Terapie a bersaglio
molecolare
nel tumore
del polmone
Indice
1. Introduzione
2. Cosa sono le
targeted therapies?
3. Come funzionano
le targeted
therapies?
4. Perché utilizzare le
targeted therapies
nel tumore
del polmone?
5. Come vengono
utilizzate
le targeted
therapies?
6. Glossario
“una breve guida
per capire
la scelta
terapeutica
che è stata
fatta per
voi”
Linfonodo
Trachea
Bronchi
POLMONE DESTRO
Lobo superiore
Lobo medio
POLMONE SINISTRO
Lobo superiore
Lobo inferiore
Lobo inferiore
Bronchioli
Alveoli
1. Introduzione
Nonostante i progressi della ricerca
scientifica in campo oncologico negli ultimi
anni siano stati notevoli, i tumori sono
tuttora la seconda causa di morte nei
paesi occidentali e, in molti di questi, il
tumore del polmone è la principale causa
di morte per cancro in entrambi i sessi.
Ogni anno il tumore del polmone causa
più vittime di quelle attribuibili
complessivamente al tumore del colon,
della prostata e della mammella.
Quando possibile, l’approccio terapeutico
per un paziente affetto da tumore
polmonare è di tipo multimodale: prevede
cioè diverse opzioni, quali la chirurgia, la
radioterapia e la chemioterapia, a volte
combinate tra loro. Alcuni pazienti non
sono candidati a trattamenti locoregionali, come quello chirurgico e/o
radioterapico, in quanto al momento della
diagnosi la malattia risulta disseminata al
di fuori del torace; in tal caso l’approccio
sistemico (una terapia medica) rappresenta
l’opzione terapeutica più appropriata.
Nel vasto scenario dei trattamenti
sistemici, i farmaci a bersaglio molecolare
(targeted therapies) rappresentano una
nuova frontiera terapeutica, volta a migliorare
la qualità di vita dei pazienti affetti da tumore
polmonare.
Le targeted therapies derivano da dati
preclinici (di laboratorio e/o sull’animale),
che studiano soprattutto le differenze
esistenti tra la cellula normale e quella
tumorale. L’aspetto più interessante di
questa categoria di farmaci consta nella
loro straordinaria selettività d’azione.
Questa selettività è indispensabile per
disegnare una terapia mirata, in grado di
interferire con la crescita del tumore senza
danneggiare in maniera eccessiva i tessuti
sani, a differenza di quanto avviene con la
chemioterapia classica.
La maggior parte dei medici è tuttavia
concorde nel non ritenere le targeted
therapies una terapia sostitutiva di quelle
tradizionali. Ulteriori informazioni sono
sicuramente necessarie per comprendere
quali tumori e quali pazienti possano
essere meglio trattati con questi farmaci e
per identificare nuovi bersagli cellulari
(chiamati bersagli molecolari) per diversi
tipi di malattia.
Le informazioni contenute
in questo libretto non sostituiscono
il parere dell'oncologo di riferimento.
proliferazione
cellulare
Ligando
Fuori dalla cellula
Trasduzione
del segnale
Recettore
Fattori che
intervengono
nel segnale
cellulare
Nucleo
DNA
Attivazione
genica
Dentro alla cellula
Proliferazione
cellulare
2. Cosa sono le
targeted therapy?
Ogni farmaco a bersaglio molecolare si
associa ad un meccanismo d’azione
specifico, ma ognuno di essi va ad
interferire con la capacità delle cellule
tumorali di crescere, moltiplicarsi e/o
comunicare con le altre cellule. Questa
attività viene condotta con minima
ripercussione sulle cellule normali e, di
conseguenza, con meno effetti collaterali
per l’organismo.
L’attività delle targeted therapies è mirata ad
uno specifico bersaglio molecolare, quale
una proteina, un enzima o la formazione
di nuovi vasi sanguigni che garantiscono
la crescita tumorale (neo-angiogenesi).
Alcuni di questi farmaci sono dotati di
molteplici bersagli molecolari contemporaneamente.
Si crede che...
Pochi effetti collaterali significhino
scarsi risultati
E invece...
Importanti risultati si possono ottenere
con pochi effetti collaterali
Nel prossimo futuro, le targeted therapies
saranno un valido strumento per adattare
la terapia ad ogni singolo paziente. Uno
degli obiettivi della ricerca scientifica è
infatti la terapia personalizzata, basata
sulle caratteristiche del paziente e della
sua malattia.
Per informazioni legate alla
propria situazione è necessario
sempre e comunque consultare
l'oncologo di riferimento.
3. Come funzionano
le targeted
therapies?
Le targeted therapies interferiscono con la
crescita e la proliferazione delle cellule
tumorali in modi diversi e in punti diversi
durante lo sviluppo e la diffusione della
malattia.
Molti di questi farmaci agiscono sulle
proteine coinvolte nel processo di
trasmissione del segnale all’interno della
cellula. Bloccando infatti questo segnale,
che induce le cellule tumorali a crescere e
a dividersi in maniera incontrollata, le
targeted therapies rappresentano uno
strumento valido per combattere la malattia.
IL TUMORE: la sua crescita
e le metastasi
Angiogenesi
Segnale Cellulare
Nucleo
DNA
Crescita
tumorale
Attivazione
genica
Metastasi:
migrazione cellulare
ed invasione di altri organi
Cervello
Polmone
Fegato
Vaso
sanguigno
Cute
Ghiandola
surrenalica
Osso
Targeted
therapy
Ligando
Recettore
Segnale cellulare
Alcune targeted therapies sono dirette
contro recettori localizzati sulla superficie
esterna delle cellule normali e tumorali,
essendo questi peraltro più numerosi ed
attivi in quelle tumorali.
I recettori sono attivati prevalentemente
dall’interazione con specifici ligandi
(chiamati anche fattori di crescita
cellulare). Nelle cellule, in seguito
all’azione dei fattori di crescita, si assiste
all’attivazione di una cascata di eventi, che
conducono alla proliferazione cellulare.
Anticorpi monoclonali diretti contro i
fattori di crescita o contro i relativi recettori,
ne prevengono il legame reciproco,
bloccando quindi la proliferazione cellulare.
DNA
A i
i
Altre molecole agiscono in maniera
specifica contro proteine chinasi, le quali
possono essere associate alla porzione
intracellulare dei recettori di superficie o
trovarsi a livello citoplasmatico (“all’interno
della cellula”). Le proteine chinasi regolano
attività enzimatiche e rivestono un ruolo
chiave nella diffusione del segnale
cellulare. Una proteina chinasi iperattiva
comporta che vengano trasmessi
segnali cellulari alterati, anche in assenza
del ligando specifico e privi di ogni
meccanismo di controllo.
Ligando
Recettore
Segnale
cellulare
DNA
Targeted
therapy
La crescita del tumore richiede la
formazione di nuovi vasi sanguigni,
processo noto come neo-angiogenesi o
neo-vascolarizzazione. L’angiogenesi è un
requisito necessario affinché un piccolo
gruppo di cellule tumorali, delle dimensioni
all’incirca di una capocchia di spillo, evolva
in una malattia di dimensioni ed
aggressività maggiore. Questo processo
è mediato dalla secrezione ad opera delle
cellule tumorali di numerosi fattori di
crescita, come il fattore di crescita
endoteliale (Vascular Endothelial Growth
Factor: VEGF). I vasi sanguigni sono
essenziali per nutrire il tumore e possono
essere un mezzo di diffusione delle cellule
tumorali nel corpo. Bloccando la
formazione di un solo vaso sanguigno è
possibile causare la morte di migliaia di
cellule tumorali dipendenti dalla sua
vascolarizzazione.
Crescita
tumorale
Segnale
cellulare
DNA
Angiogenesi
DNA
Angiogenesi
Alcune targeted therapies agiscono
contemporaneamente su obiettivi
molecolari diversi. Molti tumori sono
piuttosto eterogenei nei loro meccanismi
di crescita: la contemporanea inibizione di
diverse vie di crescita potrebbe risultare
più efficace rispetto all’azione su un solo
bersaglio molecolare. Questo gruppo di
targeted therapies agisce spegnendo il
segnale proliferativo e interferendo con la
capacità di sopravvivenza delle cellule
tumorali. La proliferazione cellulare,
l'angiogenesi, il metabolismo del tumore
e altri importanti processi biologici delle
cellule tumorali possono essere interrotti
tramite molecole che agiscono sui
crocevia del segnale cellulare (ad
esempio, mTOR). Il crocevia dei diversi
percorsi di segnale cellulare è spesso
attivato in maniera abnorme in molti tipi di
tumore.
4. Perché utilizzare le
targeted therapies
nel tumore
del polmone?
Alcune targeted therapies sono state
approvate a livello internazionale per la
terapia di prima linea del tumore
polmonare non a piccole cellule o per le
successive linee di terapia (seconda o
terza). Altre, invece, al momento sono
ancora in fase di valutazione e disponibili
solamente nell’ambito di approvati
studi clinici (clinical trials).
Sebbene l’efficacia della chemioterapia in
termini di miglioramento della sopravvivenza
e della qualità di vita dei pazienti affetti da
tumore sia stata ampiamente dimostrata,
il beneficio complessivo che ne deriva
rimane limitato.
Le targeted therapies migliorano in maniera
significativa la sopravvivenza dei pazienti
affetti da tumore per il quale sia possibile
determinare una specifica alterazione
molecolare e bloccarla con specifici
inibitori. Esempi di grande successo sono
rappresentati da trastuzumab nella terapia
del tumore alla mammella, imatinib
nei GIST (Tumori dello Stroma GastroIntestinale) ed erlotinib in un sottogruppo di
pazienti affetti da tumore polmonare non
a piccole cellule. In tutti questi pazienti
sono state rilevate specifiche alterazioni
molecolari e, quando sottoposti a targeted
therapies, è stato possibile ottenere ottimi
risultati. Per conoscere tali alterazioni
molecolari, specialmente quando il paziente
partecipi ad uno studio clinico, il medico
può chiedergli di firmare un consenso
informato per poter effettuare ulteriori
analisi del sangue o del tessuto tumorale
prelevato all’atto della diagnosi.
Nomi diversi
per lo stesso tipo di farmaco
I nomi delle principali classi di targeted
therapies generalmente includono la
parola "anti-" o "inibitore", insieme al
nome del bersaglio molecolare. Ciò
significa che il farmaco blocca quello
specifico bersaglio molecolare (ad
esempio inibitori delle tirosino chinasi).
Le targeted therapies possono anche
essere denominate terapie biologiche
o farmaci a bersaglio molecolare.
Per informazioni legate alla
propria situazione è necessario
sempre e comunque consultare
l'oncologo di riferimento.
5. Come vengono
utilizzate
le targeted
therapies?
Le targeted therapies sono state studiate
per essere usate da sole, in associazione
tra loro, o con altre terapie anti-tumorali,
come la chemioterapia.
La maggior parte di questi farmaci sono
disponibili in pillole e possono essere
assunti per via orale, altri invece sono
somministrati per infusione endovenosa. Il
modo di somministrazione della terapia
dipende dal tipo di farmaco e dal suo
meccanismo d'azione.
• a volte solo nell’ambito
di studi clinici
• spesso un solo bersaglio
molecolare non è sufficiente
• paziente non idoneo
al trattamento
L’assunzione orale di questi farmaci spesso
risulta il modo più semplice per il paziente
di condurre un trattamento, con minore
impatto sulla propria qualità di vita.
Molte delle targeted therapies sono ancora
nella fase di studio preclinico (ricerca di
laboratorio e sugli animali); alcune sono
disponibili all'interno di studi clinici in centri
qualificati, altre sono state approvate per
l’uso terapeutico.
• scarsi effetti collaterali
• facile somministrazione
• buona tollerabilità
• azione selettiva
6. Glossary
Angiogenesi (neo-angiogenesi):
formazione di nuovi vasi sanguigni
necessari alle cellule tumorali per crescere
e riprodursi
Anticorpo Monoclonale: insieme di
anticorpi identici fra di essi. Dato un
qualsiasi antigene (solitamente proteine, ma
anche altre strutture cellulari), è possibile
creare uno o più anticorpi monoclonali in
grado di legare specificamente una sua
parte. Quando tali anticorpi vengono
utilizzati in campo terapeutico, il nome
dell'anticorpo termina con il suffisso -mab
(ad esempio bevacizumab)
Enzima: proteina che accelera le reazioni
chimiche nell’organismo
Fattori di crescita: proteine capaci
d i s t i m o l a re l a p ro l i f e r a z i o n e e d i l
“perfezionamento” della cellula
Inibitori delle tirosino chinasi: farmaci
che interferiscono con la comunicazione e
crescita cellulare
Ligando: molecola in grado di legare una
biomolecola e formare un complesso in
grado di svolgere o indurre una funzione
biologica
Metabolismo: è il complesso delle
reazioni chimiche e fisiche che avvengono
in un organismo o in una sua parte
Proteina: molecola composta da aminoacidi,
necessaria per il corretto funzionamento
dell’organismo
Proteine chinasi: sono enzimi in grado di
aggiungere in modo specifico dei gruppi
fosfato ad altre proteine. In seguito alla
fosforilazione ad opera di una chinasi, le
proteine possono attivarsi o inattivarsi
Recettore: molecola localizzata sulla
superficie della cellula (con una porzione
extra e una intra cellulare), in grado di
legare specifiche molecole (ligandi) e
mediare le normali attività cellulari
Studi clinici: tipologia di ricerca clinica
che valuta l’efficacia di un nuovo approccio
terapeutico sui pazienti
Vasi sanguigni: strutture tubulari attraverso
le quali il sangue scorre nell’organismo.
I vasi sanguigni comprendono arterie,
arteriose, capillari, venule e vene
WALCE Onlus (Donne Contro il Tumore del Polmone in Europa)
è una organizzazione senza scopo di lucro nata per sensibilizzare le donne
nei confronti del significativo aumento di tumori del polmone nel sesso femminile
e si propone di favorire la conoscenza di questa patologia
in termini di prevenzione, diagnosi e terapia.
WALCE nasce nel 2006 da un’idea italo-spagnola
e vuole essere la prima associazione a “respiro europeo”
nella lotta contro il tumore polmonare, una malattia difficile ed impegnativa,
che vede coinvolte quotidianamente le donne come protagoniste nel ruolo di medici,
infermiere, pazienti, familiari e assistenti.
Le donne sono spesso un punto di riferimento
in grado di dare sostegno e speranza.
WALCE Onlus
c/o Divisione di Pneumologia Oncologica
Ospedale San Luigi - Regione Gonzole, 10 - 10043 Orbassano (TO)
Tel. +39.011.9026978/980
Fax +39.011.9038616
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grazie a un educational grant di:
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