Quando preoccuparsi
per i farmaci associati
Paola Fogar
Dipartimento Interaziendale ad Attività Integrata Sperimentale
di Medicina Diagnostica di Laboratorio
Azienda Ospedaliera – Università - ULSS16 - PADOVA
Warfarin
in
r
irnfa
r
a
r-fwa
a
R-w S
CYP2C9
Vitamin K
Reductase
Oxidized Vitamin K
Active clotting
factors
(II, VII, IX, X)
SwRa
-w
rfa
arrin
fa
r in
CYP1A1
CYP1A2
CYP3A4
Reduced Vitamin K
CO2
O2
γ-glutamyl
carboxylase
Precursor of
clotting factors
( II, VII, IX, X)
Interazioni………
8.00
13.00
18.00
22.00
AO: caratteristiche farmacologiche
• Elevato legame con le proteine
plasmatiche
• Metabolismo epatico (citocromo P450)
• Stretta finestra terapeutica con
rischio di sovra e sotto-dosaggio
Quando siamo in presenza di
un’interazione farmacologica?
• assunzione o sospensione di un
altro farmaco determina
variazioni dell’INR
•una significativa (+ o – 25%)
variazione della dose di AO
E’ sempre provata l’interferenza?
• Spesso segnalazione da pochi casi e
non adeguatamente documentati
• Impossibilità o difficoltà nel
disegnare studi su singoli farmaci in
pazienti o volontari
• Importanza delle patologie
concomitanti
Classificazione dell’interazione
• Grado di evidenza clinica
– Altamente probabile/probabile/possibile/improbabile
• Intensità  modificazione INR ( o )
– Severa: sempre adeguamento dose AO
– Moderata: adeguamento dose AO caso per caso
– Assente o non clinicamente rilevante
• Comparsa/attenuazione dell’effetto
– Giorni/ 1 o più settimane
Meccanismi di interferenza:
metabolismo epatico
CYP2C9 (S-warfarin) CYP1A2 e CYP3A4 (R-warfarin)
warfarina
+
Farmaco
inibitore
=
+
Farmaco
induttore
=
W
W
Livello di
warfarina
nel sangue
W
Meccanismi di interferenza:
spiazzamento dal legame proteico
W libera
W libera
W libera
W libera
attiva
attiva
attiva
attiva
albumina
W
albumina
F
albumina
W
albumina
albumina
W
albumina
F
F
W
Meccanismi di interferenza:
Inibizione della produzione di vit K o
diminuzione della sua disponibilità
Vitamina K
INR
Meccanismi di interferenza:
Inibizione della funzione piastrinica
aspirina
ticlopidina
clopidogrel
1. Interferiscono con l’INR? NO
2. Aumentano il rischio di sanguinamento? SI
3. E’ necessario variare il range terapeutico? Qualche volta
Interazioni di maggiore
rilevanza clinica
•
•
•
•
•
•
Farmaci cardiovascolari
Antibiotici e antimicotici
Farmaci neurologici
Anti-infiammatori e analgesici
Farmaci gastrointestinali
Altri
Farmaci cardiovascolari
INR
•
•
•
•
•
•
•
•
Amiodarone (2C9)
Propafenone(2C9)
Clofibrato (pt)
Fenofibrato (pt)
Diltiazem
Propranololo
Simvastatina(2C9)
Fluvastatina(2C9)
INR
• Colestiramina
• Atorvastatina
NB: Pravastatina:
non interferisce
amiodarone
• Necessità ad inizio trattamento di
ridurre la dose di warfarin (23–43%)
• L’entità della riduzione dipende dalla
dose di mantenimento di amiodarone
• Utili controlli settimanali dell’INR (picco
massimo dopo 7 settimane)
• Anche la sospensione necessita
monitoraggio dell’INR
Sanoski et al., 2002 Kurnik et al., 2004)
antibiotici
INR
•
•
•
•
•
•
•
•
Ciprofloxacina
Cotrimossazolo
Eritromicina
Isoniazide
Amoxicillina
Levofloxacina
Claritromicina
Tetracicline
INR
•
•
•
•
Rifampicina
Ribavirina
Ritonavir
Dicloxacillina
antimicotici
INR
• Fluconazolo
• Miconazolo
INR
• Griseofulvina
Attenzione anche alle vie di
somministrazione orale e vaginale
Farmaci neurologici
INR
•
•
•
•
•
Fluvoxamina (2C9)
Fluoxetina (2C9)
Citalopram (2C9)
Sertralina (2C9)
Acido valproico (pt)
INR
• Carbamazepina
• Barbiturici
• Clordiazepossido
Anti-infiammatori e analgesici
• Frequente associazione con AO
• Interferenza probabile
• Gastrolesivi
Trattamento del dolore,
senza infiammazione
Analgesico puro
PARACETAMOLO
Anti-infiammatori a minor
gastrolesività
IBUPROFENE
Paracetamolo
Dosi > 2-3 g al giorno per 7-10 giorni
possono aumentare l’INR
Zhang Q et al, 2011; Mahè I et al, 2006.
Farmaci interferenti
Assunzioni occasionali
• Dose
• Durata del trattamento
• Risposta individuale non
sempre prevedibile
Assunzioni croniche
• Più facile la gestione anche se
l’interferenza può essere importante
miscellanea
Omeprazolo
fluorouracile
tamoxifene
gemcitabina
INR
mercaptopurina
Prodotti di erboristeria
• Intervistati
250 pazienti
42% facevano uso abituale
di prodotti di erboristeria
>90% non aveva informato
il medico curante
dell’utilizzo di prodotti di
erboristeria
Saw JT et al., 2006
Interazioni warfarinprodotti di erboristeria
• La prevalenza di interazioni tra farmaci e
prodotti di erboristeria è sicuramente
rilevante anche se non ben dettagliata
• non vengono riportati tutti i componenti e
gli eccipienti del prodotto
• non sono descritte le reazioni avverse e le
interazioni con altri farmaci
• pochi studi controllati
Interazioni warfarin-prodotti
di erboristeria
garlic, ginko biloba, danshen,
devil’s clam, dong quai, vit.E,
papaya, fish oil,succo di
mirtillo, grapefruit
INR
green tea, ginseng, avocado,
soy milk,St. Jhon’s wort
(Hypericum perforatum)
modificata da Greenblatt DJ et al. J Clin Pharmacol 2005;45:127-32
Caso clinico
• paziente con regolare assunzione di warfarin si
presenta con INR=1
• A. farmacologica: recente assunzione, giornaliera,
di preparato a base di Psyllium(Plantago isphagula)
per regolarizzare l’alvo.
• www.pdrhealth.com*:  colesterolo e
 assorbimento di digossina e warfarin: è
importante la vicinanza/concomitanza della
somministrazione
Acenocumarolo possibili
interazioni farmacologiche
CYP2C19
interaction
Inhibitor
Drugs
Effect on PT
Trimethoprim-sulfamethoxazolo,
amoxicillina-ac.clavulanic,
antifungal-azole, rosuvastatin,
NSAIDs, **
cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine,
lansoprazole, ticlopidine
Inducer
carbamazepine, prednisone,
rifampicine
modificata da: **Clin Pharmacol Ther: ricerca con “acenocoumarol interaction”,
*http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm
Cosa deve fare il
paziente?
Cosa può fare il medico?
1. Scegliere la migliore opzione terapeutica per il
malato
2. Prescrivere il farmaco meno interferente
3. Prescrivere farmaci di cui si conosce il
meccanismo di interferenza
http://reference.medscape.com/
drug-interactionchecker
www.nextbio.com
www.micromedex.com
www.farmacovigilanza.org
Cosa può fare il medico?
Se non si può evitare una terapia
interferente:
1. Monitoraggio attento dell’INR dopo introduzione o
sospensione di farmaco interferente
2. Prevedere una riduzione/aumento del dosaggio
dell’anticoagulante
3. Informare il medico che seguirà il paziente dei
provvedimenti terapeutici assunti
Quando monitorare l’INR?
Variabile da farmaco a farmaco
Dipende dall’emivita del farmaco competitore
Dipende dal tempo necessario per l’induzione del CYT P450
Dopo sospensione, dipende dall’emivita degli enzimi neosintetizzati
Fluconazolo
Co-trimoxazolo
OR
giorni
H Schelleman et al. Clin Pharm Ther. 2008
Quando monitorare l’INR?
Più frequente controllo dell’INR
nelle due settimane successive
l’introduzione o la sospensione
di un nuovo farmaco
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