Controversie nella biopsia
del linfonodo sentinella nel
melanoma
R. Santoni
M. Framarini
GM Verdecchia
CONTROVERSIES REGARDING SENTINEL NODE BIOPSY OR NODAL OBSERVATION
Patients with primary
intermediate-thickness
(1.2 to 3.5 mm) primary
melanomas
Conclusioni MSLT- 1
 La disease free survival a 5 anni è 78% nel gruppo con
biopsia del LS e 73% nel gruppo di osservazione
 OS a 5 anni è simile nei due gruppi (87% e 86% )
 Nel gruppo con biopsia del LS , la presenza di metastasi è
il fattore prognostico più importante: la sopravvivenza a 5
anni nel gruppo con LS negativo è 90%, quella nel gruppo
con LS positivo è 72%
Conclusioni MSLT-1
 L’incidenza di micrometastasi è stata del 16% ed il tasso
di ripresa di malattia linfonodale nel gruppo
osservazionale è stato del 15.6%
 Eseguendo la linfadenectomia, il numero di linfonodi
coinvolti nel gruppo con biopsia del LS è 1.4, nel gruppo
di osservazione 3.3 ( p<0.001): questo indica una
progressione di malattia nel gruppo di osservazione
 La sopravvivenza a 5 anni nel gruppo sottoposto a
linfadenectomia “precoce” dopo biopsia LS è del 72,3%,
contro il 52.4% nel gruppo di osservazione sottoposto a
linfadenectomia “tardiva”. (p = 0.004)
Differenza statisticamente significativa
Controversie in atto
 Critiche all’MSLT-1: concetto di falso negativo
 Critiche all’MSLT-1: concetto di “ falso positivo ”
(prognosticamente falso positivo)
 Criteri di identificazione medico nucleari
 Criteri diagnostici anatomo patologici
 Ecografia e FNLB: cosa offrono? quali le prospettive?
 Quale spazio la RT-PCR nella selezione dei pazienti?
Critiche MSTL-1: Falsi negativi

La ripresa di malattia nel bacino in cui è stato
precedentemente biopsiato un LS sentinella risultato
negativo, definisce il “falso negativo”.

Tale valore risulta nei principali studi tra 1.5 e 4.1%
Rapporto falsi negativi / popolazione totale
falsi negativi

Definizione statistica di falso negativo:

Con tale calcolo i valori si aggirano tra 9 e 21 %
X 100
falsi negativi + veri positivi
Critiche MSTL- 1: Falsi negativi
 OS a 3 anni in pz falsi negativi. 68.4%
 OS a 3 anni in pz veri positivi 72.3%
Non c’è differenza statisticamente significativa
2004-2011
pz
Br med
% Ulc
% SN+
% FN
% FN
Nostra
esperienza
174
1,7
72
20,6
4,6
18 (8/44)
LINFONODO SENTINELLA: FALSA NEGATIVITA’
LNS
I
Il drenaggio linfatico può coinvolgere stazioni
multiple
Interval nodes: 3/21 (14%) pazienti LS+
(Uren Arch Surg 2000)
THE SENTINEL NODE FALSE NEGATIVE
Assiale
Coronale
Fusion
UO Chirurgia e
Terapie Oncologiche
Avanzate - Forlì
Accuratezza della ricerca e biopsia
del linfonodo sentinella
Autori
tecnica usata
pazienti
successo %
Morton, 1992
Colorante
273
82
Thompson, 1995
Colorante
118
87
Krag, 1995
Colorante + radiosonda
118
98
Albertini, 1996
Colorante + radiosonda
106
96
Leong, 1997
Colorante + radiosonda
163
98
Landi, 2000
Colorante + radiosonda
430
99
Anatomia patologica CONTROVERSIE
INTERVALLO DELLE SEZIONI
NUMERO DI SEZIONI
IMMUNOSTOCHIMICA
Standard patology protocols
John Wayne Cancer Institute (Cochrane at al)
Sydney Melanoma Unit
EORTC melanoma group
(Scolyer at al)
(Cook et al )
S – 100
HMB - 45
Melan A/ MART 1
Tyrosinase
Nostro protocollo
 A: Il linfonodo viene fissato in formalina per





18-24 ore
B: inclusione in paraffina
C:almeno 8 sezioni seriate a 800 micron
D:sezioni numero 1,3,5,7 colorate con
ematossilina eosina
E:sezioni numero 2,4,8 colorate con S-100
D: sezione num6 colorata con MELAN-A
A.Akkoi, A.M.Eggermont et al, Current Opinion in Oncology, 2010
Micrometastasi
95
M. embolica
27
M. parziale
25
M. subtotale
15
M. extracapsulare
11
OS 5aa
%
SI
 0.3 mm
90
SII 0.3  1
mm
90
1
mm
60
SIII
Starz H et al, Ann Surg Oncol 2004
OS e sopravvivenza
libera da malattia
metastatica sono
agli stessi che in
pazienti con LS
negativo
Concetto di falso
positivo
Despite the heterogeneity of the different retrospective studies, they have
demonstrated the prognostic value of sentinel node tumor burden. Now, some new
questions are being raised:
1.
Would minimal sentinel node tumor burden progress to palpable
clinical disease?
2.
What would the prognosis be, if a CLND was not performed?
Could these patients represent dormant, slowly progressing
disease, with late relapses (after 5–10 years)?
3.
Thus, we have not yet identified the targeted subgroup of
melanoma patients, which might benefit from CLND.
Rotterdam criteria
Two prospective trialS in
working progress
 Multicentric Selective Lymphadenectomy Trial 2 (
MSLT-2): randomizzazione dei pazienti LS positivi in
un braccio che prevede la linfadenectomia ed uno
l’osservazione clinica
 EORTC melanoma group registration trial (MINITUB):
mira a definire quale sia la quantità minima di
malattia all’interno del LS per decidere di eseguire la
linfadenectomia
EORTC MINITUB
 LS staging for all patients
 Identify patients with MINIMAL SN TUMOR
BURDEN (<0.1mm)
 Offere these patients not to undergo CLND but
observation (like sn negative patients)
1 end point: Time to distance recurrence
2 end point:
Overall survival
MINITUB FLOW CHART
Allargamento e biopsia LS
Esame istologico:quantita’minima di malattia
intralinfonodale (<0.1mm)?
SI
NO
OFFRIRE DI ENTRARE IN MINITUB
DISSEZIONE
LINFONODALE
STANDARD
NO
SI
FOLLOW UP
Il significato prognostico della
solitaria micrometastasi non è
chiaro.
Metastasi occulte in un SLN
rimangono un argomento di
dibattito, e l'impatto
sulla progressione della
malattia è sotto inchiesta
Ricerca del gene tirosinasi nei
linfonodi
Estrazione di RNA
Retrotrascrizione (RT)
Amplificazione genica (nested PCR)
• Primer HTYR1/HTYR2
M
-
+ 1
2
3
4
• Primer HTYR3/HTYR4
Banda di 203 paia di basi compatibile con
espressione del mRNA gene tirosinasi
5
J SurgOncol. 2004 Jul 1;86(4):212-23.
Lessons learned from the Sunbelt Melanoma Trial.
McMasters KM, Noyes RD, Reintgen DS, Goydos JS, BeitschPD, Davidson BS, SussmanJJ, GershenwaldJE, Ross MI;
Sunbelt Melanoma Trial. The Department of Surgery, University of Louisville, James Graham Brown Cancer Center and
Center for Advanced Surgical Technologies (CAST), Louisville, Kentucky 40202, USA. [email protected]
The Sunbelt Melanoma Trial is an ongoing
multicenter prospective randomized trial that
involves 79 centers and over 3600 patients from
across the United States and Canada. This is one
of the first large randomized studies to
incorporate molecular staging using reverse
transcriptase polymerase chain reaction (RTPCR)..
Sunbelt Melanoma Trial
Primary cutaneous melanoma  1.0
mm
No evidence of metastatic disease
Wide excision +
LM/SL
Histologically Negative SLN
Histologically positive SLN
Multi-marker RT-PCR analysis of
SLN
CLND
RT-PCR
negative
RT-PCR
positive
Randomize
1 positive SLN
only
Randomize
Observation CLND only CLND plus
Observation
interferon alfa-2b
> 1 positive SLN or
extracapsular extension
Interferon alfa2b
New avenues of sentinel node
staging
 Ultrasound guided fine needle
aspiration cytology
VoitCA, van AkkoiAC et al
Clin Oncol 2009
Clin Oncol. 2010 Voit CA, van
Akkoi AC et al
 400 pazienti melanoma stadio I/II
 Nuovi criteri morfologici ( perfusione
periferica) hanno aumentato la sensibilità al
77%
 Riscontro di positivita’in lesioni identificate
fino a 0.4mm ( conferma citologica)
 Non ancora approvato ma potenzialmente
efficace ed interessante in termini di costi e
degenza
NCCN Melanoma Guidelines Update 2011
Daniel G. Coit, MD
Professor of Surgery, Weill Cornell Medical College, Co-Leader of the Melanoma Disease Management
Team, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York

“Mitotic index is the single most important predictor of survival in the
patient with a thin melanoma.”
•
Mitotic index replaces Clark level in defining clinical stage IB melanoma.
•
The presence of any mitosis (mitotic rate ≥ 1 mm2) in a thin melanoma (≤ 1
mm) upstages the patient to stage IB and has implications for sentinel
lymph node biopsy (SLNB).
•
SLNB should be discussed and offered to patients with stage IA, IB, or II
melanomas; the threshold for considering SLNB is a risk of recurrence of
approximately 7%.
•
For follow-up of patients with ≤ stage IIA disease, there is less emphasis on
routine bloodwork and cross-sectional imaging.
•
Newer targeted agents and immunotherapy strategies are yielding
dramatic, and sometimes durable, responses and will change the
treatment paradigm.
ASCO 2011