FARMACOVIGILANZA
La segnalazione delle sospette reazioni indesiderate
a farmaci nella provincia di Ferrara
Redazione a cura di:
Responsabili di Farmacovigilanza
Angela Benini – Rossella Carletti
Direttori di U.O.
Anna Campi – Paola Scanavacca
Con la collaborazione di:
Marcella Barotto - Erica Bianchini - Anna Bin Sofia Castellani - Marcello Delfino – Daniela
Fedele – Anna Marra – Silvia Restuccia
anno 2011
Si ringraziano i segnalatori di sospette reazioni indesiderate a farmaci
(anno 2011)
Azienda USL di Ferrara
MEDICI DEI SERVIZI TERRITORIALI
Caterina Bonazzi del Poggetto, Nedda Brunetti, Annalisa Califano, Massimo Cornale, Angela
Garbini, Monica Mascellani, Giuliana Mengoli, Flavia Pascoletti, Rita Previato.
MEDICI DEI PRESIDI OSPEDALIERI
Pierluigi Ballardini, Cinzia Biancardi, Giancarlo Bellodi, Raffaele Brogna, llaria Carandina, Luigi de
Carlo, Francesca De Luca, Antonio Greco, Bruno Lenzi, Federica Lozzi, Vincenzo Maria Monda,
Adele Pazzi, Mario Pisano, Marco Tonini.
MEDICI DI MEDICINA GENERALE
Michele Bianconi, Maria Cristina Bonaguro, Paola Loretta Codeluppi, Nahas Ghassan, Carlo
Alberto Guidoboni, Sergio Lupetti, Viviana Nardi, Mauro Orlandi, Giovanna Pennacchio, Chiara
Roda, Lina Zanella.
FARMACISTI
Ottavio Gallini, Alberto Gennari.
CITTADINI
M.B, N.F.
Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara
MEDICI OSPEDALIERI E UNIVERSITARI
Maria Rosaria Ambrosio, Sabrina Armari, Cristiano Azzini, Andrea Bergamini, Rossella Bertelli,
Margherita Bianconi, Sara Bonazza, Caterina Borgna, Gabriella Borsetti, Paola Ruffoni, Roberta
Burnelli, Lucetta Capra, Renzo Cattani, Francesco Cavazzini, Maria Ciccone, Maria Rita Govoni,
Giorgio Cremonini, Paola De Paris, Erica Fabbri, Leonardo Facchini, Enrico Fainardi, Nadia
Fusetti, Maurizio Giacometti, Germana Gilli, Anastasio Grilli, Cristina Host, Massimiliano Lanza,
Anna Laterza, Cristina Malaventura, Lucia Mantovani, Elisabetta Marangoni, Elisa Mari, Roberto
Melandri, Marcello Monesi, Alfredo Negri, Melissa Padovan, Rita Previati, Maria Antonietta Proto,
Alessandra Santini, Fabio Schena, Marco Scorrano, Maria Chiara Sensi, Davide Sighinolfi, Fotini
Sioulis, Monica Sprocati, Tatiana Tommasin, Elena Vitali.
1
Indice
Introduzione
pag. 3
Analisi delle segnalazioni pervenute nell'anno 2011
pag. 5
I Progetti AIFA di Farmacovigilanza attiva della Regione Emilia-Romagna di nuova pag. 13
attivazione.
I nostri progetti di Farmacovigilanza attiva in ospedale e nel territorio
pag. 15
Il caso clinico: news in tema di sicurezza dei farmaci nelle segnalazioni dei
Professionisti Sanitari della provincia di Ferrara
-
Un caso di coma per emorragia cerebrale da warfarin
pag. 29
-
Antidiabetici incretino-mimetici e rischio di pancreatite
pag. 31
Modulo per la segnalazione di sospetta ADR
pag. 35
2
Introduzione
La Farmacovigilanza è un insieme complesso di attività dirette alla valutazione del rapporto
rischio/beneficio delle terapie e al monitoraggio degli effetti indesiderati potenzialmente associati al
trattamento farmacologico.
Gli obiettivi principali della Farmacovigilanza sono: individuare tempestivamente nuove reazioni
avverse a farmaci (ADR), migliorare le informazioni su sospette ADR già note, analizzare
comparativamente il profilo di sicurezza di un farmaco rispetto ad altri farmaci, trasmettere
diffusamente tali informazioni per rendere più corretta la pratica clinica.
I dati sulla sicurezza dei farmaci provengono da diverse fonti: studi, letteratura scientifica, case
report ma, fra tutti questi, la segnalazione spontanea di sospette ADR rimane l'elemento chiave
per identificare tempestivamente problematiche di sicurezza nuove o mutate. E' noto che proprio
dalle segnalazioni spontanee dei professionisti sanitari hanno origine molte misure adottate dalle
Autorità regolatorie (per esempio: restrizioni nell’utilizzo di un farmaco, ritiro dal commercio,
introduzione di particolari precauzioni d’uso).
La Farmacovigilanza deve essere intesa come un sistema dinamico ed attivo; all’interno di questo
sistema è fondamentale la condivisione di informazioni, metodologie e percorsi, per una continua
ed attenta sorveglianza dei rischi noti e potenziali dei farmaci.
Una rete efficiente di Farmacovigilanza tra istituzioni e professionisti sanitari può dare un
contributo importantissimo per un uso più sicuro dei medicinali ed incidere positivamente sulla
tutela della salute pubblica.
Il Regolamento UE 1235/10, emanato per rafforzare il sistema di Farmacovigilanza e recepito
recentemente anche nel nostro Paese, pone ancora una volta in primo piano la salute pubblica, la
trasparenza ma soprattutto il coinvolgimento del paziente.
Tra le novità si segnala una sostanziale modifica alla definizione di reazione avversa a
farmaco.
Il precedente Decreto Lgs 219/2006 definiva reazione avversa la reazione nociva e non
intenzionale ad un medicinale impiegato alle dosi normalmente somministrate all'uomo a scopi
profilattici, diagnostici o terapeutici o per ripristinarne, correggerne o modificarne le funzioni
fisiologiche. Ora tale definizione è ritenuta superata dalla sopra citata Direttiva che la modifica allo
scopo di includere non solo gli effetti nocivi e non voluti conseguenti all'uso autorizzato di un
medicinale a dosi normali, ma anche quelli conseguenti agli errori terapeutici, agli usi non
conformi alle indicazioni contenute nell'autorizzazione all'immissione in commercio, incluso l'uso
improprio (es. dosaggi scorretti, errori di somministrazione o di dispensazione) e l'abuso del
medicinale e all’esposizione per motivi professionali.
La stessa Direttiva evidenzia come sia sufficiente ai fini della segnalazione anche solo il
"sospetto" che una reazione avversa sia correlata all'utilizzo di un medicinale.
L'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) raccoglie le segnalazioni spontanee di ADR tramite la Rete
Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), un network esteso su tutto il territorio nazionale che
coinvolge attivamente le Industrie Farmaceutiche, i Centri Regionali di Farmacovigilanza e le
Aziende sanitarie - AO, AUSL, IRCCS. La RNF è in collegamento operativo con il data base
europeo EudraVigilance, a sua volta in comunicazione con l'analogo archivio dell'OMS, che ha
sede a Uppsala in Svezia.
La nuova Direttiva rafforza ulteriormente il network della Farmacovigilanza per permettere la
condivisione delle informazioni di sicurezza ed aumentare la possibilità di identificare in maniera
precoce i segnali d’allarme.
L’impegno dell'AIFA nel diffondere le principali novità della recente legislazione, coinvolge in primo
luogo i Responsabili Aziendali di Farmacovigilanza. Questi ultimi costituiscono i nodi della Rete per
trasferire le nuove disposizioni e, per dare maggiore tempestività alle informazioni/identificare i
nuovi rischi, hanno ora anche il compito di coinvolgere i pazienti (e loro famigliari) che, come
dimostrato da diversi studi, possono fornire dati importanti. In accordo con la recente Direttiva, i
cittadini dell'UE potranno segnalare le sospette ADR direttamente tramite web, in alternativa al
3
tradizionale modulo cartaceo, già previsto da anni nel nostro Paese. Tutte le segnalazioni di ADR
confluiranno in Eudravigilance e tutti i dati saranno resi accessibili al pubblico per promuovere la
trasparenza e l'importanza della segnalazione.
Negli ultimi anni, accanto al sistema di segnalazione spontanea dei professionisti sanitari, l’AIFA
favorisce particolari studi di Farmacovigilanza "attiva"; quest'ultima consiste nella realizzazione di
specifiche attività tra cui formazione/informazione indipendente sulle proprietà, impiego ed effetti
indesiderati dei medicinali in commercio.
In questo contesto si collocano le nostre esperienze "sul campo" che, nel presente rapporto, sono
descritte nella sezione dedicata ai Progetti in ospedale e nel territorio. Nelle ricerche sono stati
coinvolti non solo Farmacisti ma anche Medici ed Infermieri, con l'obiettivo prioritario di contribuire
a valutare e ridurre il rischio legato alla terapia farmacologica, attraverso il monitoraggio degli
effetti avversi e delle potenziali interazioni.
La condivisione da parte dei professionisti sanitari delle problematiche legate all'impiego dei
farmaci, ha un ruolo di primo piano anche nella prevenzione del rischio, tanto nell'ospedale quanto
nel territorio e dovunque si impieghi un medicinale.
Il Coordinamento di Farmacovigilanza del Dipartimento Farmaceutico Interaziendale è impegnato
a creare momenti di formazione e confronto con i professionisti sanitari sia ospedalieri che
territoriali.
Le ricadute positive di questo lavoro sono evidenziate da una crescente sensibilità e
consapevolezza nei confronti della Farmacovigilanza nella provincia di Ferrara che si sono
tradotte, anche nel 2011, in un tasso di segnalazione superiore al dato regionale e nazionale.
Inoltre, divulgare le esperienze con l'utilizzo di esempi pratici su cui focalizzare l'attenzione, è utile
per ricavare informazioni di buona pratica clinica e favorire spunti per nuove ricerche. Certi di
questo, abbiamo dedicato un ampio spazio ai contributi dei nostri professionisti sanitari riportando
due casi clinici considerati di interesse rilevante sia per l'importanza degli effetti indesiderati
segnalati sia per la tipologia dei farmaci coinvolti.
Questa serie di attività di Farmacovigilanza, volta da un lato a stimolare le segnalazioni di ADR e
dall'altro a informare in tema di sicurezza delle terapie, può favorire le conoscenze sul corretto
utilizzo dei farmaci e costituire un esempio di salvaguardia della salute pubblica.
Ringraziamo per la collaborazione: Medici, Farmacisti, Infermieri, Tecnici sanitari, Cittadini e tutti
coloro che hanno contribuito, sia mostrando il loro interesse che con le loro segnalazioni, ad
ottenere tali risultati positivi.
4
Analisi delle segnalazioni
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) indica come Gold Standard per un sistema di
Farmacovigilanza efficiente, un tasso di segnalazione pari a 30 segnalazioni ogni 100.000 abitanti.
In provincia di Ferrara, anche nel 2011, questo valore è stato ampiamente superato.
Nel Grafico 1 è riportato il tasso di segnalazione della provincia di Ferrara, della Regione Emilia
Romagna e quello nazionale.
Grafico 1
Tasso di segnalazione in Italia, Regione Emilia – Romagna e provincia di Ferrara anni 2006, 2007,
2008, 2009, 2010 e 2011.
120
100
ITALIA
80
60
REGIONE EMILIA
ROMAGNA
40
PROVINCIA DI
FERRARA
20
0
2006
2007
2008
2009
2010
2011
Nella Tabella 1 è riportato il tasso di segnalazione complessivo di presidi ospedalieri e Azienda
Ospedaliero-Universitaria della provincia di Ferrara. In questo contesto, il Gold Standard OMS è di
25 segnalazioni/100.000 giornate di degenza e si può notare come nel corso dell’ultimo trennio vi
sia stato un progressivo avvicinamento al Gold Standard, fino al superamento nel corso dell’anno
2011 con 25,41 ADR/100.000 giornate di degenza.
Tabella 1
Tasso di segnalazione degli ospedali della Provincia di Ferrara
Nr. ADR
ANNO
2009
2010
2011
A.O.U. FE
AUSL FE
47
75
89
22
16
29
Giornate di degenza
A.O.U. FE+ AUSL
FE
474.949
471.742
464.373
Nr. ADR/100.000 giornate di
degenza
14,53
19,29
25,41
*giornate di degenza solo regime ordinario
Nel 2011, la maggior parte delle schede di segnalazione di sospetta ADR è pervenuta dai medici
ospedalieri Grafico 2, in incremento se confrontate a quelle del 2010 Grafico 3.
Nel 2011 si è registrato anche un incremento delle segnalazioni provenienti dai medici di medicina
generale, a fronte di una riduzione da parte dei pediatri di comunità. In riferimento alle segnalazioni
da vaccini, era già stata registrata una diminuzione del numero di segnalazioni nel 2010,
giustificata dalla conclusione del progetto di Farmacovigilanza attiva finalizzato al monitoraggio
delle potenziali reazioni avverse al vaccino HPV (impiegato per la prima volta nella campagna
vaccinale 2008 – 2009). La stessa tendenza si è mantenuta anche nel 2011 (Grafico 4).
5
Grafico 2
Percentuale segnalazioni per fonte provincia di Ferrara, anno 2011.
Medico
Ospedaliero
63%
Medico Medicina
Generale 10%
Specialista 3%
Pediatra di
Comunità 22%
Cittadino 1%
Farmacista 1%
Grafico 3
Fonti di segnalazione provincia di Ferrara anni 2010 – 2011.
117
2010
2011
88
67
40
18
11
Pediatra
comunità
Medico
Ospedaliero
Medico
Medicina
Generale
8 5
Specialista
2
Farmacista
1 2
Cittadino
6
Infermiere
6
Grafico 4
Andamento del numero di segnalazioni a farmaci e vaccini nella provincia di Ferrara anni 2001 –
2011.
300
250
200
Segnalazione
Farmaci
Segnalazione
Vaccini
150
100
50
0
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
I dati del Grafico 4 riportano le segnalazioni a partire dal novembre 2001, data di istituzione della
Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF). Si conferma anche nel 2011 un trend di crescita per le
segnalazioni di ADR a farmaci.
Tabella 2
Principi attivi maggiormente segnalati nell’anno 2011 nella Provincia di Ferrara.
PRINCIPIO ATTIVO
N° ADR
N° ADR
GRAVI
% ADR GRAVI
SU TOTALE
Amoxicillina e potassio clavulanato
Saxagliptin
Warfarin
Docetaxel
Oxaliplatino
Levofloxacina
Clopidogrel
Ibuprofene
Iomeprolo
Escitalopram
Paclitaxel
Sitagliptin
TOT. SEGNALAZIONI
6
6
5
5
4
4
3
3
3
3
3
3
184
2
0
5
0
1
0
1
1
1
0
0
0
52
33%
0%
100%
0%
25%
0%
33%
33%
33%
0%
0%
0%
28%
Nella Tabella 2 vengono riportati i principi attivi con il maggior numero di segnalazioni e le
corrispondenti percentuali di segnalazioni gravi che si sono registrate nella Provincia di Ferrara
nell’anno 2011.
Amoxicillina associata a potassio clavulanato e saxagliptin risultano essere i principi attivi con il
maggior numero di segnalazioni. Le segnalazioni relative ad amoxicillina/potassio clavulanato sono
pervenute tutte dai medici dell’U.O. Medicina d’Emergenza-Urgenza nell’ambito del progetto di
Farmacovigilanza Attiva AIFA “Reazioni avverse a farmaci in pronto soccorso”. Le ADR riferite a
saxagliptin sono tutte di tipo non grave e in tre casi sono state segnalate alterazioni dei valori
ematochimici di enzimi pancreatici. Al secondo posto si collocano warfarin e docetaxel; le reazioni
avverse da warfarin sono tutte di tipo grave e di queste una ha messo in pericolo di vita il paziente.
7
Per il docetaxel, al contrario, le segnalazioni sono tutte di tipo non grave e riguardano reazioni
avverse di ipersensibilità di tipo I insorte in corso di somministrazione.
Per quanto riguarda le segnalazioni per sesso/età, come negli anni precedenti si evidenzia una
prevalenza superiore di segnalazioni di ADR per il sesso femminile Grafico 5.
Le fasce di età maggiormente coinvolte sono quelle da 0-3 anni e 70-79 anni, ad evidenziare la
particolare criticità di questi pazienti.
Grafico 5
Numero di segnalazioni per sesso e fascia di età, provincia di Ferrara, anno 2011.
35
30
ADR
25
20
15
10
5
0
0-3
F
3-9
10 - 19
20-29
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
>80
Età
M
8
La gravità delle segnalazioni di sospetta reazione avversa
Secondo l’OMS in un sistema di Farmacovigilanza efficace, almeno il 30% delle segnalazioni deve
riguardare ADR gravi.
Si riporta nel Grafico 6 l’andamento delle segnalazioni di sospetta ADR grave nell’anno 2011.
Considerando il totale delle segnalazioni nella provincia di Ferrara, nel 2011 si osserva un
incremento del numero di ADR gravi (28,3% di tutte le segnalazioni) rispetto al 2010 (26,4%), con
una tendenza al raggiungimento del Gold Standard dell’OMS.
In particolare, per quanto riguarda l’Azienda USL, si è avuta una diminuzione del dato relativo alle
segnalazioni di ADR gravi rispetto all’anno 2010 (a fronte di una diminuzione che ha riguardato il
totale del numero di segnalazioni).
Per l’Azienda Ospedaliera, si è avuto un andamento opposto, sia in termini di numero totale di
ADR che per le reazioni di tipo grave. (Tabella 3)
Grafico 6
ADR gravi vs Gold Standard, anni 2010 – 2011
35
30
GOLD STANDARD
28,3
% segnalzioni gravi su totale
26,4
25
20
15
10
5
0
2010
2011
Tabella 3
ADR gravi nell’Azienda Ospedaliero-Universitaria e nell’Azienda USL di Ferrara
Azienda
Numero
segnalazioni
2010
% Gravi 2010
Numero
segnalazioni
2011
% Gravi 2011
∆ % segnalazioni
gravi 2011 - 2010
A. O. U. FE
77
44%
89
47.2 %
+ 3.2 %
A. U. S. L. FE
105
13%
95
10.5 %
- 2.5 %
Totale
182
57%
184
57.7 %
+ 0.7 %
9
Secondo la normativa vigente (L. 95/2003), una reazione viene definita grave quando:
- è fatale,
- ha provocato o prolungato l’ospedalizzazione,
- ha provocato invalidità grave o permanente,
- ha messo in pericolo la vita del paziente,
- ha provocato anomalie congenite e difetti alla nascita in neonati le cui madri avevano
assunto i farmaci sospetti in gravidanza.
La Tabella 4 riporta il dettaglio delle reazioni avverse gravi segnalate nella provincia di Ferrara
nell’anno 2011.
Tabella 4
Dettaglio delle sospette ADR gravi nella provincia di Ferrara nell'anno 2011
Principio attivo
Reazione avversa
Acido acetilsalicilico/acido ascorbico
Acido alendronico
Aciclovir
Allopurinolo
Tossicoderma
Osteonecrosi della mandibola
Disartria, alterazione dell'andatura
Eritema della faccia, edema
orofacciale
Dermatite
Saturazione d'ossigeno bassa,
orticaria
Tossicoderma
Tosse, rossore, ipotensione,
tachicardia
Eritema
Tachicardia sinusale, acuità visiva
diminuita, sopore
Dispepsia
Reazione allergica
Cardiomiopatia
Debolezza posturale, emiparesi,
ematoma subdurale
Embolia polmonare
Eritema polimorfo
Broncopolmonite, versamento
pleurico
Tossicità da digitale
Sincope, incontinenza urinaria
Embolia polmonare
Ulcera gastrica acuta con
perforazione
Carcinoma a cellule di Merkel
Sensazione di soffocamento,
rossore facciale, saturazione di
ossigeno diminuita, tachicardia
Allopurinolo
Alteplasi
Amikacina
Ampicillina, propofol, mivacurio cloruro
Ampicillina/sulbactam
Amitriptilina
Beclometasone, salbutamolo
Betametasone
Bevacizumab
Clopidogrel
Clormadinone, etinilestradiolo
Colchicina
Dasatinib
Digossina
Doxazosina
Drospirenone/etinilestradiolo
Ibuprofene
Infliximab
Infliximab
Isosorbide mononitrato
Isosorbide dinitrato
Ketorolac
Levodopa/carbidopa
Levotiroxina sodica, amoxicillina/potassio
clavulanato
Metilergometrina
Metoclopramide
Attesa*
Decesso
SI
SI
NO
SI
NO
NO
NO
NO
SI
NO
NO
NO
SI
SI
NO
NO
SI
NO
NO
NO
NO
NO
NO
NO
NO
NO
NO
NO
NO
NO
SI
NO
NO
NO
NO
NO
SI
SI
NO
NO
NO
NO
NO
SI
NO
NO
Pre-sincope
Sincope
Tossicoderma
Polineuropatia
Tossicoderma
SI
SI
SI
NO
NO
NO
NO
NO
NO
NO
Colica biliare, colecistopenia
Sindrome extrapiramidale
NO
SI
NO
NO
10
Principio attivo
Reazione avversa
Attesa*
Decesso
Moxifloxacina
Nabumetone
Oxaliplatino
Anafilassi
Angioedema, orticaria
Dolore lombare, tosse da farmaci,
malessere, vomito, brividi associati
ad infusione
SI
NO
SI
NO
NO
NO
Peginterferone alfa-2a
Anemia emolitica autoimmune con
test di Coombs diretto positivo
Depressione, disforia,
comportamento impulsivo
Anemia da carenza di folati, anemia
da carenza di vitamina B12,
eosinofilia, sindrome da
malassorbimento, steatorrea,
prurito generalizzato
NO
NO
SI
NO
NO
NO
Ranitidina, ampicillina/sulbactam
Rifampicina, pirazinamide, isoniazide
Tadalafil
Ticlopidina
Topiramato, venlafaxina, acetazolamide
Tramadolo/paracetamolo
Vaccino difterico, tetanico, pertossico, epatite B,
poliomelitico, influenzale, Vaccino pneumococcico
Angioedema, shock
Anemia, conta delle piastrine bassa
Episodio ipertensivo
Agranulocitosi, Leucopenia
Autolesionismo deliberato, sopore
Nausea, vertigine
Porpora trombocitopenica
NO
SI
SI
SI
SI
SI
NO
NO
NO
NO
SI
NO
NO
NO
Vaccino difterico, tetanico, pertossico, epatite B,
poliomelitico, influenzale, Vaccino pneumococcico
Vaccino difterico/tetanico, Vaccino meningococcico
Convulsioni
SI
NO
Dispnea, dolore in sede di
infezione, parestesia
NO
NO
Iperpiressia, incoscienza, vomito
NO
NO
Epatite acuta
Shock anafilattico, bradicardia,
broncospasmo, ipotensione
arteriosa, edema della glottide
NO
NO
NO
NO
Warfarin
Warfarin
Warfarin
Warfarin
Ematoma coroidale
Ictus ischemico
Farmaco inefficace, ictus ischemico
Dolore toracico precordiale,
ematemesi, melena, anemia acuta
post-emorragia
NO
NO
NO
SI
NO
NO
NO
NO
Warfarin
Zolfo esafluoruro, iomeprolo
Gengivorragia
Tossicoderma
SI
SI
NO
NO
Peginterferone alfa-2a, ribavirina
Pravastatina
Vaccino morbillo/parotite/rosolia, Vaccino
meningococcico
Valaciclovir
Vancomicina
* Attesa: ADR presente nella scheda tecnica del farmaco
Sono state analizzate nel dettaglio la notorietà (ADR prevista nella scheda tecnica del medicinale)
e l’eventuale decesso del paziente in rapporto all’impiego del farmaco. In totale le ADR inattese di
tipo grave per l’anno 2011 sono state 25, vale a dire il 13.6% delle segnalazioni pervenute. Per
quanto riguarda il tipo di gravità, è stato segnalato un solo decesso relativo a ticlopidina.
11
Grafico 7
Farmaci sospetti e gravità della reazione ad essi correlata raggruppati in base al primo livello di
classificazione ATC
30
25
Nr segnalazioni
20
15
GRAVI
NON GRAVI
10
5
0
J
L
A
N
M
B
C
H
V
G
R
S
ATC I livello
A - APPARATO GASTROINTESTINALE E METABOLISMO
B - SANGUE ED ORGANI EMOPOIETICI
C - SISTEMA CARDIOVASCOLARE
G - SISTEMA GENITO-URINARIO ED ORMONI SESSUALI
H - PREPARATI ORMONALI SISTEMICI,ESCL.ORMONI SESSUALI E INSULINE
J - ANTIMICROBICI GENERALI PER USO SISTEMICO
L - FARMACI ANTINEOPLASTICI ED IMMUNOMODULATORI
M - SISTEMA MUSCOLO-SCHELETRICO
N - SISTEMA NERVOSO
R - SISTEMA RESPIRATORIO
S - ORGANI DI SENSO
V - VARI
Nell’analisi per categorie terapeutiche (ATC) sono stati inclusi tutti i farmaci indicati come sospetti
nelle corrispondenti schede di segnalazione (Grafico 7). Su un totale di 231 farmaci sospetti, sono
stati esclusi i vaccini J07 (80). Il maggior numero di segnalazioni ha riguardato gli antimicrobici per
uso sistemico (ATC J) (29, 19,2% gravi) e i farmaci antineoplastici immunomodulatori (ATC L) (27,
17,9%). I principi attivi del gruppo ATC G e ATC B si confermano quelli più frequentemente
associati a reazioni avverse gravi, rispettivamente con un valore pari a 80% e 66,7% del totale
delle segnalazioni della classe. Anche nei gruppi ATC M, C e V sono state raggiunte percentuali
elevate di gravità, rispettivamente con il 57,1%, 50% e 50%.
12
I Progetti AIFA di Farmacovigilanza attiva della Regione EmiliaRomagna di nuova attivazione
Il 15 luglio 2011 la Regione Emilia – Romagna ha stipulato una convenzione con AIFA nell’ambito
della quale sono stati finanziati 18 progetti di Farmacovigilanza attiva di cui 5 multicentrici:
1. Uso appropriato e sicuro dei medicinali nei pazienti anziani ospiti nelle residenze sanitarie
assistite e nelle case protette.
2. Interazioni clinicamente rilevanti nel paziente anziano pluritrattato, a livello territoriale.
3. Farmaci in area pediatrica: raccomandazioni per un uso più sicuro e sensibilizzazione alle
segnalazioni di ADR.
4. Sviluppo di una Rete Regionale integrata di Farmacovigilanza finalizzata a migliorare la
sicurezza del paziente oncologico.
5. Monitoraggio epidemiologico di reazioni ed eventi avversi da farmaci in pronto soccorso
(MEREAFaPS).
Nell’ambito dei Progetti AIFA di Farmacovigilanza sono stati attivati anche progetti proposti dalle
singole Aziende, tra cui “Integrazione tra Farmacista ed Infettivologo nella gestione ambulatoriale
dell’infezione da HIV”.
Le Aziende sanitarie della Provincia di Ferrara hanno aderito a quest’ultimo progetto e a 4 dei 5
progetti multicentrici. Si riportano brevemente in seguito i contenuti e gli obiettivi.
Interazioni clinicamente rilevanti nel paziente anziano pluritrattato, a livello
territoriale (Azienda USL di Ferrara)
Il progetto, iniziato presso l'AUSL di Ferrara dal 2009, è stato considerato rilevante dalla Regione
Emilia Romagna che lo ha esteso ad altre Aziende Sanitarie. Capofila del progetto è il CReVIF
(Centro Regionale di Valutazione e Informazione sui Farmaci) dell'Università di Bologna. Altre
Aziende aderenti sono le AUSL di: Bologna (capofila), Piacenza, Parma, Reggio Emilia, Modena,
Ferrara e Forlì. Gli obiettivi sono i seguenti:
Conoscere la percentuale di popolazione ≥ 65 anni, trattata con 5 o più farmaci nelle Aziende
partecipanti.
Individuare le politerapie più frequenti nella popolazione anziana e approfondirne le potenziali
interazioni.
Ridurre le poliprescrizioni nei pazienti anziani tramite la sensibilizzazione dei medici prescrittori
sul tema delle potenziali interazioni farmacologiche.
Farmaci in area pediatrica: raccomandazioni per un uso più sicuro e
sensibilizzazione alle segnalazioni di ADR (Azienda Ospedaliero-Universitaria di
Ferrara, Azienda USL di Ferrara)
Le aziende aderenti sono l’AOU Bologna (capofila), l’AUSL di Ferrara, l’AUSL di Ravenna, l’AOU
di Modena, l’AOU di Ferrara, l’IRCCS Rizzoli.
Dal momento che la maggior parte dei farmaci in commercio sono privi dell’autorizzazione per
l’uso specifico in età pediatrica, obiettivi del progetto sono:
Individuare per ogni area pediatrica specialistica i farmaci off-label di uso sistematico e valutare
le controindicazioni assolute.
Evidenziare carenze di evidenze scientifiche a supporto degli usi off- label correntemente
impiegati e quindi anche la necessità di ulteriori studi clinici.
Redazione di un prontuario pediatrico regionale per l’uso dei farmaci in pediatria, corredato di
note a supporto della prescrizione.
Sviluppo di una Rete Regionale integrata di FV finalizzata a migliorare la sicurezza
del paziente oncologico (Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara)
Le Aziende interessate sono AUSL di Forlì (IRST, capofila), AUSL di Ravenna, AUSL di Rimini,
13
AOU di Parma, AOU di Bologna, AOU di Ferrara e AO di Reggio Emilia. Il progetto si propone di
dare una definizione più precisa del profilo di rischio a breve e lungo termine dei farmaci utilizzati in
ambito oncologico ed ematologico e, nello stesso tempo, formare e sensibilizzare gli operatori al
fine di aumentare la conoscenza e l’attenzione sulle reazioni avverse. Altri obiettivi comprendono:
Integrazione tra Rete regionale di Farmacovigilanza e rete delle farmacie oncologiche
Aumento delle segnalazioni di sospetta ADR per farmaci di categoria ATC “L”.
Monitoraggio epidemiologico di reazioni ed eventi avversi da farmaci in pronto
soccorso – MEREAFaPS (Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara)
A questo progetto l’Azienda Ospedaliero-Universitaria aderisce già dal 2009 e per tale motivo è
diventata Azienda capofila per la Regione Emilia-Romagna. Le altre Aziende aderenti sono AUSL
di Piacenza, AUSL di Modena, AUSL di Bologna, AUSL di Forlì, AOU di Parma, AOU di Bologna e
AO di Reggio Emilia. Questo progetto ha valenza sovraregionale, dal momento che vede partecipi
diverse altre regioni italiane tra cui Lombardia (capofila), Campania, Abruzzo e Toscana.
Obiettivi primari consistono nell’analizzare gli accessi al PS attribuibili a reazioni avverse ed eventi
avversi a farmaci. Gli obiettivi secondari sono:
Sensibilizzare gli operatori del PS (medici ed infermieri) affinchè aumentino le segnalazioni
ADR/ADE provenienti da questa area.
Creare un osservatorio sulle reazioni avverse e sugli eventi avversi a farmaci che causano il
ricorso alle strutture ospedaliere.
Integrazione tra Farmacista ed Infettivologo nella gestione
dell’infezione da HIV (Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara)
ambulatoriale
Le aziende che partecipano sono l’AOU di Bologna (capofila) e l’AOU di Ferrara. Il progetto si
propone di coniugare l’attività di medico specialista e farmacista con le seguenti finalità:
Monitoraggio dell’appropriatezza prescrittiva, delle potenziali interazioni farmacologiche e
dell’aderenza al trattamento da parte del paziente.
Valutazione dell’incidenza di eventi avversi da farmaci antiretrovirali.
Coinvolgimento del farmacista nella scelta della terapia tramite un supporto al prescrittore
grazie alle competenze specifiche della professione quali indicazioni registrate dei medicinali,
classe di rimborsabilità e modalità di prescrizione, prescrizioni in particolari sottopopolazioni
(es. anziani, pz. pediatrici, pz con patologie e/o altre terapie).
14
I nostri progetti di Farmacovigilanza Attiva in ospedale e nel territorio
(Anni 2010-2011)
Alla fine dell’anno 2011 si sono conclusi i progetti attivati nella provincia di Ferrara nel 2010
finalizzati allo studio delle ADR e alla valutazione dell’uso dei farmaci in ospedale e nel territorio. In
occasione della pubblicazione di questo opuscolo, vengono illustrati i risultati.
Monitoraggio e valutazione del potenziale rischio da interazioni farmacologiche
rilevate nelle prescrizioni farmaceutiche in dimissione da ricovero ordinario
Le interazioni tra farmaci prescritti in dimissione o dopo visita specialistica ambulatoriale,
soprattutto verso le terapie assunte al domicilio, rivestono spesso un problema che non viene
opportunamente valutato. L’assunzione contemporanea di farmaci diversi prescritti a pazienti in
politerapia, soprattutto anziani affetti da pluripatologie, può rappresentare un problema per il
medico che deve scegliere la terapia più opportuna, a causa della difficile valutazione rischiobeneficio. In particolare lo specialista ospedaliero può non essere opportunamente informato sulle
terapie assunte al domicilio dal paziente e viceversa il medico di medicina generale può non
conoscere eventuali terapie prescritte al suo assistito in ambito di prestazioni ospedaliere.
Sulla base di questo, presso il Dipartimento Farmaceutico Interaziendale dell’Azienda OspedalieroUniversitaria di Ferrara (AOUFE) è stato avviato un progetto con l’obiettivo di analizzare tale
criticità attraverso sistemi di verifica volti ad individuare le potenziali interazioni tra farmaci prescritti
in dimissione o dopo visita specialistica ambulatoriale e la terapia assunta cronicamente al
domicilio. Il progetto vuole valutare le principali classi di farmaci coinvolti e le potenziali interazioni
più significative dal punto di vista clinico. Il farmacista prima della dispensazione del farmaco
verifica la presenza di potenziali interazioni e contatta il medico specialista in caso di interazioni
clinicamente rilevanti per informarlo ed eventualmente fornire proposte per la modifica della
terapia.
Nel corso del quadriennio 2007-2010 le aree più critiche in termini di interazioni sono state l’Area
Medica, delle Emergenze e Neuroscienze. Nel dettaglio, nel 2010 la percentuale di prescrizioni
con interazioni sul totale prescrizioni è stata pari al 58,9% per l’Area Neuroscienze, seguita dal
58,4% dell’Area Medica. (Grafico 8)
Grafico 8
Percentuale di terapie con interazione su totale dimissioni per dipartimento AOUFE anni 2007-2010
70,00
% interazioni su num. dimissioni
60,00
50,00
40,00
30,00
20,00
10,00
0,00
2007
Riproduzione ed Accrescim ent o
Chirur gico
Neuroscienz e / Riabilit azione
2008
2009
M ed ico
C hir urgico Specia lis tico
Diagnostica per im m agini
2010
Em ergenze
M edico Specialist ico
TOT AZ IEND A
15
Nel I semestre 2011 nell’AOUFE la classe farmacologica ATC2 maggiormente coinvolta in
interazioni farmacologiche sul totale interazioni è stata la B01 “Antitrombotici” (36,9%) seguita dalla
J01 “Antibatterici per uso sistemico” (8,9%) e N06 “Psicoanalettici” (8,7%). (Grafico 9)
Grafico 9
Interazioni farmacologiche suddivise per classe ATC 2 – AOUFE I semestre 2011
5 ,3 %
8 ,7 %
5, 1%
4 ,3 %
8 , 9%
4 ,3 %
4, 0%
3 ,9 %
3 ,2 %
1 5 ,4 %
3 6 ,9 %
B 01 A ntitr om bot ici
N0 6 Ps ico an al e ttici
C0 1 T e ra pi a ca r dia ca
J 01 A ntiba tt e rici pe r us o sis te m ico
A 10 F a rm a ci u sa ti n el dia be te
C 07 B e ta bl oc ca nt i
C1 0 S ost a nze ip olipe m iz za nt i
M 01 F a rm a ci a nt infiam m a tor i e d a nt ir eu m a tic i
Al tr e cl as si
N 02 A na lge s ici
A 02 F a rm a ci p e r i di st urbi c orr el a ti a ll a s e c re z ione a cida
Sempre nello stesso periodo, le coppie di potenziali interazioni clinicamente rilevanti
maggiormente riscontrate sono state warfarin - simvastatina (299) e warfarin – amiodarone (166).
(Grafico 10)
Grafico 10
Interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti – AOUFE I semestre 2011
300
299
n.interazioni rilevate
250
200
166
150
99
100
94
87
84
83
74
71
68
68
66
50
0
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SI
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AC
AC
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A
16
Nel periodo 01 luglio 2011 - 31 dicembre 2011 sono state analizzate 822 dimissioni informatizzate,
relative a 761 pazienti, su un totale di 884 (93%). La fascia d’età più rappresentata è stata quella
compresa tra gli 81 e i 90 anni. Nel 43% dei casi (394) non è stata rilevata alcuna interazione, nel
33% (294) si trattava di interazioni non clinicamente rilevanti, nel 24% (215) le interazioni erano
controindicate o maggiori. Per queste ultime il farmacista ha contattato il medico prescrittore per
informarlo ed eventualmente modificare la terapia, ma nell’82,8% dei casi i trattamenti, a parere
del medico, erano imprescindibili e non modificabili. (Grafico 11a)
Grafico 11a
Esito interventi realizzati - prescrizioni informatizzate II semestre 2011
Interazioni non
clinicamente rilevanti;
294; 33%
Trattamento
imprescindibile non
modificato; 178; 82,8%
Interazioni
clinicamente rilevanti;
215; 24%
Nessuna
azione;
8; 3,7%
Contributo del
farmacista;
29; 13,5%
Nessuna interazione
rilevata; 394; 43%
Nel 13,5 % (29) dei casi il contributo del farmacista ha modificato la terapia: in 10 casi è stato
rimosso uno dei farmaci coinvolti nell’interazione, in 9 è stata fornita informazione al paziente, in 5
è stato modificato il dosaggio, in 3 la posologia, in 2 uno dei medicinali coinvolti è stato sostituito
con un altro farmaco con stesse proprietà terapeutiche che però non presentava alcuna
interazione.(Grafico 11b)
Grafico 11b
Esito interventi realizzati - prescrizioni informatizzate II semestre 2011
10
10
9
8
9
7
6
5
4
3
5
2
1
2
3
0
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o
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farm
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Ri
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Info
Mo
ca m
difi
Mo
17
Tra le motivazioni riportate dal medico in caso di trattamento non modificabile, nel 22,5% si
trattava di un paziente seguito da centri specialistici e sottoposto a continuo monitoraggio; nel
18,5% è stata riconfermata la terapia domiciliare e nel 14% i farmaci coinvolti nell’interazione
sarebbero stati sospesi nel breve periodo post-dimissione. Nei restanti casi si trattava di
trattamenti sempre impostati da specialisti e terapie per le quali il rapporto beneficio/rischio era
considerato positivo. (Tabella 5)
Tabella 5
Trattamenti imprescindibili non modificabili - Motivazioni dei clinici
Motivazione
paziente seguito dalla FPC (Fisiopatologia della Coagulazione)
riconfermata terapia domiciliare
completamento del ciclo terapeutico in breve periodo post dimissione
rapporto beneficio/rischio positivo
terapia impostata da specialista
decisione valutata dai clinici dell'UO
dosaggio ragionato ad hoc per il paziente
paziente rivalutato e trasferito in SPDC (Servizio Psichiatrico di Diagnosi e Cura)
terapia consigliata solo al bisogno
trasferito e monitorato in LPA
dolore poco controllato in paziente oncologico
frequente monitoraggio enzimi epatici durante il trattamento
interazione clinicamente non rilevante secondo il parere del medico
monitoraggio CPK al prossimo controllo
paziente tornerà per controlli nelle prossime settimane
controllo ammonemia nelle prossime settimane
controllo emocromo nelle prossime settimane
monitoraggio digossinemia nelle prossime settimane
paziente con ipopotassemia marcata all'ingresso
paziente monitorata dalla FPR (Fisiopatologia Respiratoria)
paziente oncologico dolore poco controllato
terapia antipertensiva impostata in attesa di ulteriore valutazione cardiologica
terapia concomitante con gastroprotettore
terapia impostata durante il ricovero e già in corso
vomito incoercibile in paziente oncologico
N.
%
40
33
25
21
12
8
6
6
4
3
2
2
2
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
22,5
18,5
14,0
11,8
6,7
4,5
3,4
3,4
2,2
1,7
1,1
1,1
1,1
1,1
1,1
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
Tra le interazioni rilevate nei trattamenti non modificabili ritroviamo l’associazione warfarinsimvastatina (9), warfarin-amiodarone (7), warfarin-sertralina (6). (Grafico 12)
Grafico 12
Interazioni clinicamente rilevanti con trattamento imprescindibile non modificabile-II semestre 2011
10
9
9
8
7
7
6
6
5
5
5
5
4
4
4
4
3
3
3
3
3
2
1
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18
Tra i trattamenti modificati si riporta qualche esempio: modifica posologia quetiapina
nell’interazione quetiapina/fluconazolo e rischio di aumentate concentrazioni sieriche della
quetiapina e insorgenza di reazioni avverse come discinesia tardiva e sonnolenza; rimozione
tramadolo nell’interazione tramadolo/sertralina e rischio di sindrome serotoninergica; rimozione
trazodone nell’interazione trazodone/amiodarone per rischio di allungamento del tratto QT e
torsione di punta.
Il ruolo del farmacista nell’analisi delle interazioni farmacologiche, il suo supporto al medico
nell’interpretazione e valutazione delle stesse e la consulenza nelle eventuali azioni da
intraprendere è risultato fondamentale. E’ stato riscontrato che i prescrittori tendono a non
modificare trattamenti cronici che determinano una buona risposta clinica nel paziente e la terapia
impostata da specialisti (es. terapia cardiologica). Maggiore propensione alla modifica della terapia
si è avuta per i farmaci ad azione sul SNC e i trattamenti impostati dal medico stesso durante il
ricovero del paziente in reparto.
19
Le interazioni tra farmaci nei pazienti cronici della provincia di Ferrara
L’incidenza delle interazioni sulla salute pubblica varia molto da studio a studio, dipende dai
pazienti selezionati, dalla loro età e dalla gravità della loro malattia. Inoltre quasi tutti gli studi
valutano interazioni potenziali (associazione di farmaci interagenti) che non sempre diventano reali
né si verificano in tutti gli individui esposti.
La letteratura evidenzia che tali studi sono condotti prevalentemente su pazienti ospedalizzati.
Proprio per quest’ultimo motivo vi è l’esigenza di studiare l’impatto delle interazioni farmacologiche
nei pazienti extraospedalieri o ambulatoriali.
E’ stato condotto recentemente uno studio retrospettivo che aveva come obiettivo la valutazione
della prevalenza delle interazioni farmacologiche nella popolazione della Regione Emilia Romagna
e che ha dimostrato come la popolazione anziana sia maggiormente esposta a tali interazioni. In
particolare, lo studio ha dimostrato che gli individui di età compresa tra 75-84 rispetto a quelli tra
50-64 hanno una probabilità tre volte superiore di essere esposti a interazioni farmacologiche1.
Se si considera la popolazione residente nella sola provincia di Ferrara (359.994 abitanti all’1
gennaio 2011)2, si evince che ¼ (25,3%) della popolazione possiede un’età ≥ 65 anni, pertanto
risulta essere la provincia più “anziana”.
Da un’analisi preliminare del nostro studio risulta che il 40,7% della popolazione anziana della
provincia di Ferrara è in terapia cronica con 4 o più farmaci, percentuale che raggiunge il 54%
nella popolazione > 80 anni.
Quest’ultimo dato conferma quindi l’utilità di approfondire il fenomeno delle potenziali interazioni
farmacologiche nella popolazione della provincia di Ferrara.
Per valutare la potenziale entità di questo rischio nella popolazione è stato avviato nel 2009,
nell’ambito dei progetti di Farmacovigilanza Attiva approvati da AIFA, uno studio retrospettivo
rivolto alla ricognizione delle "potenziali" interazioni farmacologiche (IF) note (presenti nella scheda
tecnica dei farmaci ed in letteratura) e quindi potenzialmente evitabili.
Il progetto ha l’obiettivo di fornire informazioni utili al medico per una migliore appropriatezza delle
terapie e di ridurre il rischio delle “potenziali” interazioni farmacologiche nelle politerapie prescritte
sul territorio. Senza contare i “potenziali risparmi” indiretti, della spesa farmaceutica e più in
generale di quella sanitaria (ospedalizzazioni), dovuti alla riduzione egli effetti avversi e delle
interazioni tra farmaci3-4.
Sono state selezionate ed analizzate le prescrizioni degli assistiti con età ≥ 65 anni che
assumevano 7 o più farmaci cronicamente quindi a maggior rischio di insorgenze di IF e di
sviluppare ADR5. Per terapia cronica si intende l’assunzione da parte del paziente di 5 o più
confezioni con stesso ATC 3° livello nell’arco di un anno (Metodo CINECA/CReVIF). (Es. di ATC
3° livello: Calcio-antagonisti, Betabloccanti, ACE-inibitori, Angiotensina 2-antagonisti).
E’ stato eseguito il record-linkage dei dati di prescrizione degli assistiti “eleggibili”, estratti dall’
Archivio delle prescrizioni farmaceutiche territoriali dell’AUSL (Assistenza Farmaceutica Territoriale
- AFT + Distribuzione per Conto - DPC + Erogazione Diretta - ED), con la Banca Dati delle
interazioni farmacologiche fornite da Micromedex Drug-Reax® di THOMSON REUTERS (una delle
banche dati biomediche più autorevoli a livello internazionale).
Sono state rilevate tutte le potenziali IF presenti secondo la classificazione di MICROMEDEX.
Molte interazioni sono clinicamente poco rilevanti ed hanno scarso impatto sulla pratica clinica, per
questo motivo nel progetto è stata posta particolare attenzione alle interazioni clinicamente
rilevanti (controindicate e maggiori) che possono essere causa di ospedalizzazione.
E’ emerso che, per il periodo relativo all’anno 2011, la frequenza con la quale si sono verificate le
IF maggiori è 17,8% e controindicate 0,4% del totale.
Per fornire ai Medici di Medicina Generale (MMG) informazioni più aggiornate sui pazienti critici,
nel corso del 2011 l’U.O. Assistenza Farmaceutica Ospedaliera e Territoriale AUSL –
Coordinamento di Farmacovigilanza ha predisposto tabulati semestrali personalizzati per medico e
paziente che ha provveduto a inviare, tramite apposito server, a tutti gli indirizzi di posta elettronica
dei MMG del “Progetto Sole”.
Il tabulato personalizzato per medico e paziente consente di individuare il paziente con criticità.
Esso contiene:
•
la descrizione dell’interazione rilevata;
20
•
•
•
•
•
•
la gravità di tale interazione (controindicata, maggiore);
una valutazione di quanto questa interazione sia ben documentata in letteratura
(eccellente, buona, discreta, scarsa documentazione);
il tempo di insorgenza di tale interazione (immediata o ritardata);
il meccanismo d’azione con il quale si manifesta l’interazione;
i suggerimenti per evitare o per trattare l’interazione;
le relative informazioni bibliografiche di supporto.
Si riporta nella Figura 1 il fac-simile in forma anonima del tabulato destinato ai MMG.
Figura 1
Esempio report periodici interazioni inviati ai MMG
NOME MEDICO
NOME ASSISTITO
NOME ASSISTITO
NOME ASSISTITO
Nel 2011 le classi farmacologiche ATC2 maggiormente coinvolte in interazioni farmacologiche sul
totale delle interazioni sono state: B01 “Antitrombotici” (18,6%), N06 “Psicoanalettici” (15,2%) e
C09 “Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina” (8,2%).
Emerge pertanto che almeno il 44,5% delle potenziali interazioni vede coinvolti farmaci
dell’apparato cardiovascolare.
I principi attivi maggiormente coinvolti nelle interazioni farmacologiche sono, oltre agli SSRI
(escitalopram, sertralina, citalopram, paroxetina) e SNRI (venlafaxina), farmaci che intervengono
nel meccanismo della coagulazione (acido acetilsalicilico, warfarin, ticlopidina, enoxaparina,
clopidogrel). Si sottolineano inoltre i rischi di iperkaliemia indotti da amiloride/idroclorotiazide e
sodio alginato/potassio bicarbonato) spesso sottovalutati (Grafico 13).
21
Grafico 13
Farmaci con maggiore incidenza su totale interazioni AUSL FE – Anno 2011
Clopidogrel solfato
1,8%
Sodio alginato/Potas sio bicarbonato
1,8%
Venlafaxina cloridrato
1,9%
Sim vas tatina
2,3%
Paroxe tina cloridrato
2,3%
2,4%
Citalopram brom idrato
2,8%
Enoxaparina sodica
2,9%
Sertralina cloridrato
Ticlopidina cloridrato
3,1%
Escitalopram ossalato
3,1%
Ram ipril
3,3%
Am iodarone cloridrato
3,3%
3,7%
Am iloride cloridrato/idroclortiazide
4,8%
Warfarin s odico
8,4%
Acido Acetilsalicilico
Considerando il rapporto tra le potenziali interazioni e DDD prescritte emerge che i principi attivi
maggiormente coinvolti, alcuni con basso indice terapeutico, sono: amiodarone, warfarin,
clopidogrel venlafaxina e sertralina che appartengono rispettivamente alla categoria degli
antiaritmici, anticoagulanti orali, antiaggreganti piastrinici, SNRI e SSRI, come riportato
recentemente anche dalla letteratura6 (Grafico 14).
Grafico 14
Primi 15 farmaci: rapporto potenziali interazioni/DDD prescritte AUSL FE – Anno 2011.
Ramipril
0,17%
Acido Acetilsalicilico
0,62%
Simvastatina
0,65%
Ticlopidina cloridrato
1,68%
Paroxetina cloridrato
1,72%
Escitalopram ossalato
1,73%
Citalopram brom idrato
1,94%
Amiloride cloridrato/Idroclortiazide
1,96%
Enoxaparina sodica
Sertralina cloridrato
Venlafaxina
Clopidogrel solfato
Warfarin
Sodio alginato/Potassio bicarbonato
Amiodarone cloridrato
2,15%
2,40%
2,96%
3,64%
3,77%
4,43%
6,33%
22
Le coppie di farmaci interagenti che hanno determinato IF clinicamente rilevanti vedono coinvolti
principalmente: idroclorotiazide-ramipril, ASA-SSRI, PPI-clopidogrel, warfarin-simvastatina (Grafico
15).
Grafico 15
Prime 15 coppie di farmaci con maggiore incidenza su totale interazioni clinicamente rilevanti AUSL
FE – Anno 2011.
8.000
7.367
7.000
6.000
5.000
5.293
5.239
4.441
4.109
4.000
3.978
3.758
3.443
3.142 3.014
3.000
2.531
2.135
2.000
1.811
1.748
1.578
1.000
0
IL
A
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AL
EN
AM
Na
Nel corso di audit con i MMG sono stati presentati i dati delle potenziali IF rilevate per singolo
Nucleo di Cure Primarie accompagnati da approfondimenti provenienti dalla letteratura e dalle
schede tecniche dei farmaci. Particolare attenzione è stata posta sulle interazioni fra statine e
farmaci potenti inibitori del sistema enzimatico del citocromo P-450. In particolare dall’analisi dei
dati emergono associazioni di statine con: antimicotici azolici incluso itraconazolo, antibiotici
macrolidi incluse eritromicina e claritromicina, verapamil e chinoloni, che aumentano il rischio di
miopatia e rabdomiolisi.
Alcune interazioni possono essere evitate: ad esempio nei pazienti che hanno ricevuto una
contemporanea prescrizione di statine e macrolidi. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi associato a
questi farmaci è ben documentato in letteratura e certamente un altro antibiotico può essere preso
in considerazione dai medici al fine di evitare la possibile insorgenza di queste gravi reazioni
avverse.
Inoltre è stata considerata l’interazione tra antidepressivi SSRI e farmaci serotoninergici (Triptani e
tramadolo) legata al rischio di insorgenza della sindrome serotoninergica, reazione avversa
potenzialmente letale e spesso di difficile diagnosi a causa della sintomatologia molto variabile e
poco specifica.
La sindrome serotoninergica è una rara complicanza del trattamento con farmaci ad attività
serotoninergica. È caratterizzata da una serie di sintomi motori (tremore, mioclonie, convulsioni),
autonomici (ipertemia, cefalea, sudorazione profusa, tachicardia, ipertensione/ipotensione, diarrea,
crampi gastrointestinali) e psichiatrici (agitazione, confusione, disorientamento, ipomania,
logorrea), fortemente indicativi di una forte attività serotoninergica. Tuttavia ai fini della diagnosi
della sindrome serotoninergica si devono manifestare almeno tre dei sintomi appartenenti ciascuno
alle tre categorie sopra elencate.
23
Tale patologia può essere prevenuta grazie alla prudenza nella somministrazione di farmaci attivi
sul sistema serotoninergico, evitando, se possibile, la politerapia. Altra interazione considerata è
stata quella tra sotalolo e diuretici per il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell’intervallo QT,
torsione di punta, arresto cardiaco).
La conoscenza della farmacologia clinica dei farmaci coinvolti nelle interazioni potenzialmente
dannose dovrebbe pertanto consentire al medico una rivalutazione della prescrizione dei pazienti a
rischio, nell’intento di ridurre l’esposizione a tali interazioni. E’ impossibile, anche per il più esperto
dei clinici, ricordare tutte le possibili interazioni ed è certamente complesso per il medico, a causa
della mole di letteratura esistente sul tema, tenersi costantemente aggiornato. Inoltre sebbene
siano state descritte migliaia di interazioni tra farmaci, il numero di quelle rilevanti sul piano clinico
è decisamente molto piccolo.
E’ auspicabile che i report personalizzati per medico e paziente siano di supporto al MMG nella
pratica clinica quotidiana al fine di rendere più sicuro e meglio tollerato dal paziente l’intervento
terapeutico.
Sono stati inseriti nel sito web di farmacovigilanza aziendale AUSL gli elenchi delle potenziali
interazioni farmacologiche controindicate e maggiori rilevate nelle prescrizioni farmaceutiche della
provincia di Ferrara consultabili al link sotto riportato:
http://www.ausl.fe.it/azienda/dipartimenti/farmaceutico/farmacovigilanza/progetti-difarmacovigilanza-attiva/progetti-farmacovigilanza-attiva
Questo progetto è stato considerato di rilevante interesse dalla Regione Emilia Romagna –
Servizio Politica del Farmaco, pertanto lo ha esteso a livello regionale con la supervisione e il
coordinamento del Centro Regionale di Farmacovigilanza (CRFV) in collaborazione con il CReVIF
(Centro Regionale di Valutazione e Informazione sui Farmaci) dell’Università degli Studi di
Bologna.
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24
Politerapia ed eventuali rischi: il caso della
interazione tra Fans, Ace-Inibitori e Diuretici
"Triple
Whamm y",
Utilizzare contemporaneamente più farmaci comporta un aumento del rischio che si verifichino
interazioni. Questo rischio è tanto più alto, quanto maggiore è il numero dei farmaci coinvolti e
quanto più è elevata l’età del paziente trattato (il paziente anziano risulta più fragile ed esposto ad
alterazioni del sistema di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione nonché ad
importanti alterazioni fisiologiche).
Una problematica connessa alla politerapia in pazienti cronici è l’insufficienza renale (IR)
iatrogena, nota come Triple Whammy (TW) e definita per la prima volta da un gruppo di ricercatori
australiani che la osservarono in pazienti in trattamento con FANS (o inibitori Cox-2) + Diuretici +
Ace-inibitori (o Sartani).(1-4)
Gli studi di popolazione che hanno cercato di caratterizzare l’esposizione a questa triplice terapia
sono pochissimi; il nostro studio cerca di supplire a questa carenza nell’ambito di un progetto di
Farmacovigilanza attiva interdisciplinare, al fine di aprire un dialogo ed un tavolo di confronto con i
prescrittori.
In seguito ad un’esperienza pilota realizzata nel 2008 in collaborazione con i medici di medicina
generale della medicina di Gruppo Estense di Ferrara,(5) è stato condotto uno studio di coorte
prospettica per valutare la presenza di TW nella popolazione anziana della provincia di Ferrara e
l’associazione dell’eventuale patologia renale con l’assunzione delle tre classi di farmaci,
Lo studio si è basato sulla considerazione che TW si manifesta con IR(1), quindi è stato
fondamentale analizzare la popolazione che presentava ricoveri per IR.
A livello operativo, si è provveduto a raccogliere i dati (anni 2009, 2010 e primo semestre 2011)
relativi al consumo di Ace inibitori/Sartani, Diuretici e FANS/COX2, concedibili SSN, provenienti
dall’intera banca-dati delle prescrizioni farmaceutiche territoriali (flusso Assistenza farmaceutica
Territoriale-AFT, Distribuzione Per Conto-DPC ed Erogazione Diretta-ED). I dati di consumo sono
stati incrociati con quelli ottenuti dall’archivio provinciale delle schede di dimissione-SDO (presidi
ospedalieri AUSL + AOSP), classificati tramite ICD9-CM. Sono stati, quindi, individuati i codici
correlabili a TW per selezionare i pazienti maggiormente a rischio. Dal momento che l’impiego di
farmaci antiipertensivi è indicato anche nel caso di scompenso cardiaco (come riportato nelle
schede tecniche dei prodotti) e che l’insufficienza renale è strettamente collegata allo
scompenso,(6) oltre ai ricoveri per patologie strettamente connesse al rene, sono stati presi in
considerazione anche tutti i ricoveri (denominati "utili") legati a cuore, perfusione e patologie
connesse.
La consultazione della banca dati delle prescrizioni farmaceutiche ha permesso di individuare i
pazienti anziani ≥65 anni di età in terapia cronica (almeno 5 confezioni/anno dello stesso ATC
4°livello) con Ace inibitori/Sartani + Diuretici. Tra questi sono stati successivamente considerati i
pazienti potenzialmente esposti a TW in quanto in terapia anche con FANS (assunti al massimo un
mese prima del ricovero).
Sono state, quindi, definite due coorti. La coorte degli esposti, rappresentata dalla popolazione ≥65
anni, in terapia cronica con Ace inibitori/Sartani + Diuretici e con FANS e la coorte dei non esposti:
popolazione ≥65 anni, in terapia cronica con i soli farmaci Ace inibitori/Sartani + Diuretici.
Per le coorti individuate sono stati estratti i ricoveri per qualsiasi causa (Tabella 6), andando ad
analizzare tutte le diagnosi di ricovero, sia principali che secondarie, ed i ricoveri specificatamente
correlabili a TW (ricoveri per IR codici ICD9: 5845, 5848, 5849).
Tabella 6
Analisi ricoveri per qualsiasi causa
Schede Dimissione
Ospedaliera
(Totali-Anno)
100264 (2009)
107824 (2010)
50775 (I sem 2011)
Pazienti in terapia
con Ace-inibitori
Sartani + Diuretici
Pazienti in terapia
con Ace-inibitori
Sartani + Diuretici
(ricoveri utili)
Pazienti in terapia
con Ace-inibitori
Sartani + Diuretici
+ Fans
51496
53912
28620
17107
17931
9947
4704
4646
2360
Pazienti in terapia
con Ace-inibitori
Sartani + Diuretici
+ Fans (ricoveri
utili)
1408
1428
685
25
I primi risultati sui ricoveri legati a cuore, perfusione e patologie connesse, porterebbero ad
ipotizzare che l'uso concomitante di Fans + Ace inibitori + Diuretici possa addirittura proteggere da
eventi di insufficienza renale, visto che non appare esserci un rischio effettivo (RR<1 e p<0.05).
Una successiva indagine di approfondimento ha circoscritto le osservazioni ai ricoveri per sola
insufficienza renale. Si è notato che tali ricoveri (indicati con codici ICD9: 5845, 5848, 5849)
rappresentano il 30% (media) dei ricoveri per patologie renali evidenziate dal codice ICD9 58.
Confrontando quest’ultimo valore medio (30%) con quello ottenuto dai ricercatori australiani
(attestato al 50%),(1) si presuppone che negli ultimi anni sia maturata la cultura legata al corretto
utilizzo di queste terapie, ma rimane, pur sempre, una criticità dovuta alla presenza di prescrizioni
concomitanti la cui gestione deve essere, comunque, valutata con il medico prescrittore (Tabella
7).
Tabella 7
Analisi dati dello studio di Coorte – Pazienti con Insufficienza renale
Anno
2009
2010
2011
Esposti: ricoveri di pazienti che
assumono Ace-inibitori/Sartani +
Diuretici + Fans
Con patologie del
Con insufficienza
rene
renale
110
125
69
29
34
25
%
Non esposti: ricoveri di pazienti
pazienti che assumono Aceinibitori/Sartani + Diuretici
Totale ricoveri
Con insufficienza
renale
26.36
27.2
36.23
1584
1649
929
383
393
256
%
24.17
23.83
27.55
Per quanto riguarda l’indagine statistica, si è osservato un valore di p non statisticamente
significativo (>0,05; Tabella 8).
Tabella 8
Risultati statistici studio di coorte in pazienti con insufficienza renale.
Anno
χ2
p
Relative Risk (RR)
2009
2010
2011 (I sem)
0.26
0.72
2.39
0.60
0.9
0.12
1.09 (I. C. 95% 0.79 – 1.51)
1.142 (I. C. 95% 0.85 – 1.54)
1.31 (I. C. 95% 0.95 – 1.83
Con questa evidenza, non si dimostrerebbe una relazione statisticamente significativa tra
politerapia, che prevede assunzione combinata di FANS, Ace inibitori/Sartani, Diuretici, e ricovero
riconducibile a TW. Al contrario, considerando la misura del rischio, si sono osservati valori di RR
>1 che porterebbero ad ipotizzare una correlazione fra insufficienza renale e uso contemporaneo
di questi farmaci. Inoltre, è provato che il danno renale causato da Ace-inibitori-Sartani, Diuretici e
FANS è riconducibile all'alterazione di una serie di meccanismi fisiologici tra cui particolare
rilevanza ha l'inibizione del tono sia del sistema arteriolare glomerulare afferente (controllato dalle
prostaglandine) che di quello a carico delle arteriole efferenti (modulato dall'angiotensina). I
diuretici, poi, attraverso una riduzione del volume plasmatico, possono determinare una ridotta
perfusione renale. Risulterebbe dunque comprensibile come l'associazione di Ace inibitori/Sartani,
Diuretici e FANS ponga il paziente anziano, fisiologicamente più fragile, ad un maggior rischio di
insufficienza renale.(4)
I dati ottenuti, apparentemente controversi fra di loro, potrebbero essere uniformati considerando
che mancano i valori relativi a FANS erogati a totale carico del paziente (classe C – farmaci di
automedicazione*) e, questo fattore, rappresenta un importante, ma insuperabile, limite del
progetto.
( * ) D a l f l u s s o A F T s o n o e s c l u s i i F A N S a c q u i s t a t i l i b e r a m e n t e d a i c i t t a d i n i , s e n za r i c e t t a m e d i c a .
In base ai dati forniti da IMS, si evince che i FANS di libera vendita, a Ferrara, rappresentano un
ulteriore 42,65%. (Tabella 9)
26
Tabella 9
Prescrizione FANS di automedicazione (no SSN). Fonte dati: MCS@IN IMS HEALTH
DDD x 1000
abitanti die GENNOV 2011
DDD periodo GENNOV 2011
9,4
13.710.755
OTC - LIBERA VENDITA
6,4
9.380.728
C
2,6
3.818.969
SOP - NON RICHIESTA
0,3
511.058
M01 Farmaci antiinfiammatori - classe c non
rimborsabile
EMILIA ROMAGNA
FERRARA
9,5
1.135.937
OTC - LIBERA VENDITA
5,9
705.297
C
3,4
412.604
SOP - NON RICHIESTA
0,2
18.036
ITALIA
7,1
142.188.026
OTC - LIBERA VENDITA
4,7
94.590.918
C
2,1
42.122.037
SOP - NON RICHIESTA
0,3
5.475.072
Si ringraziano, per l’indispensabile e preziosa collaborazione:
Dott.Luca Catapano - MMG Medicina di Gruppo Estense Ferrara; Dott. Marcello Cellini - U.O. Medicina dello
Sport AUSL Ferrara; Ing Pierluigi De Cosmo - Infologic Padova; Dott. Aldo De Togni - U.O. Epidemiologia
AUSL Ferrara; Dott. Saverio Testa - IMS Health Milano.
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27
Un caso di coma per emorragia cerebrale da warfarin
Dott. Massimiliano Lanza
U.O. Medicina d’Emergenza-Urgenza A.O.U. Arcispedale S. Anna Ferrara
Antidiabetici incretino-mimetici e rischio di pancreatite
Dott. Vincenzo Maria Monda
U.O. Medicina Interna Ospedale “S.S. Annunziata” Cento (FE) – Azienda USL Ferrara
Responsabile Servizio Diabetologia
28
Un caso di coma per emorragia cerebrale da warfarin
Segnalazione di sospetta reazione avversa pervenuta dal Dott. Massimiliano Lanza
U.O. Medicina d’Emergenza-Urgenza A.O.U. Arcispedale S. Anna Ferrara
La segnalazione di sospetta reazione avversa riguarda un paziente di 71 anni affetto da diabete
mellito di tipo 2 e ipertensione.
Nel gennaio 2011, il paziente inizia la terapia anticoagulante per fibrillazione atriale con warfarin,
con costante definizione del dosaggio in relazione al Tempo di Protrombina (PT). Il mattino del 19
dicembre 2011, si osserva la comparsa improvvisa di cefalea e vomito con emiparesi facio brachio
crurale sinistra; il paziente viene trasportato d’urgenza al Pronto Soccorso dell’AOU di Ferrara,
dove il riscontro laboratoristico evidenzia valori di PT pari a 2,6 INR (range 0,8 – 1,2 INR) e di
piastrine pari a 240.000/mm3 (range 150.000-400.000 mm3). La TAC cerebrale eseguita in
emergenza evidenzia una vasta lesione emorragica intraparenchimale in sede temporale destra
estesa al peduncolo cerebrale destro e al mesencefalo, aperta nel sistema ventricolare inondato di
sangue. Al ritorno dalla TAC, il paziente viene trattato con vitamina K e fattori della coagulazione
del sangue; dal punto di vista clinico, il paziente si trova in coma profondo. Sulla base delle
consulenze neurochirurgica e rianimatoria, non sono presenti indicazioni ad intervento
neurochirurgico o intensivistico. Il paziente viene quindi ricoverato nel reparto di Medicina
d’Emergenza-Urgenza dell’AOU di Ferrara. Alle ore 15.10 del 19/12/2011 si constata il decesso
con diagnosi di emorragia cerebrale fatale in paziente in terapia anticoagulante orale per
fibrillazione atriale permanente.
La reazione avversa a warfarin è stata segnalata nell’ambito del progetto di Farmacovigilanza
attiva “Monitoraggio di Eventi e REazioni Avverse a Farmaci in Pronto Soccorso” (MEREAFaPS)
attivato nel 2010 nell’AOU di Ferrara, che è diventata Azienda capofila dello stesso progetto
finanziato da AIFA e attivato a livello regionale a gennaio 2012. L’obiettivo primario del progetto è
l’analisi degli accessi al Pronto Soccorso (PS) attribuibili a reazioni avverse (ADR) ed eventi
avversi (ADE) a farmaci in 8 Aziende sanitarie della Regione Emilia Romagna così da aumentare
la sensibilità negli operatori sanitari del PS e creare un osservatorio sulle ADR/ADE che causano il
ricorso alle strutture ospedaliere. Infatti, la maggior parte degli studi finora pubblicati ha valutato le
ADR attraverso l’osservazione delle ammissioni in ospedale, ma solo pochi lavori hanno indagato i
problemi connessi con i reparti di PS. Al contrario, l’analisi dei dati del progetto MEREAFaPS
nazionale che coinvolge 4 grandi regioni italiane (Lombardia, Toscana, Abruzzo, Campania) ed è
coordinato dal Dott. Vighi dell’Ospedale Niguarda di Milano, ha messo in evidenza che dal 2009 al
2011 sono stati segnalati 33 decessi probabilmente imputabili ad ADR, di cui 7 correlati all’impiego
di warfarin.
In questo contesto, le emorragie cerebrali in corso di terapia anticoagulante sono attentamente
monitorate in quanto il PS di Ferrara è coinvolto in uno studio osservazionale multicentrico
prospettico attivato a gennaio 2012 e promosso dal Gruppo di lavoro intersocietario SISET-SIMEU,
dal titolo “Emorragia cerebrale in corso di terapia anticoagulante orale: studio prospettico
multicentrico”. Tale studio si propone di rilevare la mortalità al terzo mese di follow-up (end-point
primario), valutare i parametri predittivi di outcome (valore iniziale di INR, età, emorragia
spontanea oppure post-traumatica, terapia adottata), registrare le diverse modalità di
presentazione clinica e/o radiologica, registrare le differenti strategie terapeutiche.
La terapia anticoagulante orale (TAO) viene impiegata con una frequenza sempre maggiore nella
profilassi primaria e secondaria in pazienti portatori di protesi valvolari meccaniche oppure affetti
da patologie cardiovascolari, come fibrillazione atriale, cardiopatia dilatativa, alcune valvulopatie,
tromboembolismo venoso. Nonostante una rigorosa e accurata sorveglianza della TAO mediante il
monitoraggio regolare e sistematico dell’International Normalized Ratio (INR), la maggiore
problematica relativa all’impiego degli antagonisti della vitamina K rimane sicuramente il rischio
emorragico, con una elevata incidenza di emorragie maggiori (1.3-2.7/100 pazienti/anno).(1)
Tra i sanguinamenti maggiori, le emorragie intracerebrali (EIC) rivestono un ruolo di primaria
importanza, sia epidemiologica che clinico-terapeutica, dal momento che la comparsa di EIC
complica il trattamento anticoagulante con una incidenza compresa tra lo 0,25% e l’1,1% dei
pazienti per anno e che tale problematica rappresenta la più importante causa di eventi mortali in
corso di TAO; è stato inoltre dimostrato che circa il 30% delle EIC avviene in pazienti in TAO.
29
Anche la prognosi di tale complicanza è particolarmente severa, in quanto le EIC in corso di
trattamento con antagonisti della vitamina K sono più estese e il sanguinamento è di durata
maggiore rispetto alle emorragie spontanee; in particolare, la mortalità è molto elevata, pari a 76%
e 79% dei pazienti con EIC spontanea o post-traumatica, rispettivamente.(2)
Le ospedalizzazioni per eventi avversi sono verosimilmente aumentate con l’allungarsi della vita
media della popolazione, per il più alto numero di condizioni patologiche croniche e per la
conseguente assunzione di un maggior numero di farmaci. In un recente lavoro, Budnitz e
collaboratori hanno estratto dal sistema di sorveglianza sanitaria nazionale pubblica (National
Electronic Injury Surveillance System – Cooperative Adverse drug Event Surveillance project,
NEISS-CADES) i dati relativi alle ospedalizzazioni in pazienti di età ≥ 65 anni per valutare il
coinvolgimento di farmaci specifici. Le analisi degli accessi in PS e le conseguenti ospedalizzazioni
per eventi avversi sono state estrapolate dai dati provenienti da 58 ospedali che hanno partecipato
al NEISS-CADES project; sono stati considerati i dati raccolti dal 1 gennaio 2007 al 31 dicembre
2009, e sono stati inclusi nello studio i pazienti di età ≥65 anni per i quali era stata formulata
diagnosi certa di ADR. L’endpoint primario era rappresentato da ospedalizzazione dopo accesso in
PS per ADR e ogni ospedalizzazione è stata descritta in relazione all’età e al sesso del paziente, al
tipo di evento avverso, ai farmaci coinvolti e al numero di farmaci concomitanti. Sono stati stimati
circa 265.802 accessi in PS per ADR verificatisi annualmente dal 2007 al 2009 in soggetti con ≥65
anni; è stato calcolato che il 37,5% di questi accessi ha richiesto ospedalizzazione, inclusi ricoveri
(34,1%; IC 95% 27,7-40,5), osservazione (2,2%; 1,2-3,3) e il trasferimento in altro ospedale (1,1%;
0,5-1,7).(3)
Le 5 classi terapeutiche maggiormente implicate nelle ospedalizzazioni per ADR erano
rappresentate da agenti ematologici, endocrini, cardiovascolari, farmaci che agiscono sul sistema
nervoso centrale e antimicrobici. È stato stimato che circa 21.010 ospedalizzazioni erano dovute a
eventi emorragici associati all’assunzione di warfarin, che rappresentano il 63,3% dei ricoveri
imputabili al farmaco; nel 12,5% degli accessi, oltre al warfarin, era implicata anche un’altra
molecola, nella maggior parte dei casi un antiaggregante orale (6,7%). In generale, l’88,1% delle
ospedalizzazioni correlate all’assunzione di antiaggreganti era imputabile a emorragie. Anche a
seguito di una stratificazione per sesso ed età, il farmaco responsabile del maggior numero di
ospedalizzazioni per ADR è stato il warfarin (33,3%).(3)
Un altro lavoro recente si è focalizzato sul numero di visite al PS per eventi avversi relativi ad
emorragie da warfarin negli Stati Uniti analizzando le reazioni avverse estrapolate dal NEISSCADES, 2006-2008. Sulla base dei 2.926 casi registrati, sono state stimate 60.575 visite annuali al
PS per emorragie da warfarin da parte di pazienti con età media pari a 75 anni. Nel 67,6% dei casi
si trattava di emorragie acute e, di queste, il 3,2% era relativo a emorragie cerebrali.(4)
Nella RNF, al 18 giugno 2012, sono riportati 580 eventi emorragici da warfarin, di cui 197 (34%)
relativi ad emorragie a carico del sistema nervoso centrale; tra queste, le emorragie cerebrali
rappresentano il 75,6% (149/197), di cui il 32,9% (49/149) ha avuto esito fatale. Nella banca dati
inglese MHRA (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency) sono riportati 110 casi di
emorragia cerebrale da warfarin (25 aprile 2012) di cui 86 fatali. Applicando l’algorimo di Naranjo
per l’attribuzione del nesso di causalità, emerge una relazione farmaco-reazione di tipo probabile.
L’analisi dei dati disponibili mette in evidenza come la gestione sicura dei farmaci antitrombotoci
possa rappresentare un’importante arma per ridurre eventuali danni ai pazienti, con vantaggi
anche sulla spesa sanitaria. Anche se l’emorragia cerebrale da warfarin è un evento avverso ormai
noto, la segnalazione di tale ADR si rivela uno strumento fondamentale per il monitoraggio di
eventi di questo tipo e la partecipazione dei medici e degli infermieri del PS risulta essenziale per
conoscere l’entità del problema e adottare misure preventive adeguate.
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30
Antidiabetici incretino-mimetici e rischio di pancreatite
Segnalazione di sospetta reazione avversa pervenuta dal Dott. Vincenzo Maria Monda
U.O. Medicina Interna Ospedale “S.S. Annunziata” Cento (FE) – Azienda USL Ferrara
Responsabile Servizio Diabetologia
Negli ultimi anni si è registrato un incremento dell'incidenza di pancreatite acuta sia negli Stati Uniti
che in Europa.(1-2)
Durante la pancreatite acuta avviene il rilascio dalle cellule acinari nel circolo ematico di 2 enzimi
principali, che rappresentano i marcatori sierologici per la diagnosi di pancreatite acuta: amilasi
pancreatica e lipasi3-5.
Per quanto riguarda le pancreatiti da farmaci, una particolare attenzione è stata posta all'utilizzo di
nuovi farmaci antidiabetici, cosiddetti incretino-mimetici, che potenziano l'azione di stimolazione
della secrezione pancreatica di insulina da parte del glucagon-like peptide-1 (GLP-1), ormone
prodotto dalle cellule L dell'ileo in risposta all'ingestione di glucosio (cosiddetto effetto incretinico)67
. Poiché il GLP-1 viene rapidamente degradato da un enzima presente in circolo, la dipeptidilpeptidasi-4 (DPP-4),(8) sono state sviluppate due diverse classi di farmaci in grado di potenziare
l'azione di tale ormone. I farmaci incretino-mimetici sono rappresentati, infatti, o da analoghi
molecolari del GLP-1 resistenti all'azione della DPP-4 di derivazione naturale come l'exenatide o
prodotti con metodiche di ingegneria genetica come la liraglutide, somministrabili esclusivamente
per via sottocutanea, oppure da molecole, appartenenti alla classe delle gliptine, che vengono
somministrati per via orale, in grado di inibire l'attitivà della DPP-49.
Recentemente sono state riportate diverse segnalazioni circa la possibile insorgenza di pancreatiti
quale effetto indesiderato dei farmaci incretino-mimetici, in particolare per quanto riguarda
l'impiego di exenatide e sitagliptin, molecole per le quali è stato riportato un incremento del rischio
di insorgenza di pancreatite di circa 6 volte rispetto ad altri farmaci antidiabetici. (10)
Un’analisi recentemente pubblicata delle segnalazioni di sospette reazioni avverse presenti nel
database della Food and Drug Administration (FDA) nel periodo 2004-2009 sembra confermare
questi segnali sia per exenatide che per sitagliptin.(10)
In particolare, dalla revisione dei dati di Farmacovigilanza relativi alle segnalazioni di pancreatite
provenienti dall’esperienza post-marketing, è emerso che, anche in seguito all’impiego di
saxagliptin, si sono manifestati segni di pancreatite che si sono risolti dopo l’interruzione della
terapia. Pertanto, nel marzo 2012, la Scheda Tecnica di saxagliptin è stata aggiornata alla luce
delle nuove segnalazioni post-marketing di pancreatite acuta correlabili all’ipoglicemizzante.(11)
Inoltre, la pancreatite è stata riconosciuta come evento avverso anche per il vildagliptin.(12)
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), infine, ha confermato quanto già evidenziato più
volte dalla FDA, dalla Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ed in letteratura ossia che la
pancreatite sembra essere un effetto di classe dei nuovi ipoglicemizzanti (inibitori della dipeptidilpeptidasi-4 e agonisti del recettore GLP-1), pertanto, è stata inserita nella Scheda Tecnica di tali
medicinali quale evento avverso.
E' ipotizzabile, quindi, che i farmaci ad azione incretino-mimetica possano essere causa di danno
pancreatico. Il meccanismo patogenetico non è noto. Un’ipotesi alla base della insorgenza di ADR
pancreatiche in corso di terapia con antidiabetici incretino-mimetici potrebbe essere il diverso
polimorfismo del glucagon-like peptide-1.
I fattori che potrebbero costituire una variabile confondente nel processo di imputabilità della
reazione avversa comprendono la patologia stessa, ossia il diabete, e i farmaci concomitanti
(come altri ipoglicemizzanti e antipertensivi).(13)
Tali forme di pancreatite possono risultare, inoltre, particolarmente insidiose, essendo
asintomatiche e quindi misconosciute, potendo progressivamente evolvere in forme di pancreatite
cronica con conseguente insufficienza funzionale pancreatica. Inoltre, la pancreatite cronica è un
fattore di rischio per il carcinoma pancreatico.(14)
Occorre, pertanto, porre particolare attenzione ai rischi connessi all'utilizzo di tali farmaci nel lungo
termine.
In Italia, nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) alla data 09 luglio 2012 sono presenti 39
segnalazioni di pancreatite, 29 delle quali riportate come gravi. In particolare, a carico degli
agonisti del recettore GLP-1, sono stati segnalati 23 casi: 15 pancreatiti da exenatide (11 gravi) e 8
da liraglutide (5 gravi). Tali eventi hanno riguardato pazienti di età compresa tra i 23 e i 77 anni
31
che hanno assunto questi medicinali per un tempo variabile da 1 mese a 2 anni. La pancreatite
acuta ha comportato l’ospedalizzazione di 16 soggetti. In 10 casi si è avuta la risoluzione completa
della reazione alla sospensione del farmaco, mentre in 3 casi si è avuto miglioramento, in 5 casi
risoluzione con postumi e nei restanti 5 casi non viene definito l’esito.
Per gli inibitori della dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-4i) sono stati segnalati 16 casi di pancreatiti: 12 da
sitagliptin (9 gravi), 3 gravi da vildagliptin e 1 grave associato all’uso di saxagliptin.
I 16 pazienti coinvolti, di età compresa tra i 44 e gli 81 anni, hanno assunto questi farmaci da soli o
in associazione con metformina per un tempo variabile da 1 mese ad 1 anno. La pancreatite ha
comportato l’ospedalizzazione di 11 soggetti. In 11 casi si è avuta la risoluzione completa della
reazione alla sospensione del farmaco, mentre in 2 casi si è avuto un miglioramento della
situazione clinica del paziente, in 1 caso risoluzione con postumi e nei restanti 2 casi non viene
definito l’esito.
Nella RNF, sono presenti inoltre 33 segnalazioni di aumento degli enzimi pancreatici (amilasi e
lipasi) di cui 18 a carico degli agonisti dei recettori GLP-1 (14 per exenatide e 4 per liraglutide) e 15
a carico degli inibitori DPP-4 (4 casi con sitagliptin associato a metformina, 7 casi con il solo
sitagliptin e 4 casi con il solo saxagliptin). Le reazioni, giudicate dal segnalatore come non gravi, si
sono risolte spontaneamente in 13 casi con la sola sospensione del farmaco, inoltre, in 7 casi si è
avuto un miglioramento.
Nell’Azienda USL di Ferrara sono stati segnalati 7 casi di aumento dei livelli di amilasi e lipasi, gli
unici, a tutt’oggi della Regione Emilia Romagna inseriti nella RNF.
L’alterazione dei livelli di questi enzimi può costituire un segnale di allarme per l’insorgenza di
pancreatite acuta.
Vengono riportati nella Tabella 10 i casi in cui è stato riscontrato un marcato aumento degli enzimi
pancreatici in seguito a trattamento con incretino-mimetici.
Tabella 10
Valori di amilasi e lipasi riscontrati in pazienti in trattamento con incretino-mimetici – AUSL FE 2011.
Paziente
Sesso
1
55 anni
M
2
60 anni
M
3
60 anni
M
4
47 anni
M
5
59 anni
M
6
43 anni
M
7
63 anni
M
Pre-trattamento
Trattamento con Exenatide
Dopo sospensione
Pre-trattamento
Trattamento con Sitagliptin
Dopo sospensione
Pre-trattamento
Trattamento con Sitagliptin
Dopo sospensione
Pre-trattamento
Trattamento con Sitagliptin
Dopo sospensione
Pre-trattamento
Trattamento con Saxagliptin
Dopo sospensione
Pre-trattamento
Trattamento con Saxagliptin
Dopo sospensione
Pre-trattamento
Trattamento con Saxagliptin
Dopo sospensione
Amilasi
Lipasi
Intervallo di riferimento
(13 - 53) U/l
Intervallo di riferimento
(13 - 60) U/l
n.d.
78
34
23
57
25
n.d.
112
51
n.d.
70
56
43
72
68
n.d.
98
57
n.d.
73
63
n.d.
162
40
38
160
39
n.d.
230
79
n.d.
144
91
n.d.
111
86
n.d.
265
98
n.d.
160
173
32
In alcuni pazienti tali valori risultano raddoppiati rispetto al range di riferimento.
Il riscontro dei valori aumentati ha indotto il clinico a sospendere immediatamente il trattamento
(dechallange) e a monitorare i pazienti in esame. Dati di laboratorio successivi hanno evidenziato
una diminuzione, e in alcuni casi normalizzazione, dei valori di amilasi e lipasi dopo la
sospensione.
Pertanto il dechallenge ha evidenziato una correlazione temporale tra sospensione del farmaco e
risoluzione dell’evento avverso.
Alla luce delle evidenze disponibili, FDA, EMA e l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
raccomandano ai medici ed ai pazienti la massima attenzione a sintomi e segni che possano far
sospettare l'insorgenza di una pancreatite, di monitorare attentamente le amilasi e le lipasi dei
pazienti in trattamento con tali farmaci(15) e di sospendere il trattamento nel caso di sospetta
pancreatite16.
Da quanto è stato sopra esposto, emerge la necessità di elaborare in maniera più dettagliata delle
linee guida alle quali i medici prescrittori dei farmaci antidiabetici incretino-mimetici debbano
attenersi, in particolare per quanto riguarda sia l'indicazione dei periodi di tempo rispetto all'inizio
del trattamento (se, cioè, anche prima del trattamento e dopo ogni quanti mesi dall'inizio del
trattamento) in cui effettuare i controlli delle concentrazioni sieriche di amilasi pancreatica e lipasi,
sia la definizione di un valore di cut-off di tali concentrazioni al di sopra del quale il trattamento
debba essere sospeso, o al di sopra del quale, se l'elevazione di tali enzimi venga riscontrata
prima dell'inizio del trattamento, si debba porre una controindicazione al trattamento stesso. Infatti,
anche se nella maggior parte dei nostri pazienti non erano disponibili i valori di amilasi pancreatica
e lipasi pre-trattamento, è noto che alterazioni pancreatiche sono di frequente riscontro nei pazienti
diabetici, potendo presumibilmente far parte della cosiddetta sindrome metabolica. Di notevole
rilevanza appare, quindi, la possibilità di definire in che misura alterazioni pancreatiche preesistenti
possano rappresentare una condizione predisponente al danno pancreatico da farmaci incretinomimetici e quindi una eventuale controindicazione al loro utilizzo.
Si ringrazia per la preziosa collaborazione il Dott. Gian Pietro Franzè del Laboratorio analisi chimico-cliniche
e microbiologia dell’A.O.U. “S.Anna” di Ferrara.
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AIFA, Nota Informativa Importante Marzo 2012. www.agenziafarmaco.it (accesso del 09/03/2012).
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Comunicato Sicurezza Farmaci
Il Coordinamento di Farmacovigilanza del Dipartimento Farmaceutico Interaziendale pubblica
mensilmente il Comunicato Sicurezza Farmaci che riporta in breve notizie provenienti da AIFA,
EMA e dalla letteratura scientifica e rappresenta uno strumento utile ai professionisti sanitari per
essere costantemente aggiornati sul profilo di sicurezza dei medicinali in commercio.
E’ possibile consultare il Comunicato mensile al sito web di Farmacovigilanza sotto riportato:
Per L’Azienda Ospedaliero-Universitaria “S.Anna” di Ferrara:
http://www.ospfe.it/l-utente/servizi/farmacia/farmacovigilanza/pharmanews
Per l’ Azienda USL di Ferrara:
http://www.ausl.fe.it/azienda/dipartimenti/farmaceutico/farmacovigilanza/note-informativeimportanti
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