DISTRIBUZIONE
PLASMA
TESSUTI
legato ↔ libero
legato ↔ libero
metaboliti
ESCREZIONE
BIOTRASFORMAZIONE
DISTRIBUZIONE: processo mediante il quale il farmaco diffonde dal plasma
nei vari compartimenti tissutali, raggiungendo il sito d’azione
►L’intervallo tra l’assorbimento e la distribuzione determina la rapidità di
comparsa dell’effetto
► i farmaci sono trasportati nel plasma da proteine: l’albumina è la più
importante proteina circolante capace di legare molti farmaci acidi; l’a1glicoproteina acida lega i farmaci basici
► Solo la quota libera del farmaco (NON legata alle proteine plasmatiche) ed
elettricamente neutra si distribuisce ai tessuti:
il legame farmaco-proteine plasmatiche condiziona la frazione di farmaco
biologicamente attivo
la competizione per i siti di legame è clinicamente importante per i farmaci
con basso indice terapeutico (es., warfarin).
► La perfusione ematica dei tessuti condiziona la velocità di distribuzione
LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE
g
b2
b1
LEGAME CON
ALBUMINA (farmaci acidi)
Bilirubin, Bile acids, Fatty
Acids,Vitamin C,
Salicylates,
Sulfonamides,Barbiturates,
Phenylbutazone,Penicillins,
Tetracyclines, Probenecid
a2
a1
albumina
LEGAME CON
a1-2, b1-2, g (farmaci basici)
Adenisine, Quinacrine,
Quinine, Streptomycin,
Chloramphenicol,
Digitoxin, Ouabain,
Coumarin
LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE
farmaco libero ↔ farmaco legato
►Solo la quota di farmaco libero è capace di distribuirsi ai tessuti
►Un elevato legame con le proteine rallenta il metabolismo
el’eliminazione del farmaco
►La competizione tra farmaci per il legame alle proteine raramente può
causare interazioni farmacologiche clinicamente importanti (es. warfarin
e FANS)
volume apparente di distribuzione: volume (ipotetico) di liquido necessario per
contenere la quantità totale di farmaco nell’organismo alla stessa concentrazione di
quella nel plasma. E’ calcolato in condizioni di equilibrio, sulla base del rapporto
tra farmaco presente nell’organismo e concentrazione plasmatica.
Vd =
VOLUME
(L/70 Kg di peso)
Quantità di farmaco nel corpo all’equilibrio di distribuzione
__________________________________
Concentazione plasmatici del farmaco
COMPARTIMENTO
VOLUME
DI DISTR.
(L/70Kg di peso)
FARMACO
3
PLASMA
3, 5-7
Eparina, warfarin
atenololo
12
FLUIDI EXTRACELL
14-28
28-49
Tubocurarina
teofillina
42
ACQUA TOTALE
49-140
140-350
>700
Etanolo, paracetamolo
Nitroglicerina
clorochina
METABOLISMO DEI FARMACI
Prima di essere eliminati, la maggior parte dei farmaci viene
metabolizzata
(inattivazione)
Il fegato è l’organo maggiormente implicato MA non l’unico
I farmaci sono trasformati in molecole più idrosolubili, facilmente
eliminabili
Il metabolismo di un farmaco può servire alla sua attivazione
(enalapril)
Gli enzimi deputati al metabolismo sono presenti in varie isoforme e la
loro espressione può essere regolata
Ridotta espressione di un enzima deputato al metabolismo: tossicità
inaspettata per un farmaco; Aumentata espressione di un enzima:
perdita di efficacia per un farmaco (fenomeno di resistenza)
induzione enzimatica
REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE I: ossidazione,
Riduzione, idrolisi e reazioni miste
OSSIDAZIONE:
 La maggior parte delle reazioni di ossidazione dei farmaci è catalizzata dal
sistema enzimatico dipendente dal citocromo P450 delle ossidasi a funzione mista
presenti nel reticolo endoplasmatico del fegato (rene, polmone, intestino).
 Il citocromo P450 fa parte di ossidasi a funzione mista. Esistono molte isoforme,
costitutive ed inducibili.
 Generalmente: processo di idrossilazione del substrato in presenza di O2, NADPH
O2
H2O
R-OH
RH
P-450
SUBSTRATI DEL CYP-3A4
Ciclosporina A
Nefazodone
Eritromicina
Nifedipina
Felodipina
Triazolam
CYP3A4
Verapamil
Lidocaina
Warfarin
Midazolam
Lovastatina
Atorvastatina
Cerivastatina Simvastatina
ESEMPI DI DIFETTI GENETICI RESPONSABILI DI VARIABILITA’ DELLA
RISPOSTA AI FARMACI
FATTORE GENETICO
FARMACI
RISPOSTA ANOMALA
POLIMORFISMO
CYP2D6
b-bloccanti
Tossicità per ridotta inattivazione epatica
Codeina
Antidepressivi
triciclici
POLIMORFISMO
CYP2C9
warfarin
Tossicità per ridotta inattivazione epatica
POLIMORFISMO
CYP3A4
Eritromicina
triazolam
Tossicità per ridotta inattivazione epatica
RIDUZIONE:
 A livello dei microsomi epatici. Queste reazioni richiedono NADPH, MA sono inibite
dall’O2.
 Questo tipo di reazione è importante nella tossicologia perché può dare luogo a
metaboliti tossici. ES: alotano  radicali liberi
IDROLISI:
 A livello dei microsomi epatici. Queste reazioni richiedono NADPH, MA sono inibite
dall’O2.
 Questo tipo di reazione è importante nella tossicologia perché può dare luogo a
metaboliti tossici. ES: alotano  radicali liberi
FARMACO
DERIVATO
Fase I
Fase II
COCH
COCH
OCOCH3
aspirina
CONIUGATO
OH
acido
salicilico
Ossidazione
Dealchilazione
Idrossilazione
idrolisi
GLUCURONATO
COOH
coniugazione
O
REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE II:
Reazioni di biosintesi
Un metabolita che deriva dalla FASE I si lega, di solito covalentemente, con
Una molecola endogena dando luogo ad un prodotto coniugato.
Esempi:
glicuronoconiugazione
Glicosilazione
Metilazione
Sulfatazione
Coniugazione con glutatione
Paracetamolo: metabolizzato da ossidasi a funzione mista dipendenti dal P450 (FASE
I)
FASE II: coniugazione con glutatione. Se le scorte finiscono si accumulano intermedi
tossici (epossidi)
ELIMINAZIONE
Avviene attraverso i reni, il fegato, i polmoni per mezzo di urine, bile ed aria espirata.
Alcuni farmaci vengono eliminati anche con latte materno e sudore
 L’escrezione renale dipende dalla filtrazione e secrezione. Filtrazione: quota libera
da farmaci di piccole dimensioni e idrofili viene filtrata e passa dai capillari al tubulo
prossimale del rene: soprattutto farmaci coniugati con acido glucuronico.
 Secrezione: farmaci non filtrati vengono secreti direttamente dall’arteriola efferente ai
tubuli mediante 2 meccanismi di trasporto, uno per gli acidi (ASA, penicillina) ed uno
per le basi (morfina). E’ un trasporto mediato da proteine particolari con bassa specificità
di substrato  competizione tra farmaci (probenecid- farmaco uricosurico per gotta –
riduce l’escrezione di penicilline)
Concentrazione plasmatica
Farmaco
eliminazione
distribuzione
tempo
Il processo di escrezione può essere contrastato
da quello di riassorbimento: fenomeno
influenzato dal pH urinario e dalla pKa
(acidificazione o alcalinizzazione delle urine è
utilizzata per aumentare l’escrezione di un
farmaco nelle intossicazioni. Es: barbiturici e
ASA)