
con l’autorità
dicinali già autorizzati (nuovi
punti critici individuati. A seconda
dosaggi, nuove forme farmadelle circostanze, gli studi possono
regolatoria
ceutiche/vie di somministraandare da veri e propri studi clinici a
prima della
zione, nuovi processi di fabbristudi epidemiologici osservazionali,
presentazione
cazione per i prodotti di biovalutazione di banche dati esistenti e
tecnologica);
della richiesta di quanto altro ritenuto opportuno.
• estensione dell’uso di farmaci
Il Piano di minimizzazione del riregistrazione del schio (Risk minimization plan – RmP)
già noti a nuove popolazioni,
in particolare la popolazione
deve essere proposto nei casi in cui il
medicinale
pediatrica o autorizzazione di
titolare dell’AIC, tenendo conto delle
nuove importanti indicazioni;
specifiche di farmacovigilanza, ritenga necessario
• ri-classificazione di medicinali noti da faradottare ulteriori misure, oltre quelle routinarie di
maci con obbligo di prescrizione a senza obfarmacovigilanza, quali il riassunto delle carattebligo di prescrizione medica.
ristiche del prodotto (RCP), le note informative
importanti, i bollettini, il sito dell’Agenzia ItaliaIl Piano di gestione del rischio deve essere dina del Farmaco (AIFA), il foglio illustrativo e un
scusso con l’autorità regolatoria prima della preappropriato e specifico materiale educazionale.
sentazione della richiesta di registrazione del meIn questo modo la minimizzazione del rischio
dicinale e si compone essenzialmente di tre eleè essenzialmente ottenuta attraverso l’informamenti: specifiche di sicurezza, piano di farmacozione e l’educazione di tutti coloro che ruotano
vigilanza, piano di minimizzazione del rischio.
attorno al farmaco: medici, farmacisti e pazienti.
Le specifiche di sicurezza (safety specifications)
L’applicazione di un vero e proprio piano educazionale ha come obiettivi1:
rappresentano l’insieme dei rischi identificati o
potenziali e le informazioni importanti non di• aumentare la diffusione delle informazioni
sponibili al momento del rilascio dell’AIC. Attrasul rischio specifico correlato a quel farmaco;
verso un’attenta disamina dei dati raccolti negli
• migliorare la comprensione delle misure
studi pre-clinici e clinici del farmaco, il titolare
volte a ridurre sia la frequenza sia la gravità
dell’AIC deve individuare quali aspetti necessitadelle reazioni avverse considerate;
no di essere ulteriormente studiati o monitorati
• permettere una diagnosi precoce e, se posper ridurre al minimo i rischi assicurando al massibile, intraprendere il trattamento della reasimo il beneficio del trattamento.
zione avversa;
A titolo di esempio, relativamente agli studi
• informare e sensibilizzare i pazienti sulla nepre-clinici, per un farmaco potenzialmente uticessità di adottare precauzioni supplementari.
lizzabile nelle donne in età fertile potrebbero non
essere completi gli studi di tossicologia riprodutIl piano educazionale può comprendere:
tiva negli animali. Potrebbero essere necessarie
• comunicazioni dirette agli operatori sanitari;
maggiori informazioni sulle interazioni farmaco• guida per la prescrizione rivolta ai medici;
logiche o sulla possibile azione del farmaco sul• guida alla dispensazione per i farmacisti;
l’intervallo Q-T dell’elettrocardiogramma. Per
• brochure ed opuscoli esplicativi per pazienti;
quanto riguarda gli studi clinici, potrebbero es• programmi di formazione specifici.
sere necessari ulteriori dati su popolazioni poco
studiate o escluse dagli studi sperimentali pre-reUn esempio di piano educazionale è quello registrativi, quali la popolazione geriatrica o la polativo all’isotretinoina che, come è noto, è un farpolazione di pazienti affetti da patologie preesimaco altamente teratogeno2. Nell’ambito dell’atstenti come cardiopatie, insufficienza renale, diatività di minimizzazione del rischio, l’AIFA nel
bete, depressione, insufficienza epatica.
2005 ha approvato un programma di prevenzione
“
”
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bollettino d’informazione sui farmaci
Bif XIV N. 6
del rischio teratogeno2 rivolto ai medici, farmacisti e aziende produttrici in cui sono indicate le modalità di prescrizione, dispensazione e distribuzione dei medicinali contenenti isotretinoina ad uso
sistemico, le informazioni per le pazienti sui rischi
associati all’impiego del farmaco e sulla necessità
di misure contraccettive adeguate, il monitoraggio
e la gestione degli eventuali casi di gravidanza e/o
di sospetta esposizione embrio-fetale verificatasi.
La minimizzazione del rischio può essere raggiunta agendo contemporaneamente su diversi
fronti: da un lato sensibilizzando maggiormente
attraverso un programma informativo tutti i soggetti (medici, pazienti e farmacisti) coinvolti nell’uso del farmaco e, dall’altro, ponendo una serie
di vincoli di prescrizione e dispensazione in modo
da evitare un uso non controllato del medicinale.
Tuttavia, è stato riscontrato che l’impiego di
materiale educazionale non sempre riesce a raggiungere gli obiettivi prefissati. Proprio nel caso
dell’isotretinoina, infatti, molti medici non sono
a conoscenza del programma di prevenzione del
rischio teratogeno.
247
2007
In base ai dati forniti dall’Agenzia Europea dei
Medicinali (EMEA), dal 1 settembre del 2005, su
un totale di 107 nuove autorizzazioni, sono stati
attuati 89 RMP e 13 RmP. Relativamente ai farmaci
già autorizzati i RMP sono 64 con 4 RmP.
È ancora presto per fare un’analisi delle possibili ricadute di questa nuova procedura; la speranza è che non venga trasformata in uno mero
strumento per accorciare i tempi di registrazione
rinviando la conduzione di studi alla fase postautorizzativa e che possa risultare un ulteriore importante strumento di protezione per la salute
pubblica.
Bibliografia
1. Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use
(versione aprile 2007). Volume 9, Eudralex.
2. Determinazione AIFA 28 ottobre 2005. “Modalità di prescrizione, dispensazione e distribuzione dei medicinali contenenti isotretinoina ad uso sistemico ed implementazione di un
programma di prevenzione del rischio teratogeno”. S.O. n.
179 alla G.U. n. 261 del 9/11/2005.
bif-iller
Questione di priorità
[...] la quale (la conservazione della salute) è, senza dubbio, il primo bene e fondamento di tutti gli altri
beni in questa vita: poiché anche il nostro spirito è così legato al temperamento e alla disposizione degli
organi corporei che, s’è possibile trovare qualche mezzo per rendere comunemente gli uomini più saggi e
più abili a questo riguardo, credo che bisogna cercarlo nella Medicina.
Quella ora in uso contiene poche cose di cui l’utilità sia abbastanza notevole. Non voglio mancar di rispetto a nessuno, ma coloro stessi che ne fanno professione dovranno convenire che tutto quel che di essa si
sa è quasi niente rispetto a ciò che rimane a sapere, e che si potrebbe esser esenti da un’infinità di malattie, tanto del corpo quanto dello spirito, e forse anche dall’indebolimento della vecchiaia, se si avesse sufficiente conoscenza delle loro cause e dei rimedi di cui la natura stessa ci ha provvisti.
Da: Cartesio (R. Descartes). Discorso sul metodo. Bari: Laterza, 1962.
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