UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI
“FEDERICO II”
Una vacanza ad Ischia,
una febbre persistente
ed una strana risposta alla terapia..
Tutor
Prof. Paolo Siani
Dott. Daniele De Brasi
AIF
Dott.ssa Margherita Rosa
Leonardo
Età: 8 mesi
Ricovero presso il reparto di Pediatria Sistematica
dell’AOU Santobono per:


febbre persistente (> 3 settimane), continua, non responsiva a
terapia con Beta-lattamici (amoxi per os; ceftriaxone per via im)
Splenomegalia
La storia









Anamnesi familiare: non contributoria
Primogenito nato a termine (40ws) da TC
AGA; Fenomeni perinatali e neonatali normoevoluti
Nessun episodio degno di nota nei mesi precedenti
Vaccinazioni: secondo legge
Viaggi: vacanza ad Ischia 5 mesi prima
Contatti ed animali domestici: nessuno
Morsi di animali: non osservati
Assunzione di farmaci: assente

Parametri auxologici nella norma

Colorito cutaneo pallido

TC: 37.8 C°

Al torace: presenza di ronchi e rantoli a medie bolle diffusi

Faringe iperemico

Splenomegalia: milza palpabile a 3-4 cm
dall’arco costale, di consistenza aumentata
All’esame clinico:
Febbre di origine sconosciuta
Febbre documentata da un operatore sanitario e per cui non è possibile identificare la causa dopo almeno 3 settimane di
approfondimento in un paziente gestito a domicilio, o dopo una settimana di approfondimento in regime ospedaliero.
CARATTERISTICHE
Definizione
FUO CLASSICA
>38.0°C, >3 wk, >2 visite o
1 wk in ospedale
FUO ASSOCIATA A CURE
MEDICHE
FUO IN PAZIENTE
IMMUNODEFICIENTE
FUO CORRELATA AD HIV
≥38.0°C, >1 wk, assente o in ≥38.0°C, >1 wk, negatività delle
incubazione all’ingresso
colture dopo 48 ore
≥38.0°C, >3 wk per pz gestiti a
domicilio, >1 wk per pz
ospedalieri; diagnosi HIV
confermata
Struttura di gestione per acuti
Comunità, clinica od ospedale
Localizzazione del paziente
Comunità, clinica od ospedale
Cause principali
Per la maggior parte di causa
Neoplasie, infezioni, patologie
Infezioni associate alle cure
Infettiva, ma la causa è
infiammatorie, ignota,
ospedaliere, complicanze postindividuata soltanto nel 40-60%
ipertermia abituale
operatorie, febbre da farmaci,
dei casi
Dati salienti nella storia clinica
Viaggi, contatti, esposizione a
insetti ed animali, farmaci,
storia familiare, patologie
valvolari cardiache
Interventi chirurgici e
procedure, applicazioni di
devices, trattamenti
farmacologici
Ospedale o clinica
HIV (infezione primaria),
micobatteri tipici ed atipici,
CMV, linfomi, toxoplasmosi,
criptococcosi, immune
reconstitution inflammatory
syndrome (IRIS)
Stadio di chemioterapia,
Farmaci, esposizione, fattori di
farmaci somministrati, disordini rischio, viaggi, contatti, stadio
immunologici di base
dell’infezione da HIV
orofaringe, arteria
temporale, addome, linfonodi,
Cavo orale, seni paranasali,
milza, articolazioni, cute,
Ferite, drenaggi, devices, urine, Pieghe cutanee, polmoni, area
cute, linfonodi, occhio, polmoni,
Dati salienti all‘esame clinico
unghie, area genitale, retto e
seni paranasali
perianale, IV spazio
area perianale
prostata, vene del distretto
inferiore
Esame emocromocitometrico e
conta leucocitaria; indagini
sierologche, radiografia del
Dati salienti agli esami di
Imaging, biopsie, VES, test
Imaging, colture
Radiografia del torace, colture
torace, esami su feci; biopsie
approfondimento
cutanei
microbiologiche
microbiologiche
da polmone, midollo osseo e
fegato per indagini colturali e
citologiche, imaging cerebrale
Osservazione, misurazione
della termperatura in paziente
Protocolli di trattamento
non ospedaliero,
Protocolli di trattamento
antibiotico ed antivirale,
Management
In base alla situazione specifica
approfondimenti, evitare
antibiotico
mantenere un buono stato di
trattamenti farmacologici
nutrizione
empirici
Durata
Mesi
Settimane
Giorni
Da settimane a mesi
Table 170-4 -- SUMMARY OF DEFINITIONS AND MAJOR FEATURES OF THE FOUR SUBTYPES OF FEVER OF UNKNOWN ORIGIN
Tempo
of
investigation
Weeks
Days
Hours
to weeks
Adapted from Mandell GL, Bennett, JE, Dolin R, editors: Mandell, Douglas, and Bennett's principles and practice of infectious diseases, ed 7,Days
Philadelphia,
2010, Churchill
Livingstone/Elsevier, 2010, p 780, Table 51-1.
Cap 170 – LE CAUSE DI FUO
Linda S. Nield,
Deepak Kamat
ASCESSI
Addominale, Epatico, Cerebrale, Dentario,
Pelvico, Perinefrico, Rettale, Subfrenico, ai muscoli Psoas
INFEZIONI SISTEMICHE
Actinomicosi, Bartonella Henselae (graffio gatto),
Brucellosi,
Campylobacter,
Francisella
Tularensis
(Tularemia),
Listeria
Monocytogenes
(Listeriosi),
Meningococcemia, Mycoplasma Pneumoniae, Febbre da
morso di topo (Streptobacillo Moniliforme), Salmonellosi,
Tubercolosi, Malattia di Whipple, Yersinosi.
INFEZIONI LOCALIZZATE
Colangite, Endocardite Infettiva,
Mastoidite, Osteomielite, Polmonite, Pielonefrite, Sinusite,
Spirochetosi, Borrelia Burgdoferi (Malattia di Lyme), Febbri
Ricorrenti (Borreliosi), Leptospirosi, Febbre da morso di
topo (Forme da Spirillo), Sifilide
INFEZIONI FUNGINE
Blastomicosi
(extrapolmonare),
Coccidioidomicosi
(disseminata), Istoplasmosi (disseminata), Clamidia,
Linfogranuloma Venereo, Psittacosi, Rickettsiosi, Erlichiosi,
Febbre Q, Febbre delle Montagne Rocciose, Tifo Murino.
VIRUS CMV, Virus epatitici, HIV, EBV
MALATTIE PARASSITARIE Amebiasi, Babesiosi,
Giardiasi, Malaria, Toxoplasmosi, Trichinosi,
Tripanosomiasi, Toxocariosi (Larva Migrante Viscerale)
MALATTIE REUMATOLOGICHE
Malattia di Behcet, Dermatomiosite Giovanile, Artrite Reumatoide
Giovanile, Febbre Reumatica, Lupus Eritemaroso Sistemico
MALATTIE DA IPERSENSIBILITA’
Febbre da farmaci, Polmoniti da ipersensibilità, Malattia da Siero, Malattia
di Weber-Christian
MALATTIE GRANULOMATOSE
Malattia di Crohn, Granuloma epatitico, Sarooidosi
NEOPLASIE
Mixoma atriale, Malattia di Hodgkin, Pseudotumor Infiammatorio,
Leucemia, Linfoma, Feocromocitoma, Neuroblastoma, Tumore di Wilms
MALATTIE GENETICHE
Displasia ectodermica anidrotica, Malattia di Fabry, Disautonomia
Familiare, Febbre Familiare Iberiana e Mediterranea, Ipertrigliceridemia,
Ittiosi, Malattia a cellule falciformi
MISCELLANEA
Malattia di Addison, Malattia di Castleman, Epatite Cronica Attiva,
Neutropenia Ciclica, Diabete Insipido, Febbre Centrale Ipotalamica,
Iperostosi Corticale Infantile, MICI, Malattia di Kawasaky, Malattia di
Kikuchi-Fujimoto, Malattia da fumi metallici, Pancreatite, Febbri
periodiche, Avvelenamento, Embolia Polmonare, Tromboflebite,
Tireotossicosi, Tiroidite
Work-up …
Emocolture
Esame urine +
Urinocoltura
Coprocoltura
Tampone
faringeo
Mantoux
Rx torace
Eco addome
Rx cranio (per
Ecocardio e ECG
seni e mastoide) EEG
INFETT
REUMATO
Emocromo+FL
VES, PCR, PCT
PT e QPE,
Ig totali e
sottopopolazioni
Striscio perif
Gli, urea, crea
EMATOONCO
I LIVELLO
II LIVELLO
Vidal-Wright
EBV, CMV
Toxo, B19, HIV
Leishmania
Borrelia
Bartonella
Parassitologico
Vetrino a goccia
spessa
Chlamidia
Mycoplasma
Aspirato gastrico
per bacillo Koch
Rickettsie
Coxiella
Leptospira
Tularia
LDH, ferritina
Asp midollare
VMA e OMA
Acido urico
EEG
TC add/torace
Scintigrafia
Ga/Tc
Biopsia
(Linfonodi?)
ANA C3, C4, IC Cons. oculistica
SMA, LKM
+ FO e camera
ANCA, ASCA
anteriore
Calprotectina fc. Scinti Tc
Fatt. reumatoide
LAC, APLA, ACA
Indagini di laboratorio
II LIVELLO
REUMATO
Ecocardiografia: nella norma
Radiografia del torace: nella norma
Ecoaddome: splenomegalia (113 cm)
EMATOONCO
Hb 8.7 g/L (GR 3600 000/μL; MCV, MCH ed MCHC ai limiti
inferiori per età; reticolociti 7300/μL); PLT 38.000/μL
PCR 109, VES 91; iperfibrinogenemia
profilo biochimico ed indici di funzionalità d’organo nella norma.
Incremento delle IgG (13.7 g/L con v.n. 1.71-10.69).
studio morfologico dello striscio periferico: anisocitosi della linea
eritrocitaria
studio delle sottopopolazioni linfocitarie: notevole aumento dei
linfociti B
Tampone faringeo negativo; Ripetute emocolture ai picchi
febbrili ed urinocoltura, sempre negative; Manotux negativa
INFETT
I LIVELLO
Esame di Vidal-Wright negativo
Sierologia per TORCH, EBV,
Parvovirus, Borrelia Burgdorferi negativa
Sierologia per Leishmania:
in corso
LDH, ferritina
nella norma
ANA C3, C4
nella norma
Nel frattempo…



Persistenza della febbre
Ulteriore anemizzazione (Hb 7,2 g/L con 123.000 PLT/μL)
Scadimento delle condizioni cliniche generali
Aspirato midollare
Anticorpi anti-Leishmania:
Positivi a titolo 1/160
La Leishmaniosi Viscerale







Agente patogeno: protozoi del genere Leishmania
Ospite naturale: animali selvatici (roditori e canidi) e domestici (cane)
Occasionalmente trasmessi all’uomo da insetti del genere Phlebotomus
Leishmania Infantum e Chagasi nel bacino del Mediterraneo;
Leishmania Donovani in Africa ed Asia
Epidemiologia: dal 1992 osservata aumentata incidenza di leishmaniosi viscerale nell'isola
di Ischia
Studio epidemiologico del 2004: la regione Campania ed in particolare la zona vesuviana e
l'isola di Ischia zone endemiche per leishmaniosi viscerale da circa un secolo ed inoltre che
in tali zone il 10-40% dei cani sarebbe portatore di Leishmania.
Parassitologia 2004 Jun;46(1-2):217-20. Canine leishmaniasis in Campania: new and old
foci. Baldi L, Mizzoni V, Guarino A. Istituto Zooprofilattico Sperimentale del Mezzogiorno.
“..the most important focus of Canine and Human Visceral Leishmaniasis of the Mediterranean
area is located in Campania Region [..] Canine L. has been known for a century (Vesuvius and Ischia
Foci) and other localities where the disease appears to be recent (Caserta and Salerno provinces). […]
prevalence in canine population around 10-40%”
La Leishmaniosi viscerale
Parassitologia 2004 Jun;46(1-2):221-3.
Infantile visceral leishmaniasis in the Campania region, Italy: experience from a
Paediatric Referral Centre. Di Martino L, Gramiccia M, Occorsio P, Di Muccio T, Scalone A, Gradoni
L Centro Regionale di Riferimento per la Leishmaniosi Viscerale Pediatrica, Dipartimento di Pediatria,
Ospedale Santobono, Napoli, Italy.
“The majority of the patients (189, 74.1%) were from the Naples province, with a cluster of 102 cases
(40% of total patients) from the towns and districts surrounding Vesuvius. Twenty-seven cases (10.6%)
were from the town of Maddaloni, Caserta […] but in recent years it appears to have spread to other
areas of the Naples (including the island of Ischia) and Caserta provinces”
Parassitologia 1996 Dec;38(3):495-500. Eco-epidemiological study of Phlebotomus perniciosus in
foci of visceral leishmaniasis in Campania. Ascione R, Gradoni L, Maroni M
Dipartimento di Fisiologia Generale ed Ambientale, Università di Napoli, Italia.
“the proven vector of VL in Italy, showed the highest prevalence in all foci studied, Maddaloni (61.0%).
Ercolano (62.5%) and Ischia (88.2%)”
Leishmaniosi in grave aumento ad Ischia; di Ida Trofa; Forio
News Cronaca; 2007 “Il dottor Massimo Barbato, responsabile
dell’ASL Napoli 2, ha dichiarato sconsolato che questa malattia è
diventata un fatto endemico nel territorio isolano [..] alta
incidenza di positività che va dal 10 all’11% dei cani sottoposti a
controllo”
La Leishmaniosi viscerale
Storia naturale: forma asintomatica od oligosintomatica
forma attiva o “Kala Azar”
Tempo di incubazione: 6 -12 mesi
mesi
Sintomatologia: febbre
febbre irregolare
irregolare (puntate
(puntate febbrili
febbrili che
che sisi protraggono
protraggono per
per
qualche giorno, seguite da fasi di apiressia) e/o persistente
persistente
astenia, pallore
astenia,
pallore
epato-splenomegalia
epato-splenomegalia
(la(la
milza
milza
assume
assume
consistenza
consistenzaduro-lignea)
duro-lignea)
Quadro bioumorale: anemia,
leucopenia,piastrinopenia
piastrinopenia
anemia, leucopenia,
aumento
degliindici
indici
infiammatori
(VES)
aumento degli
infiammatori
(VES)
ipoproteinemia con iper-gammaglobulinemia
iper-gammaglobulinemia
*


La Leishmaniosi viscerale
Diagnosi: Possibile riscontrare la positività delle IgG anti-Leishmania
Conferma: identificazione del parassita nei tessuti o isolamento in coltura
altre metodiche: coltivazione in terreni specifici; PCR
TERAPIA
Amfotericina B
liposomiale
Amfotericina B
Stibogluconato di Sodio
Miltefosine
POSOLOGIA *
3 mg/kg e.v. per 5 giorni, con due ulteriori somministrazioni il 14° e 21° giorno (dose
totale: 21 mg/kg)
0.25-1 mg/kg/die e.v. in infusione lenta a giorni alterni per un periodo di 30-40 giorni
20 mg/kg/die (massimo 850 mg) per 28 giorni i.m. o e.v.
2,5 mg/kg/die per 28 giorni frazionato in 3 dosi dopo i pasti
… TORNANDO A LEONARDO…
─ * Meyerhoff A. U.S. Food and Drug Administration approval of
AmBisome (liposomal amphotericin B) for treatment of visceral
leishmaniasis. Clin Infect Dis 1999;28(1):42-8.
Si iniziava terapia con Ambisome 3 mg/kg/die per 5 giorni, ─
con richiami in 14a e 21a giornata.
Di Martino L, Davidson R, et al. Treatment of visceral
leishmaniasis in children with liposomal amphotericin-B. J Pediatr
1997;131:271-7
─ Melby Peter C. - Leishmaniasis (Leishmania) - Chapter 277. In
Nelson Textbook of Pediatrics, 19th Edition, 2012, by Robert
M. Kliegman, MD, Bonita M.D. Stanton, MD, Joseph St. Geme, Nina
Schor, MD, PhD and Richard E. Behrman, MD
..ma qualcosa non quadra..
Clinical Infectious Diseases 1996;
22:938-43 , Short course treatment of
Visceral Leishmaniasis with Liposomial
Amphotericin B (AmBisome); Davidson,
Di Martino “ All patients had a very rapid
subjective and objective clinical response.
Typically, appetite and well-being returned
by the third day of treatment. Fever was
noted on day 0 in 67 patients, on day 5 in 2,
and on day 10 in 1”





Persistenza della febbre a + 3
ipertrigliceridemia (valore max 469 mg/dL) con riduzione dei valori di colesterolo-HDL
(15 mg/dL)
Iperferritinemia importante (1717 ng/mL)
Incremento dei valori di D-Dimero (5528 ng/mL), LDH (667 U/L) e Procalcitonina
(33.29 ng/mL); ipertransaminasemia (AST 267 U/L - ALT 325 U/L)
Ulteriore riduzione dei valori di Hb (5.6 g/dL) e delle piastrine (62 000/μL) a + 3
Trasfusione EC
Giorno +3 di terapia: trasfusione
con emazie concentrate
Giorno +4 di terapia:
defervescenza
• Giorno +5: miglioramento
complessivo del quadro clinico e
bioumorale.
Ambisome®
Ipotesi: La Linfoistiocitosi Emofagocitica
(HLH)
Secondaria
Cause genetiche
-
PRF1 (9q21.3-q22) 20-40% forme familiari
UNC13D (17q25)
STX11 (6q24)
MUNC 18-2 (19p)
Rab27a (15q21)
SH2D1A (Xq24-26)
BIRC4 O XIAP (Xp25)
LYST (1q42.1-q42.2);
13% ?
-ASSOCIATA AD INFEZIONI (68,7%)
RISPOSTA MASSIVA DEL SISTEMA
EBV; HSV6; Leishmania; Salmonella; Brucella, Rickettzia
¼ dei
casi
IMMUNITARIO AD UN AGENTE
-ASSOCIATA
A NEOPLASIA
(18,7%)
INFETTIVO,
INFIAMMATORIO
O
Leucemia Acuta Linfoblastica; Linfoma a cellule T,
NEOPLASTICO
Rabdomiosarcoma
CON LIBERAZIONE DI CITOCHINE
- ASSOCIATA A MALATTIE AUTOIMMUNI (MAS)
_ARG, M.di Crohn, LES, Dermatomiosite
La Linfoistiocitosi Emofagocitica
(HLH)
Criteri diagnostici
Criteri clinici:
-1)Febbre
Febbre(>(>7 giorni)
7 giorni)
-Splenomegalia
2)
Splenomegalia
(milza
(milza
debordante
debordante
>3 cm>3dall'arco
cm dall'arco
costale)costale)
Criteri di laboratorio:
- Citopenia
3)
Citopenia
(che
(che
interessi
interessi
almeno
almeno
due delle
due delle
tre linee
tredilinee
sangue
di sangue
periferico):
periferico):
- Hb<
Hb< 9gr/dl
9gr/dl
- Piastrine <100.000/μL
-Piastrine
<100.000/μL
- Neutrofili<1000/μL
-Neutrofili
<1000/μL
- Trigliceridi
4)
Trigliceridi
a digiuno
a digiuno
> 3DS
> 3DS
del v.n.
del per
v.n.età
per età
e/o fibrinogeno < 3DS del v.n. per l’età
- Aumento dei livelli del recettore per IL-2 (≥ 2,400 U/mL)
- Iperferritinemia
5)
Iperferritinemia
≥500
≥500
μg/L
μg/L
-Attività
?)
Attività
ridotta
ridotta
od od
assente
assente
delledelle
cellule
cellule
NK NK (riduzione % e riduzione
della perforina su celliule NK 48% vn 86+/-5)
Criteri
?)
Criteri
istopatologici:
istopatologici:
-Emofagocitosi
nel midollo
o nella
milza
o neisenza
linfonodi
senza
evidenza di
Emofagocitosi
nel midollo
osseo oosseo
nella milza
o nei
linfonodi
evidenza
di malignità
-malignità
[5 su 8 in assenza di storia familiare e/o diagnosi molecolare]
[5 su 8 in assenza di storia familiare e/o diagnosi molecolare]
Criteri di rinforzo
Ittero
Edema
Rash
Linfoadenopatia
Sintomi/segni meningei
Ipertransaminasemia;
Riduzione HDL;
Incremento VLDL
Pleiocitosi midollare
Proteinorrachia
Iponatriemia
Quadro bioptico simil-epatite
cronica
Criteri HLH 2004; Histiocytosis Society
La Linfoistiocitosi Emofagocitica
(HLH)
MEDICO&BAMBINO Pagine Elettroniche Volume X; Maggio 2007; numero 5
Un caso di eritrofagocitosi secondaria a leishmaniosi nell'entroterra
friulano; Federico Minen, Chiara Oretti, Federico Marchetti, Giulio Zanazzo,
Massimo Maschio, Daniela Lizzi, Alessandro Ventura
“In alcuni casi il quadro si presenta con una eritrofagocitosi secondaria a leishmaniosi, che si
caratterizza per una proliferazione incontrollata non maligna di macrofagi e linfociti T
attivati, secondaria ad aumentata produzione citochinica. La HLH si classifica in primaria e
secondaria; la variante secondaria può essere associata a infezioni virali, batteriche, fungine o
parassitarie, neoplasie, malattie infiammatorie croniche. […] Approfondendo l'anamnesi, i
genitori negavano viaggi in aree tropicali ma riferivano di aver trascorso alcune settimane con la
piccola in Costiera Amalfitana durante il periodo estivo (circa 5 mesi prima).
MEDICO&BAMBINO Pagine Elettroniche Volume VII; Ottobre 2004; numero 9
Una bambina con artrite reumatoide sistemica e febbre: è una ricaduta?
di C. Oretti, M. Maschio, M. Lazzerini
“La diagnosi di MAS in corso di AIG può essere insidiosa, pochè alcune delle caratteristiche della
sindrome, come febbre, splenomegalia ed anemia, sono comuni anche ad una ricaduta di
AIG. La presenza di citopenia, elevazione delle transaminasi e dei trigliceridi, l'ipofibrinogenemia sono
possibili marker per la diagnosi”
La HLH
Terapia: prima scelta: desametasone ± etoposide (SNC: HDC+MTX intratecale)
terapia di salvataggio: Ciclosporina, Etanercept, Alemtuzumab, Anakinra,
Vincristina, Siero anti-timociti (ATG), HCT
Futuro trial clinico: anti IFNγ mAb
2011 118: 4041-4052; How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis
LEONARDO: NESSUNA TERAPIA
HLH secondaria a Leishmaniosi tende a migliorare con la sola terapia della
Leishmaniosi
Potenziali eventi avversi di steroidi + Amfotericina (ipopotassemia,
iperglicemia).
Progressivo miglioramento delle condizioni cliniche
Normalizzazione progressiva della alterazioni bioumorali (valori di
emoglobina e della piastrine, trigliceridemia, ferritinemia, valori di LDH sierico,
transaminasemia e D-dimero).
Take Home Message

Considerare nella diagnosi differenziale della FUO anche patologie
apparentemente estranee, di fatto molto vicine alla nostra realtà
(Leonardo era stato in vacanza ad Ischia, zona endemica per
leishmaniosi)
 Necessità di un accurato monitoraggio clinico e
laboratoristico anche dopo l’inizio del trattamento
farmacologico, sia per l ’ eventuale insorgenza di
effetti collaterali dello stesso, sia per la possibilità di
insorgenza di reazioni del sistema immunitario
conseguenti alla massiva liberazione di antigeni
(HLH)