Mercoledi 7 Dicembre 2011
PANCREATITE ACUTA RICORRENTE
E MUTAZIONI CFTR
TUTOR
AIF
Prof.ssa V. Raia
Clelia Natale
DENISE…7 anni e 5 mesi
Giunge alla nostra osservazione a Maggio 2011, inviata dall’Ospedale
Santobono, per i seguenti problemi principali:
1. Episodi ricorrenti di pancreatite acuta
2. Mutazione del gene CFTR in eterozigosi
LA STORIA…
ANAMNESI PERSONALE:
Nata a termine da parto eutocico, P: 3,800 Kg, L: 51 cm, cc: 34
cm; APGAR 1’8 5’9.
Anamnesi gravidica: 2 distacchi di placenta.
Fenomeni perinatali nella norma.
Allattamento materno fino a 5 mesi di vita poi latte vaccino;
svezzamento a 5 mesi circa. Sviluppo psicomotorio riferito nella
norma. Vaccinazioni secondo legge.
LA STORIA…
ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA:
Nei primi anni di vita non ha vissuto costantemente in Italia e le note
anamnestiche riferite a tale periodo non sono complete.
Riferiti dai 2 anni di vita circa dolori addominali ricorrenti, periombelicali,
considerati come dolori di natura funzionale.
Riferite frequenti mucositi delle alte vie aeree e alvo tendenzialmente
stiptico.
Da circa 2 anni vive in Italia con la famiglia paterna.
La zia riferisce dolori addominali ricorrenti prevalentemente
periombelicali e postprandiali di grado lieve nei primi periodi di
permanenza in Italia.
Riferita stipsi (circa 1 evacuazione/settimana).
ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA:
Il 25.02.11 comparsa di febbre (TC max 40°C) con episodio di vomito
ematico il giorno successivo (sangue rosso vivo e successivamente
rosso scuro).
Effettuava pertanto accesso al PS dell’Ospedale Santobono con
successivo ricovero
LA STORIA…
I RICOVERO, Ospedale Santobono-Febbraio 2011
AMS 286(10-80), AMSp 94, LPS 650(10-190)
PCR 13, VES 2,
ANA e screening celiachia negativo, Ca 6.1, alfa1antitripsina 1,7,
Scotch test e parassitologico negativi, urinocoltura
negativo,
EAB nella norma,
Amilasuria 1753,
IgE 251,
Insulinemia 6,4, HbA1c 4,6%,
Test del sudore negativo;
LA STORIA…
I RICOVERO, Ospedale Santobono-Febbraio 2011
Ecografia addome: pancreas aumentato di volume con Wirsung regolare
evolvente verso zone di fibrosi;
Colangio-RMN: pancreas diffusamente ingrandito omogeneo, senza ectasia
delle vie biliari e pancreatiche.
Indagine molecolare dei geni SPINK1 e PRSS1: negativa,
Indagine molecolare del gene CFTR con sequenziamento genico (“detection
rate”: 94%): presenza della mutazione G576A e della variante R668C
entrambe in eterozigosi.
Terapia con IPP, a.ursodesossicolico e antiparassitario “ex adiuvantibus”, terapia con
Normase sciroppo per la stipsi.
LA STORIA…
II RICOVERO, Ospedale Bambin Gesù-Aprile 2011:
Ecografia addome: fegato ad ecostruttura disomogenea, finemente
iperecogena, pancreas di volume aumentato, ad ecostruttura
disomogenea con tralci iperecogeni a larghe maglie, milza di volume
aumentato;
Colangio-RMN con secretina: fegato ai limiti superiori della norma; pancreas di
dimensioni aumentate e profilo ghiandolare lobulato con tenue e disomogenea
riduzione dell’intensità del segnale in T1 e aumento in T2; normale decorso e
calibro del DPP. In condizioni basali il DPP mostra fini irregolarità del profilo
parietale, in tutto il suo decorso e un dotto di secondo ordine dilatato a “clava”
nel tratto encefalico. Le immagini sequenziali dopo stimolo secretinico non
hanno mostrato il transitorio aumento di calibro del DPP; vie biliari
extraepatiche nella norma; milza ai limiti superiori della norma (9.5 mm):
quadro compatibile con minima progressione del processo flogistico a tipo
minimal changes nella morfovolumetria del Wirsung.
Terapia con IPP, dieta ipolipidica.
LA STORIA…
III RICOVERO, Ospedale Santobono-Maggio 2011:
dolore addominale acuto
AMS 104 (10-80), AMSp 79 (5-53), LPS 641 (10-190)
ecografia addome: marcato meteorismo
Terapia con estratti pancreatici, IPP, a.ursodesossicolico, dieta ipolipidica.
IV RICOVERO c/o IL NOSTRO DAP: 24.05.11 - 04.06.11
PROBLEMI PRINCIPALI:
1. Episodi ricorrenti di pancreatite acuta
2. Mutazione del gene CFTR in eterozigosi
ALL’INGRESSO:
Età 7 anni
Peso kg 19.5 (10-25°pc )
L 118 cm (25° pc)
P/H 10-25°pc
Condizioni cliniche generali buone. Apiressia. Colorito cutaneo roseo. Idratazione nei limiti. Scarsa
rappresentazione del tessuto adiposo sottocutaneo. Occhi alonati. Microlinfoadenopatia
laterocervicale bilateralmente, al cavo ascellare sx, inguinale bilateralmente. Lieve asimmetria
scapolare. Cavo orale: iperemia dei pilastri tonsillari, tonsille extraveliche. Attività cardiaca valida e
ritmica FC 78 bpm. Al torace rumori MVF su tutto l’ambito polmonare. Addome piano trattabile,
diastasi dei retti dell’addome. Dolenzia alla palpazione superficiale e profonda riferita ai quadranti
addominali superiori prevalentemente in epigastrio, fecaloma in fossa iliaca sx. Otoscopia : lieve
opacamento della membrana a sx.
Esame obiettivo articolare e neurologico negativo.
IV RICOVERO c/o IL NOSTRO DAP: 24.05.11 - 04.06.11
INDAGINI PRATICATE
AMS
25.05.11
30.05.11
03.06.11
169
151
166
87
90
235
233
pAMS
LPS
351
• Emocromo,elettroliti sierici, indici di funzionalità d’organo, screening della coagulazione, indici
di flogosi, Ig tot: nella norma
• Profilo Tiroideo nella norma, PTH 8 pg/ml (10-75)
• Esame delle urine nella norma, Reazione Vidal-Wright negativa, IgM-IgG Toxoplasma:
assenti, IgM Rosolia negativo; IgG Rosolia positivo IgM e IgG CMV negativo, IgM e IgG Virus
Parotite negativo IgM e IgG EBV negativo
•Ricerca Ag rotavirus su feci: negativo; Coprocoltura: negativa; Parassitologico: negativo
• HBsAb positivo (70.7 mIU/ml, pos >10)
• Screening celiachia: negativo
•Elastasi fecale: 138, Steatocrito negativo
• Aspirato faringeo profondo: sviluppo di microrganismi non patogeni
• Test del sudore Na+ 9 mmol/l Cl- 8 mmol/l Cl/Na 0.9
IV RICOVERO c/o IL NOSTRO DAP: 24.05.11 - 04.06.11
INDAGINI STRUMENTALI
ECOGRAFIA ADDOME
Fegato in sede anatomica,
dimensioni
lievemente aumentate
per età a margini regolari e ad eco struttura
Terapiadi ev
con meropenem
e pantoprazolo-dieta
parenchimale omogenea. Via biliare intra ed extraepatiche non dilatate. VBP 4 mm. Vene sovra epatiche non
ipolipidica (10%)
dilatate con flusso trifasico epatofugo. Colecisti di forma normale, a pareti non ispessite, alitiasica. Vena porta
di calibro e decorso regolare con flusso epatopeto ben modulato. Pancreas di dimensioni aumentate in toto
(DAP testa 15 mm, corpo 13 mm, coda 17 mm) a struttura disomogeneamente ipoecogena con tenue
incremento della vascolarizzazione al color Doppler in assenza di raccolte fluide periviscerali. Milza in sede, di
dimensioni lievemente aumentate per età (DL86 mm) ad eco struttura omogenea. Reni in sede, di normali
dimensioni per età a margini regolari con conservata differenziazione cortico-midollare e normale spessore
parenchimale. Non evidenza di calico-pielectasia né di nuclei litiasici nei limiti di risoluzione della metodica.
Vescica distesa a pareti non ispessite a contenuto omogeneo. Assenza di liquido libero in addome.
RX TORACE
Bilateralmente modici segni di bronchite cronica. Non visibilità di focolai parenchimali in atto. Diaframma
leggermente appiattito. Cuore nei limiti.
Dimessa
esomeprazolo,
TC CRANIO E TORACE
AD ALTAcon
RISOLUZIONE
Macrogol e dieta
ipolipidica
(10%) della rete vascolare e dell’albero bronchiale. Non evidenza di
Regolare nel complesso
la rappresentazione
segni dei comparti alveolare e interstiziale. Pleura parietale e scissurale non ispessita.
Marcato ispessimento concentrico, flogistico cronico (polipoide?) della mucosa delle pareti dei seni mascellari,
più evidente a dx. Normale pneumatizzazione dei seni sfenoidali e delle cellette etmoidali. Seni frontali non
pneumatizzati. Tendenzialmente ipertrofici i turbinati inferiori. Setto nasale in asse. Ipertrofia del tessuto
adenoideo del rinofaringe.
V RICOVERO c/o IL NOSTRO DAP: 26.07.11 - 10.08.11
Terapia ev con
Dolore
gabesato
addominale
mesilato
acuto
per 5 gg, terapia
per os con estratti pancreatici e esomeprazolo-dieta
ipolipidica (10-5%)
27.07.11
01.08.11
06.08.11
09.08.11
AMS
201
221
LPS
397
385
pAMS
130
138
206
134
189
• Emocromo,elettroliti sierici, indici di funzionalità d’organo, screening della coagulazione, indici
di flogosi, Ig tot: nella norma
Dimessa
con esomeprazolo,
Macrogol e dieta
• Esame delle urine
nella norma,
urinocoltura negativa
ipolipidica (7%)
• Ricerca Ag rotavirus su feci: negativo Coprocoltura negativa ,Parassitologico negativo
•Tampone faringeo negativo
• Elastasi fecale: 482
ULTIMO RICOVERO: 02.11.11-15.11.11
ALL’INGRESSO:
Età 7 anni e 5/12
Peso kg 20.000- incremento di 500 gr in 5 mesi (10°pc )
L 122 cm- incremento di 4 cm in 5 mesi (25-50° pc)
P/H 10°pc
BMI 13.51
Condizioni cliniche generali discrete. Apiressia. Colorito cutaneo pallido. Idratazione nei limiti.
Occhi alonati. Cavo orale: tonsille extraveliche. Attività cardiaca valida e ritmica FC 85 bpm.
Al torace rumori MVF su tutto l’ambito polmonare. Addome piano trattabile, diastasi dei retti
dell’addome. Dolenzia alla palpazione superficiale e profonda riferita prevalentemente in
epigastrio e in ipogastrio , fecaloma in fossa iliaca sx.
03.11.11
07.11.11
AMS
11.11.11
14.11.11
151
LPS
384
349
222
178
pAMS
122
118
89
80
• IgG/IgM anti Rosolia: pos/neg;IgM e IgG anti Toxoplasma: negativo
• IgG/IgM anti CMV: neg/neg;IgG/IgM antiEBV : pos/neg
• IgG/IgM anti VSV: pos/neg; IgG/IgM anti HSV: neg/neg
• IgG/IgM anti Parotite: pos/neg; IgG/IgM anti Parvovirus B19: neg/neg
• Sierodiagnosi di Vidal-Wright: negativo
• Mantoux : negativa
• Elastasi fecale: 480 mcg/gr di feci
• Steatocrito: negativo
• Test del sudore: Na+ 12 mmol/l Cl- 8 mmol/l Cl/Na 0.6 NEGATIVO
• Aspirato faringeo profondo: negativo
ULTIMO RICOVERO: 02.11.11-15.11.11
INDAGINI STRUMENTALI
Terapia ev con meropenem e pantoprazolo-dieta
ipolipidica (4%)- terapia con a.ursodesossicolico per
os
ECOGRAFIA ADDOME
In relazione al quesito clinico, si segnala pancreas in sede, di dimensioni ai limiti alti della norma a struttura
finemente disomogenea con tralci iperecogeni senza evidenza di ectasia del dotto di Wirsung. Non si
osservano lesioni focali in atto. Non evidenza di falde fluide nei recessi peritoneali esplorabili e/o raccolte
intraaddominali. Fegato in sede anatomica, di normali dimensioni, a margini regolari, con ecostruttuira
conservata, senza evidenza di lesioni focali. Via biliare intraepatiche non dilatate. Colecisti di forma normale, a
pareti non ispessite, alitiasica. Vena porta di calibro e decorso regolare. Milza in sede, di normali dimensioni
ad eco struttura conservata.
Reni
sede,gabesato
di normali dimensioni
età a margini regolari con conservata
Terapia
evincon
mesilato,peralimentazione
differenziazione cortico-midollare e normale spessore parenchimale. Non evidenza di calico-pielectasia né di
nuclei litiasici nei limitisospesa
di risoluzione della metodica. Vescica distesa a pareti non ispessite a contenuto
omogeneo. Libero il Douglas.
RX ADDOME
Regolare la distribuzione del meteorismo intestinale. Non visibilità di livelli idroaerei né di immagini X-opache
Dimessa con esomeprazolo, Macrogol, a.
a significato patologico.
ursodesossicolico e dieta ipolipidica (7%)
ANDAMENTO INDICI PANCREATICI-DIETA-TERAPIA
MA QUALE DIAGNOSI PER DENISE?
CFTR-related disorder
Pancreatite acuta ricorrente idiopatica
PANCREATITE E CFTR
Circa il 30 % dei pazienti con Pancreatite Cronica Idiopatica (PCI) o Pancreatite Acuta Ricorrente
(PAR) presenta una mutazione del gene CFTR
Generalmente mutazioni della classe 4 o 5 sono riscontrate in questi pazienti.
Circa il 18 % dei pz con PCI ha mutazioni CF-causing comuni, mentre circa il 2% è eterozigote
composito (CF-causing mutation + mutazione mild)
Due recenti studi hanno riportato un rischio aumentato di pancreatite di 6.3 e 37 volte superiore
rispettivamente nei soggetti con una mutazione CF-causing e con una CF-causing più un allele
milder in trans, rispetto ai soggetti senza mutazioni CFTR
In uno studio precedente su 56 pazienti con PCI o PAR, è stato osservato che il 43% era
portatore di una mutazione su un singolo allele CFTR e l’11% di mutazioni su entrambi gli alleli
CFTR. Di questi solo il 20% dei pazienti rientrava nei criteri diagnostici di una Fibrosi Cistica
classica.
J Cyst Fibrosis 2011
LA FIBROSI CISTICA: DIAGNOSI E DEFINIZIONE
Patients are diagnosed with classic or typical CF if they have one or more
phenotypic characteristics and a sweat chloride concentration of 60 mmol/l.
Non-classic or atypical CF describes individuals with a CF phenotype in at
least one organ system and a normal (,30 mmol/l) or borderline (30–
60 mmol/l) sweat chloride level in whom confirmation of the diagnosis of CF
requires detection of one disease causing mutation on each CFTR gene or
direct quantification of CFTR dysfunction by nasal potential difference
measurement.
IL GENE CFTR
• Localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7
• Codifica per la proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance
Regulator)
• Descritte 6 classi di mutazioni
Identificate più di 1800 mutazioni
Classificazione delle mutazioni del gene CFTR
Dequeker E. Hum Genet 2009
Sulla base dell’assetto genetico del gene CFTR è attualmente identificabile un continuum di
manifestazioni cliniche che vanno dal quadro classico di FC, sino alla normalità passando
attraverso i quadri intermedi di FC atipica, CBAVD (Agenesia bilaterale Congenita dei vasi
Deferenti) con manifestazioni respiratorie lievi, CBAVD senza manifestazioni respiratorie.
CFTR-RELATED DISORDERS
A CFTR-related Disorder (CFTR-RD) is defined as: a clinical entity associated
with CFTR dysfunction that does not fulfil the diagnostic criteria for CF.
CBAVD with CFTR dysfunction
Acute recurrent or chronic pancreatitis
with CFTR dysfunction
Disseminated bronchiectasis with CFTR
dysfunction
Si parla di CFTR-related disease in presenza di una mutazione
causale di malattia e di una CFTR-RD associated mutation/ di due
CFTR-RD associated mutation
J Cyst Fibrosis 2011
DENISE…
QUALE DIAGNOSI ?
IN CIS
Pancreatite acuta ricorrente idiopatica
CFTR-related disorder
IN TRANS
COSA ABBIAMO FATTO?
• Indagine molecolare ai genitori: in attesa
• Indagine molecolare al fratello  NEGATIVA PER MUTAZIONI CFTR
C’E’ ALTRO CHE POSSIAMO FARE?
GLOBAL DIAGNOSTIC ALGORITM FOR CF AND
CFTR-RD
J Cyst Fibrosis 2011
C’E’ ALTRO CHE POSSIAMO FARE?
LA GESTIONE TERAPEUTICA NON CAMBIA
Management episodio acuto
Profilassi nuovi episodi (estratti? dieta?)
ATTENTO FOLLOW-UP CLINICO E LABORATORISTICO!
Grazie !