Azioni del Sistema Nervoso Autonomo sul Cuore
Sede/Funzione
SNA Simpatico
(adrenergico)
SNA Parasimpatico
(colinergico,muscarinico)
gittata cardiaca
β1, (β2): ↑
M2: ↓
Nodo SA
frequenza (cronotropismo)
β1, (β2): ↑
M2: ↓
Muscolo atriale:
contrattilità (inotropismo)
β1, (β2): ↑
M2: ↓
Muscolo ventricolare
contrattilità (inotropismo)
automatismo
β1, (β2): ↑
β1, (β2): ↑
Nodo AV
conduzione
automatismo
β1: ↑
β1: ↑
M2: ↓
M2: ↓ ↓ ↓
Actions of the β1 receptor (heart):
↑ cardiac output
↑ heart rate in sinoatrial node (SA node) (chronotropic effect)
↑ cardiac muscle contractility (inotropic effect)
↑ contractility and automaticity of ventricular cardiac muscle.
↑ conduction and automaticityof atrioventricular node (AV node)
Agonists:
Isoprenaline has higher affinity for β1 than noradrenaline, which, in turn, binds with
higher affinity than adrenaline.
A selective agonist to the beta-1 receptor is dobutamine
Antagonists (Beta-blockers) β1-selective are:
Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Esmolol, Metoprolol, Nebivolol…
β1/ β2-blocker are:
Alprenolol, Mepindolol, Metipranolol, Nadolol, Oxprenolol, Penbutolol, Pindolol,
Propranolol, Sotalol, Timolol…
Mechanism
Gs renders adenylate cyclase activated, resulting in increase of cAMP
Actions of the β2 receptor (heart):
↑ cardiac output (minor degree compared to β1).
↑ heart rate in sinoatrial node (SA node) (chronotropic effect).
↑ atrial cardiac muscle contractility. (inotropic effect).
↑ contractility and automaticity of ventricular cardiac muscle.
Agonists:
Isoprenaline has higher affinity for β2 than noradrenaline, which, in turn, binds with
higher affinity than adrenaline.
Antagonists (Beta-blockers) β2-selective are:
Butaxamine
Mechanism
Gs renders adenylate cyclase activated, resulting in increase of cAMP;
Actions of the M2 receptor (heart):
↓ cardiac output
↓ heart rate in sinoatrial node (SA node) (chronotropic effect)
↓ atrial cardiac muscle contractility. (inotropic effect)
- contractility and automaticity of ventricular cardiac muscle
Agonists:
Acetylcholine
Antagonists (anticholynergic) are:
Atropine
Mechanism
Gi inactivates adenylate cyclase activated, resulting in decrease of cAMP;
In addition, M2 modulate potassium channels .
I recettori collegati a proteine G
formano la famiglia più grande di
recettori cellulari di superficie e
sono presenti in tutti gli eucarioti.
Essi legano molecole proteiche
mediante un voluminoso dominio
extracellulare di legame – che
coinvolge anche alcuni dei
segmenti transmembrana. Tutti i
recettori di questa famiglia hanno
una struttura simile che consiste
in una singola catena
polipeptidica che passa avanti e
indietro 7 volte attraverso il doppio
strato lipidico. Molti dei farmaci
che utilizziamo agiscono mediante
questo tipo di recettore.
Recettore che lega
una proteina G
Struttura di
una proteina G
inattiva
Sia la subunità a sia quella g hanno molecole lipidiche attaccate
covalentemente che aiutano a legarle alla membrana plasmatica. La
subunità a lega GDP.
Nello stato non stimolato il recettore
e la proteina G sono entrambi
inattivi. L’attacco di un segnale
extracellulare al recettore ne
cambia la conformazione e ciò
modifica a sua volta la
conformazione della proteina G che
gli è legata. L’alterazione della
subunità a della proteina G le
permette di scambiare GDP con
GTP. Questo provoca la divisione
della proteina G nei suoi due
componenti attivi – una subunità a
e un complesso bg – entrambi i
quali possono regolare l’attività di
proteine bersaglio nella membrana
plasmatica. Il recettore resta attivo
fino a quando la molecola segnale
esterna gli rimane legata e quindi
può catalizzare l’attivazione di
molte molecole di proteina G.
Dopo aver attivato la sua
proteina bersaglio la proteina
G si disattiva
spontaneamente idrolizzando
il GTP a GDP.
La subunità a si dissocia
dalla proteina bersaglio e si
riassocia a un complesso bg
riformando una proteina G
inattiva.
L’attacco alla proteina
bersaglio in genere stimola
l’attività GTPasica della
subunità a.
L’adenilato ciclasi (o
adenilico ciclasi) è
frequentemente il
bersaglio – l’effettore –
della subunità a
attivata di una proteina
G.
L’enzima adenilico ciclasi
catalizza la sintesi di AMP ciclico
(cAMP) a partire da ATP.
Il cAMP è un composto cellulare
instabile (viene idrolizzato da un
altro specifico enzima chiamato
fosfodiesterasi) che svolge una
funzione di trasduttore
intracellulare – detto secondo
messaggero – del segnale
recettoriale.
Questa cellula nervosa in coltura sta rispondendo al neurotrasmettitore
serotonina, che agisce tramite un recettore collegato a proteina G per
provocare un rapido aumento della concentrazione di AMP ciclico (cAMP).
La visualizzazione dei livelli di cAMP è possibile grazie al suo legame con un
indicatore proteico fluorescente (blu < giallo < rosso). Nella cellula a riposo
(a) la concentrazione di cAMP è circa 5 x 10-8 M. 20 sec dopo l’aggiunta di
serotonina al terreno di coltura (b) il suo livello intracellulare aumenta oltre
10-6 M.
La subunità a di una proteina G che attiva il suo effettore
adenilato ciclasi si definisce as (stimolatrice)
Emanuele Giordano – Biochimica BS – Laurea Specialistica in Ingegneria Biomedica – II Facoltà di Ingegneria – Università di Bologna, sede di Cesena
L’attivazione netta dell’adenilato ciclasi consegue al bilancio
dell’attività di proteine G che stimolano (as) o inibiscono (ai) il
loro effettore, trasducendo il segnale di ligandi con azione
antagonista.
Emanuele Giordano – Biochimica BS – Laurea Specialistica in Ingegneria Biomedica – II Facoltà di Ingegneria – Università di Bologna, sede di Cesena
L’attivazione dell’adenilico
ciclasi e l’aumento della
concentrazione intracellulare
di cAMP attivano la proteina
chinasi dipendente da cAMP
(PKA) nel citosol.
Il legame di cAMP alle subunità regolatrici della proteina chinasi
dipendente da cAMP (PKA) ne induce un cambiamento
conformazionale che determina la loro dissociazione dalle
subunità catalitiche che risultano attivate.
L’attivazione di una proteina
di segnalazione intracellulare,
che funziona come un
interruttore molecolare, è
spesso determinata
dall’aggiunta di un gruppo
fosfato. Il processo è
catalizzato da una chinasi. La
rimozione del fosfato da parte
di una coincide con
l’inattivazione della proteina.
NB: In realtà una
fosforilazione può essere
inibitrice (in questo caso la
defosforilazione
rappresenterebbe lo stato on)
Calcium signaling during cardiac contraction.
Cardiac contraction is initiated by the influx of calcium through L-type calcium
channels (LTCC) in the cell membrane. The rise in intracellular calcium
triggers further calcium release from the sarcoplasmic reticulum by the
ryanodine receptor (RyR). Calcium then associates with troponin C in the
sarcomere and stimulates contraction (systole). Release of calcium from the
sarcomere causes relaxation (diastole) and its reuptake into the
sarcoplasmic reticulum by SERCA.
Calcium signaling during cardiac contraction.
Cardiac contraction is initiated by the influx of calcium through L-type calcium channels (LTCC) in
the cell membrane. The rise in intracellular calcium triggers further calcium release from the
sarcoplasmic reticulum by the ryanodine receptor (RyR). Calcium then associates with troponin C
in the sarcomere and stimulates contraction (systole). Release of calcium from the sarcomere
causes relaxation (diastole) and its reuptake into the sarcoplasmic reticulum by SERCA.
Signaling from the ß-adrenergic receptor (ß-AR) activates adenylyl cyclase
(AC), generating cAMP, which activates protein kinase A (PKA). PKA
phosphorylates the RyR, resulting in dissociation of FKBP12.6, and
phospholamban (PLB), which modulates the activity of SERCA. Activation of
ß-ARK by ß-AR signaling creates a negative feedback loop.