ENDOCRINOLOGIA ONCOLOGICA - “Hot topics” in clinica, diagnosi e terapia
Il Carcinoma Anaplastico della Tiroide
Chemioterapia e Terapia Multimodale
Enrico Brignardello
Dipartimento di Oncologia
AUO S. Giovanni Battista di Torino
Torino, 15 giugno 2011
CARCINOMA ANAPLASTICO DELLA
TIROIDE
• Probabilmente il più
aggressivo e letale fra i
tumori solidi della specie
umana
• Sopravvivenza mediana:
3-6 mesi
• Sopravvivenza a 1 anno:
< 10%
CARCINOMA ANAPLASTICO DELLA TIROIDE
Smallridge et al., Endocrine-Related Cancer (2009)
CARCINOMA ANAPLASTICO DELLA TIROIDE
STADIAZIONE
• IV-A Tumore limitato alla tiroide, con o
senza metastasi dei linfonodi regionali
(considerato asportabile chirurgicamente).
• IV-B Tumore esteso oltre la capsula
tiroidea (di solito considerato chirurgicamente non asportabile).
• IV-C Tumore con metastasi a distanza.
CARCINOMA ANAPLASTICO DELLA TIROIDE
ASPETTI CLINICI
• Invasione loco
regionale > 90% dei
pazienti
• Mts alla diagnosi in
circa 50% (polmone,
osso, encefalo)
CARCINOMA ANAPLASTICO DELLA
TIROIDE
• Non capta il radioiodio
• Non esprime il TSH-R
Terapia del carcinoma
differenziato
non applicabile
Non controindicazioni
all’uso del mdc jodato
Opzioni terapeutiche per ATC
•
•
•
•
Chirurgia
Radioterapia esterna
Chemioterapia
Nuove terapie?
 Non esiste una terapia standardizzata
 Obiettivi
− Allungamento della sopravvivenza
− Controllo locale della malattia
CHIRURGIA
• Molti pazienti si presentano in uno stadio avanzato,
nel quale generalmente si considera impossibile
eseguire un intervento chirurgico
• Numerosi studi mostrano invece che, anche in pazienti
con malattia avanzata, una resezione chirurgica
“macroscopicamente completa” può determinare un
aumento della sopravvivenza e migliorare la qualità di
vita
L’ESPERIENZA DEL CHIRURGO
E’ FONDAMENTALE
Haigh et al., Cancer, 2001
CHEMIOTERAPIA
• Teoricamente la terapia elettiva (mts
alla diagnosi > 50% pz.!)
• In realtà assai poco efficace
CHEMIOTERAPIA
• CT “standard” NON DEFINITA
Rarità della neoplasia
Comportamento aggressivo
Sostanziale “resistenza” alla CT
DOXORUBICINA 60 mg/mq ogni 21 gg. (max. 400 – 450 mg/mq)
CISPLATINO 40-60 mg/mq ogni 21 gg.
BLEOMICINA
ETOPOSIDE
GEMCITABINA
Percentuali di risposta molto basse, sia in mono- sia in polichemioterapia
Risposte solitamente parziali e di breve durata
PACLITAXEL
• Famiglia dei Taxani
• Ampio uso clinico nel trattamento di:
– Carcinoma ovarico
– Carcinoma della mammella
– NSCLC
• Effetto citotossico mediato dalla
stabilizzazione dei microtubuli
 Arresto della mitosi  Apoptosi
PACLITAXEL
(120-140 mg/mq every 3 weeks)
Risposta
N.ro pazienti
%
PD
8
42
PR
9
47
CR
1
5
SD
1
5
Ain et al., Thyroid, 2001
ATC
• “Doubling time”: 3-12 giorni!
• La somministrazione della CT ad
intervalli di 3-4 settimane è
probabilmente inadeguata per ATC
 CT a cadenza settimanale
CT NEO-ADIUVANTE CON
PACLITAXEL SETTIMANALE
Risposta
IV-B
IV-C
Totale
CR
1 (11%)
-
1 (7.7%)
PR
2 (22%)
1 (25%)
3 (23%
SD
2 (22%)
2 (50%)
4 (31%)
PD
4 (44%)
1 (25%)
5 (38%)
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD):
STADIO IV-B = 56%
STADIO IV-C = 75%
Higashiyama et al., Thyroid, 2010
Higashiyama et al., Thyroid, 2010
Stage IVB ATC patients
Higashiyama et al., Thyroid, 2010
TERAPIA MULTIMODALE
• Tentativo di ottenere una qualche efficacia associando tra
loro trattamenti che, singolarmente, si sono rivelati inefficaci
• Approccio “standard” per il trattamento dei carcinomi più
aggressivi
• In questo contesto la CT può essere utilizzata sia con intento
antiproliferativo, sia con intento radiosensibilizzante
• PROBLEMI:
– Terapia multimodale aggressiva in TUTTI i pazienti con ATC o solo in
casi selezionati?
– Sequenza ottimale dei trattamenti non definita
– Quale CT?
– Quale RT?
SEQUENZA DEI TRATTAMENTI
• CT e/o RT neoadiuvante -->
• Intervento chirurgico -->
• CT e/o RT adiuvante
oppure
• Intervento chirurgico -->
• CT e/o RT adiuvante
Sopravvivenza mediana:
A (n = 16) 3,5 mesi
B (n = 17) 4,5 mesi
C (n = 22) 2,0 mesi
Sopravvivenza a 1 anno:
A = 25% (4 pz.)
B = 18% (3 pz.)
C = 14% (3 pz.)
Controllo locale della neoplasia
A = 31%
B = 65%
C = 77%
Tennvall et a., Br J Cancer, 2002
TERAPIA MULTIMODALE
• La CT-RT combinata neo-adiuvante di principio
è probabilmente poco adatta a questo tipo di
tumore
 Un ATC operabile alla diagnosi potrebbe non esserlo
più dopo un trattamento CT-RT combinato neo
adiuvante, soprattutto se c’è ritardo nell’inizio della
terapia (il tumore ha una straordinaria velocità di
accrescimento e risponde poco alle terapie…!)
S.C.D.U. Endocrinologia Oncologica
(2000-2006; n = 27)
1. Chirurgia “front-line”  CT (DOXO+ CDDP) + RT (36 Gy)
adiuvante
2. CT + RT neo-adiuvante  Intervento  CT Adiuvante
3. Solo CT  Paclitaxel 140 – 180 mg/mq ogni 21 gg
 20 pazienti avviati all’intervento chirurgico
12 resezioni “macroscopicamente complete”
8 resezioni parziali
Figure 2 Survival stratified by neck surgery (maximal debulking*, palliative resection†, or none‡) according to
Kaplan–Meier estimates.
Brignardello et al., Eur J Endocrinol, 2007
Brignardello et al., Eur J Endocrinol, 2007
S.C.D.U. Endocrinologia Oncologica
(2006-2011; n = 27)
• Progressiva sostituzione del trattamento CT-RT
combinato (sia adiuvante, sia neo-adiuvante) con
PACLITAXEL 80 – 100 mg a cadenza settimanale
• Stesso trattamento applicato anche ai pazienti suscettibili
di solo trattamento CT
• Mediane di sopravvivenza e progressione locale di
malattia sovrapponibili a quelle ottenute con il
trattamento CT-RT combinato (DOXO + CDDP)
Multimodal therapy, including operation, chemotherapy, and radiotherapy, did not improve survival…
Conclusions: the outlook for patients with ATC remains grim.
Novel treatments for ATC are desperately needed.
McIver et al., Surgery, 2001
Nuovi approcci terapeutici
• Inibitori delle TK
– Sorafenib
– Imatinib
• Inibitori delle istone deacetilasi (HDI)
Perri et al., WJCO, 2011
SORAFENIB
Before sorafenib
After 20 days of therapy
Valproic acid enhances tubulin acetylation and apoptotic activity
of paclitaxel on anaplastic thyroid cancer cell lines
Catalano MG, Poli R, Pugliese M, Fortunati N and Boccuzzi G, Mol Aspects Med, 2010
Gli inibitori delle istone deacetilasi (HDI) sono una classe di antineoplastici che
possono indurre differenziazione cellulare, arresto della crescita, apoptosi delle
cellule neoplastiche
NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI NEL CARCINOMA ANAPLASTICO
DELLA TIROIDE: VALUTAZIONE DEL PROFILO BENEFICIO-RISCHIO
DELL’ASSOCIAZIONE ACIDO VALPROICO-PACLITAXEL
ARRUOLAMENTO
VPA+
Paclitaxel 80 mg / mq a cadenza settimanale
+
Depakin Chrono alla dose di 1000mg/die
a partire dal 5° giorno prima dell’inizio della
chemioterapia e fino alla fine della stessa
VPAPaclitaxel 80 mg / mq a cadenza
settimanale
Ecografia ad alta definizione della regione cervicale ogni 2 settimane
TC ad alta definizione (collo + torace) ogni 6 settimane
Prelievi ematici, secondo lo schema dell’allegato A, per la valutazione della farmacocinetica del
paclitaxel
Valproatemia (alla fine del trattamento, solo nei pazienti VPA+)
VALUTAZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA
VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
TAKE HOME MESSAGES (1)
• E’ preferibile effettuare l’intervento in prima
battuta, anche negli stadi IV-C
• Se si rende necessario un tentativo di terapia
neo-adiuvante, è preferibile attuarlo utilizzando
Paclitaxel settimanale
• Nei pazienti per i quali - malgrado la CT
neoadiuvante - l’opzione chirurgica permane
impraticabile, si può proseguire indefinitamente
con Paclitaxel (se tollerato), per rallentare la PD
TAKE HOME MESSAGES (2)
• L’efficacia del trattamento adiuvante con
Paclitaxel settimanale sembra sovrapponibile a
quella del trattamento CT-RT combinato (DOXO
+ CDDP)
• Il potenziamento dell’effetto citotossico del
Paclitaxel mediante VPA ha validi presupposti
teorici e si dimostra efficace in vitro, ma
l’efficacia clinica deve essere validata (protocollo
in corso)
• Fra i nuovi farmaci, al momento gli inibitori della
TK sembrano i più promettenti, ma i risultati
devono essere confermati
Grazie per
l’attenzione!
[email protected]