PROGRAMMA DEL CORSO DI FARMACOLOGIA, A.A. 2006-2007
Per il Corso di Laurea per Podologo
Programma di Farmacologia AA 2006-2007
Dr. Maria Grazia Giovannini
Dipartimento di Farmacologia
Viale Pieraccini 6
50139 Firenze
Tel. 055 4271 238
Cell. 349 4745803
fax 055 4271 280
e-mail [email protected]
Obiettivi dell’insegnamento: Lo studente dovrà conoscere i concetti generali di
farmacocinetica e farmacodinamica, le azioni terapeutiche e gli effetti collaterali
indesiderati e le modalità di somministrazione dei farmaci. Inoltre lo studente dovrà
conoscere il meccanismo d’azione, le indicazioni, controindicazioni, tossicità ed
interazioni farmacologiche oggetto della parte di Farmacologia speciale
FARMACOLOGIA GENERALE
Assorbimento dei farmaci: Fattori che influenzano il passaggio dei farmaci
attraverso le membrane biologiche. Vie di somministrazione dei farmaci.
Distribuzione dei farmaci: Fattori che influenzano la distribuzione dei farmaci.
Farmacocinetica: Biodisponibilità ed effetto di primo passaggio. Volume di
distribuzione, clearance, emivita.
Metabolismo dei farmaci: Reazioni di Fase I e di Fase II. Induzione ed inibizione
del metabolismo dei farmaci. Fattori che influenzano la biotrasformazione.
Escrezione dei farmaci: Escrezione renale, escrezione biliare. Altre vie di
escrezione dei farmaci.
Farmacodinamica: Recettori: definizione e caratteristiche. Aspetti quantitativi
nell’interazione farmaco-recettore: affinità, efficacia ed attività intrinseca. Agonisti
e antagonisti. Specificità recettoriale e trasduzione del segnale. Adenilato ciclasi,
Fosfolipasi C e Ca2+.
FARMACOLOGIA SPECIALE
Farmaci antiinfiammatori steroidei e non steroidei: Meccanismo d’azione,
indicazioni, controindicazioni, tossicità ed interazioni farmacologiche di farmaci
antinfiammatori steroidei e non steroidei.
Analgesici oppiacei: agonisti forti, agonisti medi, agonisti-antagonisti.
Antibiotici: Tossicità selettiva, meccanismo d’azione dei principali antibiotici.
Ipersensibilità e resistenza a penicilline e cefalosporine.
Antimicotici: Tossicità selettiva, meccanismo d’azione dei principali
antimicotici. Vie di
somministrazione e utilizzo dei principali antimicotici.
Trattamento farmacologico di verruche e callosità, onicocriptosi, eczema.
Disinfettanti e detergenti
Libri di testo consigliati:
Amico-Roxas, Caputi, Del Tacca, Compendio di farmacologia generele e speciale
UTET, 2005
FARMACOLOGIA
• La farmacologia è la disciplina che studia i farmaci
• Per farmaco s’intende qualsiasi sostanza chimica dotata di
attività biologica e capace di provocare in un organismo
modificazioni funzionali
Secondo l’OMS…..
• …..un farmaco è “una sostanza o prodotto utilizzato per
modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati
patologici a beneficio del paziente”
• A) l’effettiva modificazione di funzioni fisiologiche o di
stati patologici ossia l’efficacia del farmaco
• B) il beneficio del paziente e cioè il rapporto tra efficacia
terapeutica ed effetti collaterali non desiderati
SOMMINISTRAZIONE
FARMACOCINETICA
FARMACODINAMICA
FARMACOCINETICA
Studia l’evoluzione temporale delle concentrazioni di
un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e
tessuti dell’organismo mediante l’analisi dei processi
che ne regolano:
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
METABOLISMO
ELIMINAZIONE
Vie di somministrazione di un farmaco
• Enterale: orale, sublinguale, rettale
• Parenterale:
endovenosa,
intramuscolare,
subcutanea,
intrarteriosa, intracardiaca
• Vie d’organo: intratecale, intrarticolare, inalatoria, topiche
(cutanea, facile allergizzazione), oculare, vaginale (es. inalazione di un
broncolitico, somministrazione orale di carbone per adsorbire tossici nell’intestino,
applicazione locale di un antibiotico nelle vaginiti infettive, infiltrazione di un
glucocorticoide nelle articolazioni)
• Transcutanea: topica regionale o sistemica
Razionale per la
somministrazione
scelta
della
via
di
• Tipo di farmaco: alcuni farmaci sono degradati nello stomaco o
metabolizzati (inattivati) dal fegato troppo rapidamente, non sono
assorbiti o distribuiti (non raggiungono il proprio recettore).
• Patologia: acuzie vs. trattamento cronico; stato di incoscienza o
coma del paziente; alterazioni metaboliche
Meccanismo di rilascio transdermico
Rischio/beneficio e costi/beneficio delle vie di somministrazione
Orale
• Assorbimento irregolare
• “Onset” dell’effetto terapeutico
variabile e distante nel tempo
• Metabolismo epatico elevato
(inattivazione) prima della
distribuzione
• Inutilizzabile nelle urgenze
• Facilità della somministrazione
• Compliance del paziente
Endovenosa
• Costo e difficoltà della
somministrazione
• Scarsa compliance del paziente
• Effetti tossici improvvisi
• Infezioni
• Embolismo
• Dosaggio preciso
• “Onset” dell’effetto terapeutico
rapido
• Possibile in ogni stato patologico
• Possibile per ogni tipo e quantità
(grandi) di farmaco
FATTORI CHE CONDIZIONANO L’ASSORBIMENTO
DI UN FARMACO
Per assorbimento si intende il passaggio del farmaco dall’ambiente
esterno alla circolazione sistemica
Caratteristiche del farmaco: massa molecolare, stato fisico, carica,
stabilità, solubilità….
Proprietà dell’organismo: morfologia e dimensioni della superficie
assorbente, perfusione dell’area assorbente, specie, razza, età,
stato nutrizionale, stato di salute…..
Caratteristiche dell’esposizione: dose, via di somministrazione,
durata del contatto con la superficie assorbente….
Fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze,
condizioni fisiche (es. temperatura)…..
Assorbimento di un farmaco
Comporta il passaggio di membrane cellulari
Si distingue generalmente in:
• Passivo secondo il gradiente di concentrazione (gran
parte dei farmaci)
• Attivo ad opera di proteine trasportatrici e
dipendente dall’ATP
• L’assorbimento secondo gradiente di concentrazione
(passivo) può avvenire soltanto quando il farmaco è
liposolubile, quindi non ionizzato.
• Poiché la gran parte dei farmaci presenta una carica
sulla molecola, il pH influenza lo stato di ionizzazione
della molecola e quindi il suo assorbimento
FATTORI CHE CONDIZIONANO L’ASSORBIMENTO
GASTROINTESTINALE
 Legge di azione di massa
 Equazione di Henderson-Hasselbach
 Fase farmaceutica (disintegrazione e dissoluzione)
 Area della superficie di assorbimento
 Velocità del flusso ematico
 Resistenza al pH gastrico, agli enzimi dello stomaco, dell’intestino
e della flora intestinale
 Trasporto specializzato
 Circolo enteroepatico
 Effetto di primo passaggio
MEMBRANA CELLULARE
Proteine periferiche
Proteina integrale
La membrana cellulare è costituita da un doppio strato fosfolipidico le cui
teste idrofile formano le superfici interna ed esterna e le code idrofobe si
uniscono al centro della membrana. Il doppio strato ha uno spessore di
circa 4,5 nm. Le proteine, che costituiscono gli altri componenti della
membrana, possono essere di due tipi. Alcune dette periferiche sono
disposte su entrambe le facce della membrana, altre dette integrali
penetrano nella membrana e l’attraversano completamente.
MECCANISMI MOLECOLARI ATTRAVERSO CUI PUÒ AVVENIRE IL
PASSAGGIO DI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA PLASMATICA
Influenzano l’assorbimento…..
•
•
•
•
Flusso ematico
Superficie totale disponibile
Tempo di contatto
pH e pKa
Grado di ionizzazione
Acido non ionizzato in ambiente acido
Base non ionizzata in ambiente basico
Passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche in
funzione delle loro caratteristiche chimico-fisiche
Caratteristiche del farmaco
Passaggio attraverso le
membrane biologiche
PROCESSO PASSIVO
Sostanze idrosolubili, non ionizzabili, con
- Filtrazione attraverso i pori
diametro molecolare inferiore a 4 Å (acqua,
urea, alcool)
Elettroliti deboli (la maggior parte dei
farmaci)
- Diffusione semplice della forma
indissociata. Il trasferimento dipende dal
pKa della sostanza e dal gradiente di pH ai
due lati della membrana
MECCANISMO DI TRASPORTO
Sostanze idrosolubili non ionizzate con
diametro superiore a 4 Å (glucosio)
- Diffusione facilitata senza dispendio
energetico per mezzo di un trasportatore
Acidi e basi organiche ionizzate
-Trasporto attivo con dispendio energetico
mediante un trasportatore
Proteine ed altre grosse molecole
- Fagocitosi e pinocitosi (trasporto
vescicolare)
Alla somministrazione
Farmaco idrosolubile
Plasma
Cellule
Farmaco liposolubile
Plasma
Cellule
Cellules
All’equilibrio
Influenzano l’assorbimento…..
• Caratteristiche della preparazione farmaceutica (es. eccipienti,
granulazione)
Variabilità farmacocinetica di 4 preparazioni di digossina
A
B1
B2
C
digossina plasmatica (  g/ml)
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
0
1
2
3
4
5
Tempo (h)
Le preparazioni farmaceutiche contenevano la stessa dose (0.25 mg/compressa) di
digossina ed erano assunte dagli stessi volontari con le stesse modalità. B1 e B2 erano
preparate dalla stessa ditta
[C] plasmatica (  g/ml)
Time-course delle concentrazioni plasmatiche di un
farmaco con cinetica di ordine 1 in funzione della via di
somministrazione
EV
IM
OS
80
60
40
20
0
0
5
10
15
Tempo (h)
20
25
Biodisponibilità di un farmaco
• Per biodisponibilità si intende la frazione di farmaco somministrato
che raggiunge il circolo sistemico
Biodisponibilità di un farmaco
• Per biodisponibilità si intende la frazione di farmaco somministrato
che raggiunge il circolo sistemico
DISTRIBUZIONE
Processo di ripartizione in tre fasi liquide:
- Plasma
- Fluidi extracellulari
- Fluidi intracellulari
Distribuzione di un farmaco
•
•
a)
b)
c)
d)
La distribuzione di un farmaco è il suo trasferimento dal torrente
circolatorio ai tessuti
E’ influenzata:
Flusso ematico
Permeabilità capillare
Struttura del farmaco
Legame con le proteine plasmatiche (albumine)
Metabolismo ed eliminazione di un farmaco
•
•
•
•
Metabolismo = biotrasformazione del farmaco.
Avviene essenzialmente nel fegato. Anche altri organi (intestino,
rene, polmone, ecc…) hanno enzimi biosintetici deputati al
metabolismo di un farmaco
La molecola sintetizzata può essere ± attiva del farmaco
somministrato
La molecola sintetizzata può essere ± tossica del farmaco
somministrato
Tipi di barriere tissutali ai farmaci
• mucosa gastroenterica
• barriere epiteliali della pelle, della cornea, della vescica, del polmone
• barriere capillari (capillari con maculae, fenestrati, con giunzioni occludenti)
• barriera emato-encefalica
• peritoneo
• placenta
Fattori che influenzano la distribuzione
di un farmaco
- Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco
- Fissazione proteica della molecola
- Irrorazione degli organi
- Affinità specifica dei tessuti
Legame alle proteine
• Soprattutto alle albumine
• Il farmaco legato non attraversa le membrane
• Equilibrio continuo tra parte libera e legata
• Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa:
–
–
–
–
–
–
–
–
FANS
warfarin
ceftiofur
doxiciclina
furosemide
chinidina
diazepam
propranololo
Fattori che modificano il legame
farmaco-proteico
• Ogni modificazione del tasso di proteine
plasmatiche:
–
–
–
–
–
Insufficienza epatica
Insufficienza renale
Enteropatie
Parassitosi
Ustioni
• Se aumenta la quota libera:
– Aumento dell’effetto
– Aumento della velocità di eliminazione
METABOLISMO
Principio attivo
Reazioni di fase I
OSSIDAZIONE
RIDUZIONE
IDROLISI
Metaboliti di fase I
-OH
-COOH
-NH2
-SH
Reazioni di fase II
CONIUGAZIONE
Metaboliti coniugati
ELIMINAZIONE
Fasi del metabolismo di un farmaco
Alcuni farmaci subiscono direttamente
la fase II
Farmaco
Fase 1
Oxid
Riduz
Idrol
Fase I: il farmaco risulta attivato, inattivato, immodificato o più tossico
Fase 2
Prodotti di
coniugazione
Il farmaco coniugato
è solitamente inattivo
Fase 1 del metabolismo di un farmaco
(da molecole lipofile a molecole più idrofile)
• smascheramento di gruppi funzionali (-NH2 -COOH) per riduzione o
idrolisi
• ossidazione (introduzione di un atomo di ossigeno o un gruppo –OH)
sulla molecola. Questa reazione è catalizzata dal sistema dei citocromi
P450
Citocromi P450
(ossidasi miste)
• Isoenzimi presenti nel reticolo endoplasmico liscio del fegato, rene,
intestino, polmone
F(RH)+ O2 + NADPH + H+
F(ROH) + H2O + NADP+
INDUZIONE ENZIMATICA
INIBIZIONE ENZIMATICA
VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI
PRINCIPALI
RENALE
EPATICA
SECONDARIE
POLMONARE
INTESTINALE
CUTANEA
SALIVARE
LACRIMALE
MAMMARIA
Fattori che influenzano il metabolismo
Circolo entero-epatico dei farmaci
Il Nefrone
Struttura dei segmenti tubulari
Tubulo contorto distale
Dotto collettore corticale
Tubulo contorto
prossimale
Capsula glomerulare
o di Bowman
Ansa discendente o di
Henle (segmento sottile)
Dotto collettore midollare
Ansa ascendente o
di Henle (segmento
sottile e spesso)
ELIMINAZIONE PER VIA RENALE
1) I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni
simili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipende
soprattutto dal volume delle urine
2)
I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a
concentrazioni superiori a quelle presenti nel plasma , quindi la loro
escrezione dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal
volume delle urine
3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze
polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché
soggetti a meccanismi di secrezione attiva
4)
I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono
escreti in maniera pH dipendente. A pH alcalino i farmaci che sono
acidi deboli si trovano sotto forma ionizzata, quindi sono meno
riassorbiti a livello renale e più velocemente escreti. Viceversa vale
per i farmaci che sono basi deboli.
Etnia
Sesso (gravidanza)
Peso
Condizioni ambientali
Effetti psicologici (effetto PLACEBO)
Alimentazione
Età: neonato, bambino, adulto, anziano
Emivita
N° di
t½
Frazione di farmaco
rimanente
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
100%
50%
25%
12.5%
6.25%
3.125%
1.56%
0.78%
0.39%
0.195%
0.0975%
*** Sono necessarie 10 emivite per eliminare il 99,9%***
Somministrazione ripetuta
In teoria il plateau è
raggiunto dopo un numero
infinito di dosi e quindi di t1/2,
in realtà per t=7 t1/2 si
raggiunge il 99% del valore del
plateau; lo stesso intervallo di
tempo riduce la quantità di
farmaco nell’organismo, a
somministrazione interrotta,
ad 1/128 del valore di plateau
Somministrazione i.v. ripetuta di dosi uguali di un farmaco; intervallo tra le
dosi= t1/2. I rettangoli bianchi indicano la quantità di farmaco presente
nell’organismo nel momento immediatamente precedente la somministrazione
della dose; i rettangoli gialli rappresentano la dose e la somma indica la quantità
di farmaco presente nell’organismo nel momento immediatamente successivo ad
ogni somministrazione.