IL PANCREAS
GD
SEZIONE ISTOLOGICA DI
PANCREAS
GD
PANCREAS
P.ESOCRINO:
• TESSUTO GHIANDOLARE ACINARE DI TIPO SIEROSO, DERIVA
DALL’ENDODERMA, IL SECRETO DI TIPO ALCALINO VIENE RIVERSATO NEL
DUODENO INSIEME ALLA BILE
• IL SUCCO PANCREATICO E’ INDISPENSABILE PER LA DIGESTIONE INTESTINALE
ED E’ COSI’ COMPOSTO:
• enzimi proteolitici (tripsina e chimotripsina)
• enzimi glicolitici (amilasi)
• enzimi lipolitici (lipasi)
• acidi nucleici (ribonucleasi e desossiribonucleasi)
• L’AZIONE SECERNENTE DEL PANCREAS E’ CONTINUA, MA SI SVOLGE AD UN
LIVELLO MODESTO; ESSA AUMENTA SOTTO LO STIMOLO NEUROENDOCRINO
DELLA “SECRETINA” E DELLA “PANCREOZIMINA”, PRODOTTE NEL DUODENO E
RAGGIUNGONO IL PANCREAS PER VIA EMATICA
P.ENDOCRINO:
• DERIVA DALLE CRESTE NEURALI
• LE ISOLE DI LANGHERANS RAPPRESENTANO IL 2% DELLA MASSA DELL'
ORGANO (SONO CIRCA 1,500,000) E MISURANO TRA 10 E 400 micron DI
DIAMETRO
• SONO PROSSIMALI Al CAPILLARI DOVE SECERNONO I PRODOTTI DI
SECREZIONE
• I DIVERSI TIPI CELLULARI (alfa, beta, delta, P) POSSONO ESSERE EVIDENZIATI
CON VARI METODI DI COLORAZIONE
GD
ISOLA DI LANGERHANS
GD
TIPI CELLULARI DELL’ISOLA
DI LANGERHANS
• CELLULE α1= FATTORE
GASTROSECRETORIO
• CELLULE α2= GLUCAGONE
• CELLULE β = INSULINA
• CELLULE δ =
SOMATOSTATINA
• CELLULE PP = POLIPEPTIDE
PANCREATICO
GD
Beta CELLULE
GD
Alfa CELLULE
GD
Delta CELLULE
GD
Immunofluorescenza di isola
pancreatica
GD
INSULINA
•
•
•
•
•
•
Ormone polipeptidico di 51 AA PM:5732 - 2 catene alfa e beta con 3 ponti disolfuro, stabile in
ambiente acido
L 'INSULINA PORCINA DIFFERISCE DA QUELLA UMANA PER LA SOSTITUZIONE DELLA
TREONINA AL POSTO DELL' ALALNINA IN POSIZIONE 30. L' ATTIVITA' DIPENDE DALLA
CONFIGURAZIONE SPAZIALE DEI GRUPPI ATTIVI
MONOMERO+ MONOMERODIMERO  ESAMERI Zn+ IN CIRCOLO PM = 36000 ED E‘
LEGATA A PROTEINE (GLOBULINE)
BIOSINTESI: NEL RETICOLO ENDOPL >PROINSULINA > GOLGI IN GRANULI O VESCICOLE >
ENZIMI PROTEOLITICI MATURAZIONE GRANULI NEL CITOPLASMA + Zn
PRONTA PER ESCREZIONE MEDIANTE PROTEINE CONTRATTILI (SISTEMA
MICROTUBULARE)
IL PEPTIDE C, RESIDUO DELLA PROINSULINA DOPO L' AZIONE DEGLI ENZIMI PROTEOLTICI,
NON HA ALCUNA AZIONE BIOLOGICA NOTA E VIENE LIBERATO DALLE BETA-CELLULE IN
QUANTITA' EQUIMOLARI ALL’INSULINA CON EMIVITA SUPERIORE DI 3-4 VOLTE
GD
SECREZIONE INSULINICA
Il glucosio è la sostanza che innesca il meccanismo per la secrezione dell’insulina
Beta recettori
Insulina
Il glucosio agisce come un ormone sul recettore della cellula bersaglio – segnale per
l’ADC, sintesi di c-AMP ed ingresso di ioni Ca
L’aumento di Ca stimola la contrazione dei microtubuli e conseguente espulsione
dei granuli
Sistema costituito da una serie di proteine: Tubulina (sistema microtubulare) –
Calmodulina (mediatore dei processi Ca dipendenti) – Actina (sistema dei
microfilamenti) – Miosina (sistema dei microfilamenti
GD
SECREZIONE INSULINICA
Il glucosio è la sostanza che innesca il meccanismo per la secrezione dell’insulina
Il glucosio agisce come un ormone sul recettore della cellula bersaglio – segnale per
l’ADC, sintesi di c-AMP ed ingresso di ioni Ca
L’aumento di Ca stimola la contrazione dei microtubuli e conseguente espulsione dei
granuli
GD
SECREZIONE INSULINICA
Sistema costituito da una serie di proteine: Tubulina (sistema microtubulare) –
Calmodulina (mediatore dei processi Ca dipendenti) – Actina (sistema dei
microfilamenti) – Miosina (sistema dei microfilamenti)
GD
RISPOSTA INSULINICA AL GLUCOSIO
LA RISPOSTA INSULINICA ALLO STIMOLO CON GLUCOSIO E’ BIFASICA
1- RIALZO RAPIDO E FUGACE DELL 'INSULINEMIA (SECREZIONE DEI GRANULI MATURI)
2- RIDUZIONE DELLA CURVA GLICEMICA, LENTO E PROLUNGATO AUMENTO CON MATURAZIONE E
TRASPORTO DEI GRANULI DI INSULINA IN SEGUITO AL METABOLISMO INTRACELLULARE DEL
GLUCOSIO
GD
EFFETTI DELL’INSULINA SUGLI ORGANI BERSAGLIO
METABOLISMO GLUCIDICO
>Utilizzazione periferica di glucosio
>Gliconeogenesi
METABOLISMO PROTEICO
<Neoglucogenesi
>Sintesi proteica
METABOLISMO LIPIDICO
>Assorbimento proteico
>Lipogenesi
>Trasporto di AA
<Lipolisi
<Proteolisi
<Chetogenesi
GD
FUNZIONI DELL’INSULINA: REGOLAZIONE DEL
METABOLISMO CELLULARE
STATO DI NUTRIZIONE----STATO DI DIGIUNO
(FED)
<-------
(FASTING)
L’insulina agisce sull’equilibrio omeostatico cellulare con:
1.
Penetrazione intracellulare di sostanze semplici (glucosio, ac grassi, AA, elettroliti)
2.
Sintesi di glicogeno, trigliceridi, RNA, proteine
3.
Velocità di ossidazione periferica del glucosio
EFFETTO GLOBALE DELL’INSULINA: ANABOLICO
PROMUOVE /ATTIVA L’UTILIZZO DEL GLUCOSIO:OSSIDAZIONE –
GLICOGENOSINTESI – LIPOGENESI – SINTESI PROTEICA
Nel tessuto adiposo: effetto lipogenetico
(degradazione del glucosio)
GD
AZIONE DELL’INSULINA SUL
TESSUTO MUSCOLARE
NEL TESSUTO MUSCOLARE L’INSULINA INDUCE: L’INGRESSO
INTRACELLULARE DI GLUCOSIO, AA, ELETTROLITI CHE PROVOCHERANNO I
SEGUENTI EFFETTI:
•GLICOGENOSINTESI
•GLICOLISI
•SINTESI PROTEICA
IN CARENZA DI GLUCOSIO VERRANNO UTILIZZATI ACIDI GRASSI (50%)
L 'INSULINA ENTRA NELLA CELLULA CON IL SUO RECETTORE ED E' SUCCESSIVAMENTE
DEGRADATA
1 -LEGAME ORMONE-RECETTORE SULLA PARETE ESTERNA DELLA MEMBRANA
2 -MODIFICA ZIONE CONFORMAZIONALE DEL RECETTORE
3 -INIZIO DEI SEGNALI DI AMPLIFICAZIONE DEL MESSAGGIO
L 'EFFETTO DI STIMOLO PER LA SINTESI PROTEICA AVVIENE SIA A LIVELLO DI TRASCRIZIONE
(AUMENTO DI rnRNA) SIA A LIVELLO DEI RIBOSOMI (TRADUZIONE)
GD
AZIONE INSULINICA SUL
TESSUTO EPATICO
NEL TESSUTO EPATICO
L’INSULINA ESPLICA
PRINCIPALMENTE
UN’AZIONE SUL
TURNOVER DEL
GLICOGENO
- L 'INSULINA FAVORISCE LA SINTESI DEL
GLICOGENO EPATICO PARTENDO DAL
GLUCOSIO (ESOCHINASI E
GLICOGENOSINTETASI)
- BLOCCO DELLA GLICOGENOLISI (=/= G- 6FOSFATASI)
- EFFETTO ANTAGONISTA AL CORTISOLO ED
AGLI STEROIDI GLICOATTIVI
- PROMUOVE LA GLICOLISI CON ATTIVAZIONE
DI ENZIMI ( PIRUVATOCHINASI)
- INIBISCE LA GLUCONEOGENESI
GD
AZIONE INSULINICA SUL
TESSUTO ADIPOSO
• Dopo il pasto sono assorbiti anche i lipidi (grassi come il
burro, l'olio) che si ritrovano nel sangue sotto forma di
acidi grassi. Questi sono immagazzinati a livello del
tessuto adiposo dell'organismo sotto l'influenza
dell'insulina (lipogenesi): si dice quindi che l'ormone ha
effetto lipogenetico (formazione di grasso). Nel diabete
la mancanza dell'insulina si ripercuote negativamente sul
metabolismo dei grassi: si verifica cioè sia una maggiore
permanenza di acidi grassi nel sangue dopo i pasti sia
una loro anomala liberazione dai depositi di tessuto
adiposo. Inoltre non essendo utilizzati correttamente
dalle cellule essi possono risultare dannosi per
l'organismo, depositandosi in organi – es. il fegato dove provocano la steatosi e nelle arterie dove
generano l'aterosclerosi.
GD
INSULINA E METABOLISMO
- L'INSULINA E' COINVOLTA NEL METABOLISMO DI CARBOIDRATI -LIPIDI -AMINOACIDI -IONI
- L'INSULINA NELLA CELLULA BERSAGLIO REGOLA TRE PRINCIPALI SITI METABOLICI:
1- EVENTI DI MEMBRANA
2- ATTIVAZIONE DELLA CASCATA ENZIMATICA
3 -SEGNALI DI TRASCRIZIONE
ATTIVAZIONE
ENZIMATICA
3
R
DNA- RNA
2
R
1
EVENTI DI MEMBRANA
UNA SERIE DI SEGNALI TRANS MEMBRANA SEGUE ALL’INTERAZIONE INSULINA-RECETTORE :
1 - AUMENTO DEGLI EVENTI DI MEMBRANA (AD ES. IL TRASPORTO DEL GLUCOSIO)
2 - ATTIVAZIONE DEGLI ENZIMI CITOPLASMATICI E/O DI ORGANELLI CITOPLASMATICI
3 - REGOLAZIONE DELLA SINTESI DI RNA E DNA
MECCANISMI COINVOLTI:
- FORMAZIONE DI UN SECONDO MESSAGGERO SULLA SUPERFICIE CELLULARE
- INIZIO DI UNA FOSFORILAZIONE A CASCATA
- TRASLOCAZIONE DEL COMPLESSO INSULINA-RECETTORE NEGLI ORGANELLI INTRACELLULARI
GD
IL RECETTORE INSULINICO
•
IL RECETTORE DELL 'INSULINA E' UNA GLICOPROTEINA TETRAMERICA
COMPOSTA DA DUE ALFA SUBUNITA’ E DUE BETA SUBUNITA’, LEGATE TRA
LORO MEDIANTE 2 PONTI DISOLFURO
•
PRESENTA UNA PORZIONE EXTRACELLULARE (CONTENENTE IL DOMINIO
LEGANTE L'INSULINA), UNA PORZIONE TRANS-MEMBRANA, ED UNA PORZIONE
INTRACELLULARE
•
IL LEGAME CON L’INSULINA NE MODIFICA LA CONFORMAZIONE
STIMOLANDO L'ATTIVITÀ CHINASICA (CHE RISIEDE NELLA PORZIONE
INTRACELLULARE)
•
•
IL RECETTORE FOSFORILA IL SUBSTRATO IRSs SU RESIDUI DI TIROSINA
ALCUNI DI QUESTI RESIDUI TIROSINICI, UNA VOLTA FOSFORILATI, POSSONO
ESSERE RICONOSCIUTI E LEGATI DA PROTEINE CELLULARI SIMILI PER LA
PRESENZA, NELLA PROPRIA SEQUENZA, DI REGIONI OMOLOGHE AL PRODOTTO
DELL'ONCOGENE VIRALE SRC (SONO DENOMINATE PROTEINE CONTENENTI
DOMINI SH2)
•
IN QUESTO MODO, LA FOSFORILAZIONE DI IRSs DA PARTE DEL RECETTORE PER
L'INSULINA CONSENTE IL RECLUTAMENTO DI DIFFERENTI EFFETTORI
INTERMEDI
•
ALCUNI DI QUESTI SONO ENZIMI LA CUI ATTIVITÀ AUMENTA IN SEGUITO AL
LEGAME CON IRSs FOSFORILATA
GD
INSULINA E RECETTORE INSULINICO
Figura 47.5 - Rappresentazione schematica del recettore per
l'insulina.
GD
MECCANISMO D’ AZIONE DELL’INSULINA E
TRASPORTO DEL GLUCOSIO
Figura 47.6 - Meccanismo d'azione dell'insulina e trasporto del glucosio
attraverso la membrana cellulare.
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IL GLUCAGONE
• Ormone polipeptidico -29 AA, PM 3485 - Scarsa solubilità in acqua emivita biologica =10 min
• Sintesi nel reticolo plasmatico, trasporto nel Golgi, viene accumulato in
granuli secretori che, dopo stimolo migrano verso la periferia della cellula
• Metabolizzato dal fegato e dal rene per proteolisi enzimatica . La sintesi e
regolata dalla glicemia (ipo) (ipotalamo?)
• La sua azione principale consiste nella regolazione dei livelli di glicemia
(controregolatore dell'insulina)
• Effetti:
• 1- metabolismo dei carboidrati : attiva la glicogenolisi epatica
• 2-metabolismo proteico : aumento della neoglucogenesi (AA
>zuccheri), aumento del catabolismo degli AA
• 3- metabolismo lipidico: diminuzione sintesi dei grassi con aumento
della mobilizzazione
• 4- metabolismo idro-salino: aumento del K ematico (solo transitorio) -->dim. di K e aum. secrez. renale di PO4, Na, CI, H20
• L 'effetto biologico principale e la conversione del glicogeno epatico a
glucosio ( scarso invece a livello muscolare)
• Partecipa con altri ormoni e sostanze alla regolazione della glicemia
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MECCANISMO D'AZIONE DEL
GLUCAGONE
• Glicogenolisi: glicogeno epatico trasformazione in glucosio. Azione che
avviene con passaggi consecutivi di attivazioni enzimatiche (attivazione di
ADC, formazione di cAMP, attivazione della proteina regolatrice della
protei-chinasi, attivazione della protein-chinasi, attivazione della fosforilasi
b-chinasi, conversione della fosforilasi b in fosforilasi a, trasformazione del
glicogeno a G-1-P, defosforilazione del G-1-P glucosio liberato dagli
epatociti
• Meccanismo a cascata (sistema di amplificazione del segnale)
• Poco noti i fattori per la secrezione del glucagone, sicuramente
l'ipoglicemia (ipotalamo?) ne accelera la secrezione. Il glucagone partecipa
con insulina, GH, Cortisolo e adrenalina, alla regolazione del metabolismo
glucidico. A livello epatico mostra sinergismo con adrenalina, rimanendo
antagonista dell'insulina
GD
INDUZIONE DELLA SECREZIONE DI INSULINA
DA PARTE DEL GLUCAGONE
L’insulina aumenta dopo pochi minuti dalla somministrazione di glucagone
(l’insulinemia aumenta prima della glicemia)
Le cellule D dell’insula producono somatostatina (secrez. indotta dal cibo)
Effetti inibitori della somatostatina:
Localmente deprime la secrezione di insulina e di glucagone
Diminuisce la motilità dello stomaco e del duodeno
Inibisce la secrezione e l’assorbimento nel tratto gastrointestinale
GD
GD
INSULINO RESISTENZA
L 'INSULINO-RESISTENZA E' UNA CONDIZIONE METABOLICA CARATTERIZZATA DA UNA RIDOTTA
RISPOSTA CELLULARE ALL' AZIONE DELL ‘INSULINA. DIVERSE EVIDENZE SPERIMENTALI
SUGGERISCONO CHE L 'INSULINO-RESISTENZA SIA IL RISULTATO DI UNA SERIE DI DIFETTI
LOCALIZZATI A DIFFERENTI LIVELLI LUNGO LA CATENA DI EVENTI CELLULARI CHE SOTTENDONO
ALL' AZIONE DELL 'ORMONE. MOLTI DI QUESTI DIFETTI SONO LA CONSEGUENZA DI ALTERAZIONI
METABOLICHE OPERANTI IN VIVO QUALI L'IPERGLICEMIA, L'IPERINSULINEMIA ED ELEVATI
LIVELLI DI ACIDI GRASSI
INSULINORESISTENZA QUALE MANIFESTAZIONE DI PRECOCE RISCONTRO NEL
DIABETE MELLITO DI TIPO II
I FATTORI AMBIENTALI POSSONO CONTRIBUIRE AL MANIFESTARSI DELLA MALATTIA,
SOMMANDOSI A FATTORI GENETICI; LA DIMINUITA RISPOSTA INSULINICA AGLI ELEMENTI
STIMOLATORI DELLA BETA CELLULA PUO’ ESSERE SUCCESSIVA ALLO STATO DI
INSULINO-RESISTENZA E CONTRIBUIRE ALL’ALTERATA TOLLERANZA AL GLUCOSIO NEI
SOGGETTI CON DIABETE MELLITO DI TIPO II
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Chetoacidosi diabetica
•
Essa può comparire sia all'inizio del diabete mellito tipo 1, costituendone uno dei primi sintomi
dell'esordio, che nel corso della malattia e del trattamento e, in quest'ultimo caso, prende il nome
di "chetoacidosi ricorrente“
CHE COSA E' LA CHETOACIDOSI DIABETICA, A COSA E' DOVUTA E COME SI
MANIFESTA:
• In carenza di insulina l'organismo non può utilizzare il glucosio come fonte di energia ed
utilizza, in sua vece, i grassi che non necessitano di insulina per il loro metabolismo.
Le scorie che derivano dal metabolismo dei grassi sono costituite da tre composti acidi
denominati "corpi chetonici" e che sono:
l'acetone , l'acido beta-idrossibutirrico e l'acido aceto-acetico.
La presenza nel sangue di questi tre acidi prende il nome di "chetoacidosi".
Tali composti vengono eliminati sia con l'alito e con il respiro che con le urine ed entrambi, sia
l'alito che le urine, acquistano un dolciastro odore di frutta o di smalto, simile a quello che si
adopera per le unghie che, non a caso, è proprio a base di acetone.
Nel tentativo di eliminare i corpi chetonici attraverso il respiro, gli atti respiratori si fanno più
frequenti e la respirazione diventa difficoltosa. Tale tipo di respirazione prende il nome di
"respiro di Kussmaul".
La presenza di corpi chetonici può comportare l'insorgenza di nausea e talora vomito.
I corpi chetonici agiscono direttamente su alcuni recettori dolorosi intestinali provocando dolore
addominale. Tale dolore addominale può essere talvolta molto forte tanto da simulare un attacco
appendicolare.
La debolezza muscolare e la stanchezza completano, di solito, il quadro della chetoacidosi.
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Patogenesi della chetoacidosi diabetica
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EMOGLOBINA GLICATA
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AZIONE DELL’INSULINA
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COMPLICANZE NEL DIABETE
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