FARMACODINAMICA
Per lo più i farmaci agiscono combinandosi con
macromolecole specifiche in modo tale da alterarne le
proprietà biochimiche e biofisiche
“Corpora non agunt nisi fixata” (P. Ehrlich)
Recettori
Si definisce RECETTORE il componente di una cellula
che interagisce con un farmaco dando inizio alla catena
di eventi biochimici che portano agli effetti
farmacologici osservati
Recettori
Macromolecole presenti sulla
cellula o al suo interno
classici di sostanze endogene (neurotrasmettitori, ormoni…)
(aspirina inibisce la cicloossigenasi)
(farmaci antidepressivi inibitori del trasporto della serotonina)
(anestetici locali e farmaci calcio antagonisti)
(molti antibiotici o antimicotici hanno come Recettore DNA o RNA)
(la colchicina impedisce la polimerizzazione della tubulina)
Macromolecole presenti sulla cellula o al suo interno
Il legame farmaco-recettore è…
Reversibile:
L’interazione F-R è mediata da legami chimici deboli a bassa energia:
• legami ionici
• ponti idrogeno
• attrazioni di van der Waals
• interazioni idrofobiche
Saturabile:
F
Stereospecifico:
F
F
F
RB
RA
RA
Il legame farmaco-recettore
Il legame farmaco-recettore può essere
• reversibile (quando il legame chimico
farmaco-recettore è dovuto a legami
deboli in genere)
Ma anche
• irreversibile (quando il farmaco si lega con
legami covalenti al suo recettore. Es.
acido acetilsalicilico che acetila
irreversibilmente l’enzima COX-1)
Il legame farmaco-recettore
• Nel caso che il farmaco formi legami reversibili con il suo
recettore, molecole libere di recettore e molecole libere
di farmaco sono in equilibrio dinamico:
R+F
RF
• Se il legame farmaco-recettore è irreversibile, l’effetto
della molecola si esaurisce fino a quando sono state
ripristinate nuove proteine recettoriali.
R+F
RF
Il legame farmaco-recettore
La percentuale di farmaco legato al recettore (e quindi la
sua efficacia) dipende
• dal numero di molecole del farmaco presenti nel sito
recettoriale,
• dal numero dei recettori e
• dalla affinità del farmaco per il recettore stesso
(maggior affinità, maggior legame)
Inoltre…….
L’attività di un farmaco
• non è soltanto funzione del numero di molecole legate al
recettore,
• ma anche del numero di recettori presenti in un sistema,
• delle loro proprietà biologiche,
• della regolazione funzionale,
• della distribuzione tissutale e
• delle modificazioni fisiopatologiche di questi ultimi.
Anche alterazioni genetiche a carico dei recettori o dei loro
sistemi di trasduzione possono influenzarne l’attività.
RELAZIONE DOSEEFFETTO
L’intensità dell’effetto prodotto da
un farmaco è proporzionale alla
dose somministrata
Farmaco Agonista: un Farmaco che si lega ad un Recettore
in modo da generare una risposta biologica
Sono divisi in due classi in base alla risposta massima che si
ottiene quando tutti i Recettori sono occupati:
Agonisti totali (ad occupazione recettoriale completa danno una
risposta massimale)
Agonisti parziali (ad occupazione recettoriale completa danno una
risposta massima inferiore rispetto a quella degli Agonisti totali)
Farmaci agonisti reversibili
Il legame farmaco-recettore inizia una cascata di
eventi intracellulari (secondi messaggeri) che
portano a risposte cellulari, e quindi dell’organo
e del sistema.
F+R
RF* (complesso attivo)
Curva dose-effetto
Effetto massimo
100
% effetto
80
EFFICACIA
60
50
40
POTENZA
20
0
0
200
DE50
400
Dose
600
800
Curva dose-effetto semi-logaritmica
Effetto massimo
100
% effetto
80
60
50
40
20
DE50
0
1
10
100
Log Dose
1000
Come si valuta l’attività di una molecola
agonista?
Agonista pieno
% Effetto
100
Agonista pieno
75
Agonista parziale A
50
Agonista parziale B
AgonistaA
AgonistaB
AgonistaC
AgonistaD
25
0
1E-11
1E-10
1E-9
1E-8
1E-7
Agonista [Log M]
1E-6
Farmaco Antagonista: un F. che, pur legandosi ad un R. è
incapace di produrre una risposta biologica, ma inibisce
(parzialmente o completamente) l’effetto di un agonista
che agisca attraverso lo stesso recettore
Sono divisi in 2 classi a seconda che competano o meno con
l’Agonista per il legame col recettore
•
Antagonista competitivo o sormontabile (Il legame
antagonista-recettore può avvenire sullo stesso sito recettoriale
dell’agonista e quindi le due molecole competono per un sito
comune)
•
Antagonista non competitivo o insormontabile (Il
legame antagonista-recettore può essere irreversibile oppure può
avvenire su un sito “allosterico” cioè regolatorio e rendere il recettore
meno accessibile all’attivazione da parte dell’agonista)
Antagonista
competitivo
o
sormontabile
(Il
legame
antagonista-recettore può avvenire sullo stesso sito recettoriale
dell’agonista e quindi le due molecole competono per un sito
comune)
Antagonista
Recettore
NESSUNA
RISPOSTA!
Complesso
antagonista-recettore
Antagonista
competitivo
o
sormontabile
(Il
legame
antagonista-recettore può avvenire sullo stesso sito recettoriale
dell’agonista e quindi le due molecole competono per un sito
comune)
Antagonista
Recettore
Complesso
antagonista-recettore
Come si valuta l’attività di una molecola
antagonista competitivo?
Agonista A da solo
AA +Antagonista conc 1
AA +Antagonista conc 10
AA +Antagonista conc 100
% Effetto
100
AA
75
Antagonista
50
25
0
1E-11
1E-10
1E-9
1E-8
1E-7
Agonista [Log M]
1E-6
Antagonista non competitivo o insormontabile (Il legame
antagonista-recettore può essere irreversibile oppure può avvenire
su un sito “allosterico” cioè regolatorio e rendere il recettore meno
accessibile all’attivazione da parte dell’agonista)
Antagonista
Agonista
Recettore
NESSUNA
RISPOSTA!
Complesso
antagonista-recettore
Come si valuta l’attività di un antagonista
non competitivo?
Agonista A da solo
AA +Antagonista conc 1
AA +Antagonista conc 10
AA +Antagonista conc 100
% Effetto
100
75
50
AA
25
0
1E-10
1E-9
1E-8
1E-7
Agonista [Log M]
1E-6
Antagonista
Come si valuta l’attività di una
molecola ?
• Agonista:
Concentrazione efficace 50% (EC50, ED50)
• Antagonista:
Concentrazione inibitoria 50% (IC50, ID50)
Sicurezza di un farmaco
• Si definisce indice terapeutico di un farmaco il
rapporto tra dose tossica 50% (TD50 *) e dose
efficace 50% (ED50)
• Un buon indice terapeutico dovrebbe essere >
di 10 (TD50 >> > ED50)
• La finestra terapeutica è l’intervallo di [C] nel
quale si ottiene un buon risultato terapeutico
senza che si manifestino effetti collaterali
Sicurezza di un farmaco
% Soggetti trattati
125
Effetto terapeutico
Effetto tossico
100
75
50
25
0
1E-10
1E-9
1E-8
1E-7
Farmaco [Log dose]
1E-6
% Soggetti trattati
Sicurezza di un farmaco
100
Effetto terapeutico
Effetto tossico
75
50
25
0
1E-10
1E-9
1E-8
1E-7
Farmaco [Log dose ]
1E-6
“Lo stesso medicamento dovrebbe avere sempre la
stessa azione, ma così non è poiché essa varia molto nei
vari casi.
I farmaci evacuanti ora purgano molto, ora poco, ora
giovano, ora nuocciono, secondo i vari individui in cui sono
adoperati” (Ippocrate, De locis in homine).
REAZIONE AVVERSA DA FARMACI
DEFINIZIONE DELL’OMS
(Tech Rep Serv WHO, n. 498, 1972)
Una risposta ad un farmaco che procuri danno e
che sia non intenzionale, e che si verifica alle dosi
normalmente utilizzate nell’uomo per profilassi,
diagnosi o terapia.
REAZIONI AVVERSE DA FARMACI – Definizioni ADR SPECIFICA
La reazione ha come unica causa un determinato
farmaco e non avviene naturalmente o per altre cause.
Esempio: sindrome oculomucocutanea da practololo.
ADR ASPECIFICA
La reazione oltre che provocata da un farmaco può
avvenire naturalmente o essere provocata da altre cause.
Esempio: diarrea da antibatterici.
La quasi totalità delle ADR conosciute sono aspecifiche
CLASSIFICAZIONE DELLE ADR IN
BASE AL MECCANISMO
 Effetti collaterali
 Effetti tossici
 Reazioni immuno-mediate
(ipersensibilità o allergie)
 Reazioni farmacogenetiche
(idiosincrasia, iperattività)
 Farmacodipendenza
 Teratogenesi (embrio- fetotossicità)
EFFETTI COLLATERALI
Effetti che accompagnano l’azione terapeutica del farmaco e che si
verificano in organi o distretti diversi da quelli desiderati. Sono dovuti
essenzialmente alla sua distribuzione in tutto l’organismo
 Cefalea da nitrati
 Nausea da digitale
 Ipokaliemia da diuretici
EFFETTI TOSSICI
Sono espressione della tossicità del farmaco e si possono verificare
anche a dosi terapeutiche in particolari pazienti, o in determinate
condizioni cliniche
 Alcalosi respiratoria da aspirina
 Danno epatico da paracetamolo
 Aritmie da digitale
Esempi di reazioni avverse da farmaci
su base immunologica
Cute
• Orticaria
• Rash maculopapulare
• Eritema nodoso
• Eczema
• Eruzione lichenoide
• Vasculite
• Sindrome di Stevens-Johnson
• Necrolisi epidermica tossica
Sangue
• Trombocitopenia
• Agranulocitosi
• Anemia emolitica
• Anemia aplastica
Fegato
• Epatite colestatica
• Epatite epatocellulare
Rene
• Nefrite interstiziale
• Glomerulonefrite
Polmone
• Polmonite (eosinofila,
alveolare, interstiziale)
Sistemiche
• Anafilassi
• Vasculiti
• Malattia da siero
• LES
Esempi di farmaci che provocano reazioni allergiche
Anafilassi
• Aspirina
• Cefalosporine
• Diclofenac
• Penicilline
• Streptochinasi
• Cotrimossazolo
• Suxametonio
• Tiopentale
• Tubocurarina
Discrasie ematiche
• Captopril
• Clorpromazina
• Penicilline
• Sulfasalazina
• Cotrimossazolo
• Ac. Valproico
• Ticlopidina
Reazioni epatiche
• Carbamazepina
• FANS
• Alotano
• Fenitoina
• ACE-inibitori
• Amiodarone
Reazioni cutanee
• Carbamazepina
• Penicilline
• Lamotrigina
• Fenitoina
• Fenobarbitale
• Fluorochinoloni
Tempo di comparsa delle reazioni allergiche
0-60 min
Reazioni acute
1-24 ore
Reazioni subacute
1g-varie settimane
Reazioni ritardate
Shock anafilattico
Orticaria/angioedema/asma bronchiale/febbre
Esantema, porpora vascolare,
pneumopatie agranulocitosi,
trombocitopenia, malattia da siero,
angioite allergica
Malattie di organo, dermatiti
Reazioni avverse su base genetica
Legate a variazioni su base genetica che possono alterare la
farmacocinetica (iper-reattività) o la risposta tissutale (idiosincrasia)
ai farmaci.
IPER-REATTIVITA’
Polimorfismi genetici a livello del sistema citocromo P-450 o di
altri enzimi farmacometabolizzanti (es. apnea da succinilcolina,
neuropatie da isoniazide)
IDIOSINCRASIA
Carenza di G6PD (anemia emolitica da agenti ossidanti)
Carenza di metaemoglobina reduttasi (metaemoglobinemia da
clorochina)
Carenza di glutatione (epatotossicità da paracetamolo)
Ulteriori reazioni avverse da
farmaci
Farmacodipendenza:
oppioidi, benzodiazepine, amfetamine, purganti,…….
Teratogenesi:
ACE-inibitori, carbamazepina, tetracicline, warfarin,
fenitoina, ciclofosfamide, retinoidi, danazolo,…..
FATTORI RILEVANTI PER
LA COMPARSA DI ADR
-1-
Relativi al farmaco
 Caratteristiche chimico-fisiche
e farmacocinetiche




Dose
Frequenza e via di somministrazione
Durata della terapia
Formulazione farmaceutica
FATTORI RILEVANTI PER LA
COMPARSA DI ADR
-2-
Relativi al paziente







Età
Sesso
Gravidanza
Gravità della patologia
Patologie concomitanti-intercorrenti
Allergie
Predisposizioni genetiche
Esempi di ADR dovute a patologie
concomitanti -1Patologia
Farmaco
ADR
Meccanismo
Insuff. renale
Aminoglicosidi
Ototossicità
Inib. eliminazione
Cirrosi
Lidocaina
Tossicità SNC
Inib. metabolismo
Patologie
emorragiche
Aspirina
Gastroenterite
acuta
CO
Gravidanza
indesiderata
Inib.
assorbimento
Schizofrenia
Corticosteroidi
Aggravamento
schizofrenia
Farmacodinamico
Asma
β-antagonisti
Broncospasmo
acuto
Farmacodinamico
↑ rischio
sanguinamento
Farmacodinamico
Esempi di ADR dovute a patologie
concomitanti -2Patologia
Farmaco
ADR
Meccanismo
Insuff. renale
Digossina
Toss. digitalica
Inib. eliminazione
Ulcera peptica
FANS
Emorragia GI
Farmacodinamico
Ipertiroidismo
ACO
Alteraz.
↓ risposta terap. sensibilità
tissutale
Infezioni oculari
Corticosteroidi Esacerbazione
topici
infezione
Farmacodinamico
Iperuricemia
Tiazidi
Farmacodinamico
Glaucoma
Corticosteroidi ↑ pressione
sistemici
endoculare
Gotta
Farmacodinamico
RILEVANTI FATTORI PER
LA COMPARSA DI ADR -3-
Estrinseci addizionali







Interazioni tra farmaci
Autosomministrazione
Interazioni con cibo/bevande
Consumo di alcool
Farmaci scaduti
Conservazione del farmaco
Inquinanti ambientali
INTERAZIONI TRA FARMACI
• Le interazioni tra farmaci sono una delle
principali fonti di problemi clinici
• Le interazioni farmacodinamiche in genere si
possono prevedere in base all’azione dei farmaci
• Le interazioni farmacocinetiche sono di difficile
previsione, sia quali- che quantitativamente
• Il metabolismo da citocromo P450 rappresenta
il principale sito di interazioni farmacocinetiche