La Patologia Rinosinusale.
Approcci diagnostici e terapeutici.
Focus sullo steroide nasale.
Congestione e Infiammazione: Impatto
Clinico nelle Patologie delle Alte Vie Aeree
Rinite Allergica
Asma e
Rinite Allergica
Poliposi Nasale
Congestione
Infiammazione
Disturbi del sonno,
inclusi disturbi
della respirazione
notturna
Raffreddore
Rinosinusite (acuta e cronica)
L’ Infiammazione nelle Patologie delle
Alte Vie Respiratorie causa Congestione
Infiammazione1-4
Rinite Allergica
Poliposi Nasale
Rinosinusite
Congestione4
*Image of congested nasal passage courtesy of Professor J.-M. Klossek.
1. Minshall et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;118:648. 2. Bachert et al. J Allergy Clin Immunol. 1997;99:837.
3. Bachert et al. Allergy. 1998;53:2. 4. Van Drunen et al. Allergy. 2005;60(suppl 80):5.
Terapia Farmacologica
per la Congestione Nasale
Rinite Allergica
Poliposi Nasale
Congestione
Steroidi Intranasali
•
•
•
•
•
Steroidi Intranasali
Steroidi orali
• Steroidi orali
Antistaminici nasali/orali
Decongestionanti nasali/orali
Cromoni intranasali
Antileucotrieni
Rinosinusite Acuta
Steroidi Intranasali
• Steroidi orali
• Decongestionanti
nasali/orali
Obiettivi della Terapia Medica
• Target: Infezione
…se si sospetta un’infezione
batterica
• Target: Infiammazione
Sano
rinosinusite
– …decongestionare
– …migliorare il drenaggio e la
respirazione
– …migliorare la fluidità nasale
MFNS vs Steroidi Sistemici
• Steroidi sistemici
– Alta biodisponibilità sistemica
– Soppressione dell’asse HPA
– Significativo ritardo nella crescita in bambini e adolescenti
– Alto potenziale per effetti sistemici collaterali
– Controindicazioni diffuse
• Mometasone furoato
– Biodisponibilità sistemica pressocchè non rilevabile (≤0.1%)
– Nessun effetto sull’asse HPA
– Nessun effetto sulla crescita nei bambini
– Nessuna atrofia nasale
HPA = ipotalamo-ipofisi-surrene
Van Cauwenberge et al. Allergy. 2000;55:116; Mometasone furoate® Prescribing Information.
At: http://www.Mometasone furoate.com; Brannan et al. J Allergy Clin Immunol. 1996;97:198. Abstract 62;
Schenkel et al. Pediatrics. 2000;105:E22; Minshall et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;118:648.
Definizione e Prevalenza della
Rinite Allergica
• Rinite
– Disturbi nasali caratterizzati da 1 o più sintomi1
– Congestiona Nasale
– Prurito Nasale
– Rinorrea
– Starnutazione
• Rinite Allergica
– La maggior parte delle riniti croniche
(infiammazione della mucosa nasale)
– Colpisce il 17-29% della popolazione Europea (media del 23%)2
– Incremento di atopia negli uomini di mezza età
“generazione allergica”3
1. Dykewicz. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(suppl):S520.
2. Bauchau and Durham. Eur Respir J. 2004;24:758.
3. Linneberg. BMJ. 2005:331.352.
Linee Guida ARIA:
Classificazione della Rinite Allergica
Intermittente
• 4 giorni/settimana
• o < 4 settimane
Lieve
Sonno normale e
• Normale svolgimento delle
attività quotidiane e sportive
• Normale attività nello studio
e nel lavoro
• Nessun sintomo fastidioso
ARIA = Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma.
Bousquet et al. J Allergy Clin Immunol. 2001;108 (5 suppl):S147.
Bousquet et al. Allergy. 2002;57:841.
Persistente
• 4 giorni/settimana
• e > 4 settimane
Moderata/severa
1 o più sintomi:
• Sonno disturbato
• Difficoltà nelle attività
quotidiane e sportive
• Difficoltà nello studio
e nel lavoro
• Sintomi fastidiosi
Linee Guida ARIA - Gestione della RA
INTERMITTENTE
LIEVE
MOD/GRAVE
Antistaminico orale
o nasale
e/o decongest.nasale
PERSISTENTE
MOD/GRAVE
LIEVE
Steroide nasale
Antistaminico orale o nasale
e/o decongest.nasale
o steroide nasale
(o cromone)
RIVEDERE DOPO
2-4 SETTIMANE
Non migliora:
Rivedere diagnosi
Compliance?
Altre cause?
Migliora:
continua 1 mese
RIVEDERE DOPO
2-4 SETTIMANE
Migliora: continua 1 mese
Non migliora:
aumentare terapia
Aumenta
Steroide
topico
Aggiunge
antistaminico
Rinorrea
aggiunge
ipratropio
aggiunge
decongest
steroide orale.
Non migliora:
CONSIDERARE CHIRURGIA
Misure di prevenzione/allontanamento dell’allergene
Se congiuntivite aggiungere: antistaminico orale o topico o cromone topico
CONSIDERARE IMMUNOTERAPIA
MFNS è efficace sulla congestione
nasale in pazienti con SAR
MFNS – Analisi di 4 trials
Tutti i pazienti
0
Score di congestione nasale al basale
>2.5
>2.75
=3
Variazione media
a 2 settimane dal basale
-0.2
-0.4
n=492
-0.6
-0.8
n=72
n=173
*
n=113
n=490
*
-1.0
n=163
-1.2
MFNS 200 μg od
Placebo
*P<0.001 vs placebo.
Berger et al. Ann Pharmacother. Nov 8. 2005.
*
n=103
*
n=64
MFNS è efficace già dalla seconda
giornata in pazienti con SAR
MFNS – Analisi di 4 trials
Variazione percentuale dello score di congestione nasale (Patient-Reported)
Variazione percentuale dello score di
congestione nasale rispetto al basale
Giorni
*
*
*
*
*
*
Gross et al. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119 (Suppl S):S64. Abstract 251.
*
*
*
*
*
*
*
*
*P<0.001 vs placebo.
MFNS : primo steroide topico nasale sostenuto da
un’evidenza di livello 1A per l’efficacia del trattamento
della RA
Penagos et al. Allergy 2008; 63:1280-1291
Evidenza 1 A. Singoli sintomi nasali
Penagos et al. Allergy 2008; 63:1280-1291
Evidenza 1 A. Total Non-Nasal Symptom score
Mometasone
dimostra una
riduzione
significativa
dell'entità dei
sintomi non-nasali
Eventi avversi
Mometasone dimostra
una tollerabilità
sovrapponibile
al placebo
Penagos et al. Allergy 2008; 63:1280-1291
I sintomi della Rinocongiuntivite
Allergica
OCULARI
Prurito
Arrossamento
Lacrimazione
NASALI
Rinorrea
Congestione
Prurito
Starnutazione
Potenziali meccanismi d’azione dei sintomi
oculari indotti da allergeni
• Il rilascio di mediatori nel naso può indurre una risposta
immunitaria nella congiuntiva
• “Pooling” di mediatori causato da congestione del dotto
nasale-lacrimale
• Il reflusso dell’allergene fino alla congiuntiva può risultare in
una reazione immunitaria diretta
• Riflesso naso-oculare
Naclerio et al. Allergy Asthma Proc. 2008;29:24.
MFNS è efficace nel ridurre
i sintomi oculari
• Variazione media rispetto al basale dei sintomi oculari totali e dei
singoli sintomi valutati nei 15 giorni di studio in pazienti con TOSS ≥ 4
Sintomi oculari totali
Singoli sintomi oculari
Score al basale
Giorno
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
-2.5
-3.0
-3.5
* *
*
**
*
MFNS 200 μg q.d.
Placebo
*p<0.05
**p=0.05
Anolik et al Int Arch Allergy Immunol 2008; 147
*
0
Riduzione media dello score
Riduzione media dello score
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1-15
4.91 5.05
TOSS
1.84 1.86
Prurito oculare
1.48 1.51
Rossore oculare
1.59 1.67
Lacrimazione
-0.2
-0.4
-0.35
-0.49
-0.6
-0.27
-0.31
-0.41
-0.52**
-0.8
-1.0
-0.94
-1.2
-1.4
-1.6
-1.41*
*p=0.02
**p<0.01
MFNS
Placebo
Linee guida EAACI per la gestione
della Poliposi Nasale
• Raccomandazioni per medici non specialisti:
– Steroidi a uso topico
– Irrigazioni nasali
– Evitare antistaminici in pazienti allergici
• Raccomandazioni per Specialisti ORL :
– Sintomi lievi
• Steroidi a uso topico in forma spray
– Sintomi moderati
• Steroidi a uso topico in gocce in associazione a steroidi orali per
breve periodo
– Sintomi gravi
• Trattamento chirurgico in associazione a steroidi orali per breve
periodo
EAACI = European Academy of Allergology and Clinical Immunology.
EAACI. Rhinol Suppl. 2005;18:1.
Molecole Indicate per il trattamento della
Poliposi Nasale
• Budesonide
• Mometasone Furoato
Biodisponibilità sistemica degli Steroidi
Percentuale
50
20-50
40
30
22
20
11
10
0
<0,1
Mometasone
furoato1
0,5
<2
2/41
Fluticasone Fluticasone Beclometasone
furoato2 propionato1 dipropionato 1
Budesonide1 Triamcinolone
acetonide 1
Biodisponibilità (%)
1.
2.
Gulliver T, Eid N, Immunol Allergy Clin North Am 25: 541, 2005
2 Avamys Riassunto delle caratteristiche di Prodotto
Flunisolide1
Schema di trattamento per la gestione di pazienti con
Rinosinusite Cronica associata a Poliposi Nasale
Adapted from Fokkens et al. Rhinol Suppl. 20; 2007
Terminologia e Definizioni
della Rinosinusite
• Rhi·no·sin·us·i·tis: Infiammazione del naso e dei seni
paranasali [rhin- + sinus- + itis, infiammazione]
La rinite
generalment
e precede la
sinusite
La sinusite
senza la
rinite è rara
Le mucose
del naso e
dei seni
nasali sono
contigue
“Rinosinusite”
Ostruzione e
scolo nasale
sono
prominenti
nella sinusite
Numero stimato
di casi di Rinosinusite
Incidenza (Milioni)
• Incidenza della rinosinusite nei paesi europei:
13% della popolazione generale
Source: Datamonitor Report. 2001.
Classificazione della Rinosinusite
Raffreddore
RS Acuta
RS cronica
Rinosinusite:
Definizione Clinica
• La rinosinusite (inclusa la poliposi nasale) è definita come
l'infiammazione del naso e dei seni paranasali che presenta:
• ≥2 SINTOMI MAGGIORI
–
–
–
–
Blocco nasale/ostruzione/congestione
Scolo anteriore/ gocciolamento nasale
+ Perdita dell’olfatto
+ Dolore e pressione facciale
• SEGNI ENDOSCOPICI di
E anche
– Polipi oppure
– Scolo mucoso dal meato medio oppure
– Edema o ostruzione del meato medio
• Cambiamenti alla TAC
E/O
– Cambiamenti della mucosa a livello osteomeatale e/o dei seni
Fokkens et al. Rhinol Suppl. 20; 2007
Definizione di Rinosinusite Acuta
• Aumento dei sintomi dopo 5 giorni o persistenza dei
sintomi dopo 10 giorni con meno di 12 settimane di durata
Sintomi
Aumento dei sintomi dopo 5 giorni
Persistenza dei sintomi
dopo 10 giorni
Raffreddore
0
5
10
Giorni
Adapted from Fokkens et al. EP3OS Guidelines. Rhinol Suppl. 2007;18:1.
15
12
Settimane
Livello di evidenza e grado di raccomandazione
per il trattamento di Rinosinusite Acuta in Adulti
Terapia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Rilevanza
Antibiotici orali
Ia
A
SI: dopo 5 giorni o
per casi gravi
Steroidi ad uso
topico
Ib
A
SI
Steroidi ad uso
topico +
antibiotici
Ib
A
SI
Antistaminici orali
Ib
B
Si, solo per pazienti
allergici
Adapted from Fokkens et al. Rhinol Suppl. 20; 2007
Schema di trattamento
per Adulti con Rinosinusite Acuta
• Rivolto a MMG e medici non specialisti
Fokkens et al. Rhinol Suppl. 20; 2007
Schema di trattamento per bambini con
Rinosinusite Acuta e Cronica
Acuta
Fokkens et al. Rhinol Suppl. 20; 2007
Cronica
MFNS in monoterapia è efficace nel
ridurre il total symptom score
Amoxicillina/MFNS
P=0,275
P=0,018
P=0,001
Differenza score sintomatologico
Differenza score sintomatologico
Placebo/MFNS
P=0,193
P=0,002
Placebo (n=252)
MFNS 200 μg qd (n=243)
MFNS 200 μg bid (n=235)
Amoxicillina 500 mg tid (n=251)
Meltzer et al. J Allergy Clin Immunol. 2005;116:1289.
MFNS in monoterapia in pazienti con Rinosinusite
Acuta: effetto sul major symptom score
Major Symptom Scores (giorni 1-15)
Basale
9
MFNS 200 µg BID (n=234)
Amoxicillina 0.5 g TID (n=249)
Placebo (n=247)
Major Symptom Score
8
7
6
*†
*
5
*†
4
*†
*†
3
*†
*†
*†
2
*†
*†
*†
*†
*†
*†
11
12
13
14
15
1
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Giorni
*P≤0.037 vs Placebo †P≤0.012 vs Amoxicillin 0.5g TID
Adapted from Meltzer et al. J Allergy Clin Immunol. 2005;116:1289.
9
10
Efficace riduzione dei singoli sintomi
MFNS
MFNS in associazione alla terapia antibiotica
è efficace a ridurre il total symptom score
Variazione percentuale media del
Total Symptom Scores dal basale
Variazione percentuale media del Total Symptom Score rispetto al basale
giorni 1-15
*
giorni 1-21
giorni 16-21
*
*
*
*
ACP 875 mg BID + Placebo (n=290)
ACP 875 mg BID + MFNS 200 µg BID (n=282)
ACP 875 mg BID + MFNS 400 µg BID (n=292)
*P<0.05 vs placebo.
Baseline total symptom scores ranged from 11.57 to 11.61.
Nayak et al. Ann Asthma Allergy Immunol. 2002;89:271.
L’aggiunta di MFNS dà un più rapido sollievo di tutti
i sintomi della Rinosinusite Acuta
Miglioramento di tutti i sintomi
10
8
‡
6
†
†
†
†
†
*
* *
†
4
Placebo (baseline = 11.61)
2
Mometasone furoate 200 μg bid (baseline = 11.57)
Mometasone furoate 400 μg bid (baseline = 11.61)
0
1
3
5
7
9
11
Giorni di trattamento
*P<0.05 Mometasone furoate 400 μg bid vs placebo; †P<0.05 both doses vs. placebo;
‡P<0.05 Mometasone furoate 200 μg bid vs placebo.
Nayak et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002;89:271.
13
15
MFNS migliora la
condizione dell’epitelio nasale
Basale
prima del trattamento
Mometasone furoato (200 µg od)
12 mesi
Distruzione dell’epitelio
Infiltrazione eosinofila
Epitelio intatto
Assenza di infiltrazione eosinofila
Risultati delle biopsie Nasali 46 pazienti con Rinite allergica perenne trattati
con MFNS 200 mcg/die. Studio multicentrico della durata di 1 anno.
1. Minshall E et al, Otolaryngol Head Neck Surg 118: 648-654, 1998
Biodisponibilità sistemica
degli Steroidi
Percentuale
50
20-50
40
30
22
20
11
10
0
<0,1
Mometasone
furoato1
0,5
<2
2/41
Fluticasone Fluticasone Beclometasone
furoato2 propionato1 dipropionato 1
Budesonide1 Triamcinolone
acetonide 1
Biodisponibilità (%)
1.
2.
Gulliver T, Eid N, Immunol Allergy Clin North Am 25: 541, 2005
2 Avamys Riassunto delle caratteristiche di Prodotto
Flunisolide1
Asse Ipotalamo- Ipofisi- Surrene
ACTH = ormone adenocorticotropo.
http://www.vitalifenetworks.com/images/Cortisol_image.jpg .
Effetti di MFNS sulla crescita nei bambini
di 3-9 anni: disegno dello Studio
Variabile Primaria:
variazione in altezza dal basale a 1 anno di trattamento
98 pazienti con
PAR di 3-9
anni di età
•
•
•
•
Randomizzato
Doppio-cieco
Placebo-controllato
Multicentrico
MFNS 100 µg OD (n=49)
Placebo (n=49)
52 settimane
• Altezza misurata con stadiometro al basale e alle settimane 4, 8, 12, 26, 39 e 52
• Stimulazione con cosintropina al basale e alle settimane 26 e 52
Schenkel et al. Pediatrics. 2000;105:E22.
MFNS: nessun ritardo della crescita a lungo
termine nei bambini
Velocità di crescita in altezza (stadiometro calibrato)
Variazione media in
altezzaa dal basale (cm)
8
7
6
5
4
3
2
MFNS 100 μg od (n=49)
1
0
Placebo (n=49)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12 mesi
• MFNS è l’unico steroide nasale a dimostrare sicurezza
nei bambini a lungo termine
Schenkel et al. Pediatrics. 2000;105:E22.
MFNS orale non riduce
i livelli di cortisolo negli adulti
• Profilo del cortisolo plasmatico
Dexamethasone
25
20
8000 μg
4000 μg
2000 μg
15
Placebo
10
5
0
Pre- 5 AM 6 AM 7 AM 8 AM 9 AM 11 AM 3 PM 6 PM 11 PM
Tx
Brannan et al. J Allergy Clin Immunol. 1996;97:198. [Abstract 62].
Cortisolo Plasmatico (μg/dL)
Cortisolo Plasmatico (μg/dL)
Mometasone furoato
25
20
15
800 μg
400 μg
200 μg
Placebo
10
5
0
Pre- 5 AM 6 AM 7 AM 8 AM 9 AM 11 AM 3 PM 6 PM 11 PM
Tx
MFNS: assenza di effetti a lungo termine
sull’asse HPA in pazienti pediatrici
Differenza post-stimolazione/
pre-stimolazione (ng/ml)
• Risposta del cortisolo plasmatico alla stimolazione corticotropinica
25
Mometasone furoato 100 μg od
Placebo
20
* p=0.02 vs MFNS
19.9
15
18.1
19.5
17.4
17.5
13.3*
10
*
*
5
0
Basale
1. Schenkel EJ et al, Pediatrics 105 (2): E22, 2000
Settimana 26
Settimana 52
Percorso e destino dei farmaci somministrati
per via inalatoria
Naso e faringe posteriore
Inalazione Nasale
Porzione
inalata
Assorbimento
dalla bocca
Assorbimento
intestinale
Assorbimento
Clearance
tratto GI
epatica
Mod. da Allen DB. J Allergy Clin Immunol. 2000;106:S179.
Mucosa Nasale
Passaggio
attraverso la
mucosa nasale
Assorbimento
dal naso
Assorbimento
dalla
circolazione
Circolazione
epatica
sistemica
Farmaco
libero,
attivo
Effetti indesiderati
sistemici
Metabolismo degli steroidi nasali
Assorbimento nasale
99%
(estrazione del
ad
ogni passaggio epatico)
Metabolismo epatico
(effetto di primo passaggio)
MFNS: profilo di tollerabilità negli adulti
INCIDENZA DI EVENTI AVVERSI IN 4 STUDI SULLA SAR°
Mometasone furoato
200 μg od (n=494)
Placebo
(n=497)
Cefalea
5%
5%
Faringite
3%
2%
Bruciore nasale
2%
3%
Starnuti
1%
3%
Epistassi
1%
2%
Evento avverso
°Rinite Allergica Stagionale
Elaborazione grafica da testo
1. Berger WE et al, Ann Pharmacother 39: 1984, 2005