Corso di aggiornamento in diabetologia
pediatrica, San Raffaele, Milano,
14 marzo 2009.
La terapia insulinica
multiiniettiva
Adriana Franzese
Università Federico II, Napoli
“.. sebbene non molto frequente alla umana specie, è
oltremodo sorprendente, per il fenomeno che in essa si
effettua del disciogliersi in urine le carni e le membra
dell’organismo …”
Areteo di Cappadocia 30 a.D.
1921: viene scoperta
l’insulina Frederick Banting
e Charles Best
Inizi della terapia insulinica (Iletin) 1922
Insulina regolare prima di ciascun pasto
principale ed una iniezione alle ore 1:00
Inizi della terapia
mono-bisomministrazione 1935
1935 Hagedorn insulina Ritardata (protamina di
pesce)
1936 Scott e Fischer: insulina con zinco più stabile
1946: introduzione della Neutral
Protamine Hagedorn (NPH)
UNIVERSITA’ DI NAPOLI FEDERICO II
DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA
DIABETOLOGIA PEDIATRICA
1955  sequenza della
struttura insulinica
1960
…l’incidenza di retinopatia dopo 15 anni di
malattia nei pz trattati con 3 o 4 iniezioni
di R prima del 1935 è del 9%
mentre è del 61% in quelli diagnosticati
dopo il 1935 e trattati con 1 o 2 iniezioni
di intermedia.
Johnsson S. Diabetes 1960: 9: 1 - 8
Le tappe successive..
1973  insulina estrattiva monocomponente (MC)
1979  insulina umana biosintetica da DNA ricombinante
1982  insulina umana biosintetica in commercio (Actr -Humulin)
1992  sintesi analogo rapido dell’insulina da DNA ricombinante
1997  1° analogo rapido dell’insulina in commercio (Humalog)
1999  sintesi analogo lento dell’insulina da DNA ricombinante
2000  2° analogo rapido dell’insulina in commercio (Novorapid)
2004  1° analogo lento dell’insulina in commercio (Lantus)
2005  3° analogo rapido insulina Glulisina (Apidra)
2006  2° analogo lento dell’insulina in commercio (Levemir)
6-12 years
13-19
years
Adults
< 8.5 but >
7.5
<8
< 7.5
<7
100-180
90-180
90-130
90-130
110-200
100-180
90-150
0-6 years
HbA1c%
Preprandial
plasma
glucose
mg/dl
Bedtime
mg/dl
Peak
130120ADA140-200*
GOALS FOR
GLYCEMIC
postprandial
180*
160*
plasma glucose
CONTROL
mg/dl
< 180
ADA. Diabetes Care 2005; 28 (suppl 1): S4-S36
*Linee Guida SIEDP 2005
Fabbisogno insulinico
Unità/kg/die
Cambia con l’età
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
esordio
esordio
luna di miele
prepubere
pubertà
adolescenza
pubertà
UNIVERSITA’ DI NAPOLI FEDERICO II
DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA
DIABETOLOGIA PEDIATRICA
La “vecchia” terapia convenzionale:
2 dosi giornaliere R+I/R+I
80
60
40
20
0
8.00 16.00 0.00 8.00
Rapida
Intermedia
Rapida Intermedia
Rapida Intermedia
UNIVERSITA’ DI NAPOLI FEDERICO II
DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA
DIABETOLOGIA PEDIATRICA
Schema insulinico
frequente nell’adolescente
100
50
0
8.00 15.30 23.00 6.30
4 dosi giornaliere
Ultima dose: Intermedia
Rapida
Rapida
Rapida
Rapida
Rapida
Intermedia
Insuline di sintesi
Oggi tutte le insuline sono di sintesi in Europa:
no immunogenicità e reazioni allergiche delle
vecchie preparazioni suine e bovine.
DISTINGUIAMO:
INSULINA UMANA:
ANALOGHI:
• Rapida o regolare
• Ultrarapida
• Intermedia
• Ultralenta / basale
UNIVERSITA’ DI NAPOLI FEDERICO II
DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA
DIABETOLOGIA PEDIATRICA
Insuline in commercio ad azione rapida/ultrarapida
Tipo di azione
Nome
Inizio
Picco
Durata
Analogo
Rapido
(Ultrarapida)
Novorapid
Humalog
Apidra
da 0.15
a 0.35
1-3 ore
3-5ore
Rapida
Umana Regolare
(Actrapid)
Humulin R
0.30
2-3 ore
5-8 ore
Limiti dell’insulina
umana regolare
• lento inizio d’azione dopo somministrazione s.c.
0
2
4
• somministrazione 30-45 minuti prima del pasto
• rischio di ipoglicemia se il pasto è ritardato
• copertura non adeguata del picco iperglicemico post-prandiale
• titolazione efficace in base ai carboidrati assunti
Effetti della durata d’azione prolungata:
• ipoglicemia post-prandiale tardiva
• ipoglicemia notturna
Bolli B. et al., New Engl. J. Med. 1984; 310:1706-11
Insulina Umana Farmacodinamica
L’insulina umana
regolare polimerizza
in forma di dimeri o
esameri nel sito di
iniezione.
L’assorbimento s.c.
deve avvenire in
forma monomerica:
la polimerizzazione
determina il ritardo
nell’inizio d’azione.
insulina
Sottocute
10-3
esamero
10-4
10-5
dimero
10-8
monomero
Sangue Capillare
Analoghi di insulina ad azione
ultrarapida




Vanno somministrati in concomitanza del
pasto, subito prima o anche subito dopo,
iniziano ad agire in pochi minuti,
raggiungono il picco dopo 1 ora,
cessano di funzionare dopo 3-5 ore.
0
2
4
Modifica
sequenza
catena B
Analogo Rapido dell’Insulina
Farmacodinamica
insulina
Il cambio di
posizione di uno o più
aminoacidi rende le
molecole di insulina
elettricamente
repulsive tra di loro,
per cui rimangono in
forma monomerica
dopo iniezione
Sottocute
10-8
monomero
Capillare
Riduzione
ipoglicemie
notturne
Possibilità di
somministrazione
immediatamente
pre-prandiale
Prevenzione picco
iperglicemico
post-prandiale
Migliore se
utilizzo
microinfusore
Maneggevolezza
in malattie
intercorrenti
Possibilità di
somministrazione
post-prandiale
(utile nell’infanzia)
Mohn A, Matyka KA,Harris DA, Ross KM, Edge JA, Dunger DB
Lispro or regular insulin for multiple injection therapy in adolescence.
Differences in free insulin and glucose levels overnight.
Diabetes Care. 1999 Jan;22(1):27-32.
Rami B and Schober E.
Postprandial glycemia after administration of regular insulin and
insulin lispro to children and adolesctents with diabetes .
Eur J Pediatr 156: 838-840; 1997
L. Garcia et al.
Treatment with the insulin analogue lispro in children and adolescents with
type 1 diabetes mellitus: evaluation over 3-year period.
Diab Nutr Metab 15: 7-13; 2002
vantaggi
Riduzione
ipoglicemie
notturne
Possibilità di
somministrazione
immediatamente
pre-prandiale
Prevenzione picco
iperglicemico
post-prandiale
Migliore se
utilizzo
microinfusore
Maneggevolezza
in malattie
intercorrenti
Possibilità di
somministrazione
post-prandiale
(utile nell’infanzia)
Mohn A, Matyka KA,Harris DA, Ross KM, Edge JA, Dunger DB
Lispro or regular insulin for multiple injection therapy in adolescence.
Differences in free insulin and glucose levels overnight.
Diabetes Care. 1999 Jan;22(1):27-32.
Ridotta
durata
Impossibilità
di spuntini
Rami B and Schober E.
Postprandial glycemia after administration of regular insulin and
insulin lispro to children and adolesctents with diabetes .
Eur J Pediatr 156: 838-840; 1997
Costo
Necessità
di basale ottimale
L. Garcia et al.
Treatment with the insulin analogue lispro in children and adolescents with
type 1 diabetes mellitus: evaluation over 3-year period.
Diab Nutr Metab 15: 7-13; 2002
vantaggi
svantaggi
Analoghi rapidi
linee guida ISPAD 2007
 Lispro
(Humalog) ed Aspart (Novorapid)
comportano una significativa riduzione degli
episodi ipoglicemici, stimata pari a 0.2
episodi per paziente (Cochrane Review).
Questa differenza è confermata per gli
adolescenti ma non per l’età pre-pubere
 In
caso di ipoglicemia grave, tale differenza è
di 46.1 vs 26.8 a favore degli analoghi, ma
non è confermata per adolescenti e bambini
Pediatrics 2001;108:1175; Horm Res 2004;62:265; Diabetes Care 1999:22:784;
Pediatrics 1997:100:968; Clin Ther 2002;24:629; Diabet Med 2004:21:769;
Diabet Med 2000:17:762; Diabet Med 2001;18:654
 Sia
l’insulina regolare che l’analogo rapido
possono essere somministrate endovena.
 Il loro effetto è sovrapponibile ma
l’analogo rapido costa di più.
 Si
consiglia (?) l’utilizzo della rapida in
corso di:
1. Chetoacidosi diabetica
2. Interventi chirurgici
Cochrane review 2006
L’HbA1c nei soggetti in terapia
con analoghi rapidi
dell’insulina è 0.1% inferiore
rispetto a quelli senza analoghi.
Tale differenza diventa di 0.2%
in caso di microinfusore.
MA in bambini ed adolescenti,
l’HbA1c non migliora con gli
analoghi.
Ford-Adams ME et al. Diabet Med 2003;20:656; Deeb LC et al. Pediatrics
2001;108:1175; Tubiana-Rufi N et al. Horm Res 2004;62:265; Tupola S et al. Diabet
Med 2001;18:654; Holcombe JH et al. Clin Ther 2002;24:629
E per l’insulinizzazione basale?
Insulina
ai pasti
4:00
8:00
12:00
16:00
20:00
24:00
4:00
8:00
UNIVERSITA’ DI NAPOLI FEDERICO II
DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA
DIABETOLOGIA PEDIATRICA
Insuline in commercio ad azione lenta
Tipo di azione
Nome
Inizio
Picco
Durata
Intermedia
Humulin I
2
4-6 ore
8-14 ore
Analogo
ultralento
Levemir
1-2
6-12 ore
20-24 ore
Lantus
2-4
nessuno
24 ore
Analogo
ultralento
Insuline basali: le scelte
Principio attivo
Nome commerciale
Glargine
Lantus®
Detemir
Levemir®
Insulina NPH
Humulin I®
Insulina intermedia NPH
Non mima la secrezione basale di insulina:
 Assorbimento variabile
 Picco pronunciato
 Durata di 10-14 ore
 Richiede 2 somministrazioni/die per provvedere alla
copertura dell’insulina basale delle 24 ore
 Necessità di risospensione
 Ipoglicemie diurne e notturne
Vantaggi: miscelabile con rapida ed ultrarapida
1. Chan JL et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:459-467.
2. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002.
3. Bergenstal RM et al. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology WB Saunders Co.; 2001:821-835.
L’insulina NPH mostra elevata
variabilità intraindividuale
• L’inadeguata sospensione di insulina NPH è un fenomeno comune
• Alterata miscelazione causa scarso controllo della patologia diabetica
 L’insulina NPH deve essere capovolta almeno 20 volte
pH acido
pH neutro
200
Elimina 1 residuo Gly (cat. A)
180
Aggiunta di 2 residui Arg (cat. B)
120
100
Assorbimento
stabile
Buona insulinizzazione basale
(onda quadra)
Ridotto rischio di ipoglicemie
Maggiore flessibilità dello stile di vita vantaggi
Utilizzo con la
penna
Riduzione dell’effetto alba
Glargina
Bolli G
Clinical strategies for controlling peaks and valleys: type 1 diabetes.
Int J Clin Pract Suppl. 2002 Jul;(129):65-74.
Bradley C, Speight J Patient perceptions of diabetes and diabetes
therapy: assessing quality of life.
Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:64-9.
Mohn A, Strang S, Wernicke-Panten K, Lang AM, Edge JA, Dunger DB.
Nocturnal glucose control and free insulin levels in children with type 1
diabetes by use of the long-acting insulin HOE 901 as
part of a three-injection regimen.
Diabetes Care. 2000 Apr;23(4):557-9.
Pieber TR
Long acting insulin analogues: can they provide a basal insulin level?
J Pediatr Endocrinol Metab. 1999;12 Suppl 3:745-50.
Buona insulinizzazione basale
(onda quadra)
Ridotto rischio di ipoglicemie
Maggiore flessibilità dello stile di vita
Utilizzo con la
penna
Riduzione dell’effetto alba
Glargina
Impossibile miscelazione con altre insuline (?)
Dolorabilità in sede di iniezione (6% vs 0.8% dell’NPH)
Effetto “tramonto”
Aumentata affinità per i recettori dell’IGF1 (?)
Micropolicistosi ovarica (?)
Effetto su retinopatia proliferante (?)
Off-label <6 anni (?)
svantaggi
Metabolismo e mitogenicità
Recettore per l’insulina
Tirosin-kinasi del recettore
per l’insulina
Trasmissione del segnale a
livello citoplasmatico
Effetti sul
metabolismo
Effetti sulla
mitogenicità
Potenza metabolica ed affinità per il
recettore dell’insulina
Affinità per il
recettore
Potenza
metabolica
Insulina umana
= 100
= 100
Aspart
92 ± 6
101 ± 2
Lispro
84 ± 6
82 ± 3
Glargine
86 ± 3
60 ± 3
Detemir
ca 18–46
ca 27
Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999
Affinità per il recettore di IGF-I
Affinità
IGF-1 R
Potenza mitogenetica
(callule Saos/B10)
Insulina umana
= 100
= 100
Aspart
81 ± 9
58 ± 22
Lispro
156 ± 16
66 ± 10
Glargine
641 ± 51
783 ± 13
Detemir
16 ± 1
ca 11
Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999
Glargine - linee guida

Durata: 24 ore, sebbene dopo la 20a ora si
osserva una riduzione dell’efficacia

Può essere somministrata prima di colazione,
di cena o al bed time con efficacia uguale, ma
la somministrazione prima di colazione può
ovviare
alla
persistenza
di
eventuali
ipoglicemie notturne (studio su adulti).
Hamann A Diabetes Care 2003; 26: 1738
Eliminazione residuo di Thr e aggiunta di
una catena di acido miristico (cat. B)
Detemir legata 98% proteine plasmatiche
Il legame con l’albumina non interferisce con la
farmacocinetica di altri farmaci almeno a
concentrazioni terapeutiche.
Pen
HSA
HSA
Absorption
HSA
HSA
HSA
Receptor
interaction
HSA
Capillary
Distribution
HSA
IR
HSA: human serum albumin
Buona insulinizzazione basale
(onda quadra)
Ridotto rischio di ipoglicemie
Maggiore flessibilità dello stile di vita vantaggi
Utilizzo con la
penna
Riduzione dell’effetto alba
DETEMIR
Buona insulinizzazione basale
(onda quadra)
Ridotto rischio di ipoglicemie
Maggiore flessibilità dello stile di vita
Riduzione dell’effetto alba
Utilizzo con la
penna
DETEMIR
Difficile (ma possibile) miscelazione con altre insuline
Bi-somministrazione per ovviare all’effetto tramonto?
Apparente aumento del fabbisogno basale (0.4U/kg)
ma senza aumento del BMI!!
Off-label < 6 anni
svantaggi
Detemir - linee guida

Efficace negli adulti dalla 6a alla 23a ora
dopo la mono-somministrazione giornaliera.
In età pediatrica, e’ consigliabile la bisomministrazione.

In bambini ed adolescenti, è dimostrato un
incremento ponderale inferiore rispetto alla
insulina NPH (studi in corso verso Glargine).
Robertson KJ Diabet Med 2007; 24:27
Limiti nel profilo di azione dell’insulina basale
Dose at each injection: 0.4 U/kg, thigh
Clamp 1
GIR mg/(kg•min)
8.0
Clamp 2
NPH insulin
Patient 1
6.0
Clamp 3
Clamp 4
Glargine
8.0
Patient 2
6.0
4.0
4.0
2.0
2.0
2.0
0
0
0
6
12
18
Time (hours)
24
0
6
12
18
Time (hours)
Patient 3
6.0
4.0
0
Detemir
8.0
24
0
6
12
18
24
Time (hours)
Profili di infusione di glucosio seguenti a 4 iniezioni non consecutive di
identiche dosi (0.4U/kg, sulla coscia) in tre soggetti





Rispetto all’insulina intermedia, sia Glargine e Detemir
conferiscono una maggior stabilità al controllo
glicemico giornaliero, con la Detemir che mostra la
minor variabilità intraindividuale.
In entrambi i casi, i risultati principali non sono in
termini di riduzione dell’HbA1c bensì del numero di
ipoglicemie.
Il loro effetto è maggiormente prevedibile rispetto
all’insulina NPH.
Queste insuline non sono licenziate al di sotto dei
6 anni. Tuttavia esistono dati sperimentali sul loro
utilizzo anche al di sotto di questo limite.
Nella terapia Basal-Bolus, devono costituire il 40%60% del fabbisogno insulinico giornaliero.
Humalog NPL: analogo rapido protaminato
•
Inizio d’azione: 1-4 ore
•
Picco d’azione: 6 ore
•
Durata d’azione: fino a 15 ore
Miscelabile con Humalog
Ma esiste una miscela già pronta di:
Analogo
rapido
Insulina
lenta
Pre-miscelate – Linee Guida

Dati sull’uso esclusivo di premiscelate con R e
NPH,
dimostrano
un
peggior
controllo
glicemico rispetto alla sommistrazione con
miscele estemporanee.

Disponibili insuline pre-miscelate con analoghi
rapidi ed insulina NPH. Sebbene i dati sul loro
utilizzo siano praticamente assenti, si ritiene
che tali insuline siano “vincolanti” e meno
gestibili in pediatria.
3
Humalog Mix 50™
flaconi,
cartucce
Humalog Mix 25™
2
flaconi, cartucce,
penne pre-riempite
1
0
-2
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22
Tempo: ore
PENNE PRE-RIEMPITE
(USA E GETTA)
PENNE PER CARTUCCE
Anche con la mezza unità
Utilizzo delle “penne” per la somministrazione di insulina
PRO
• Maggiore praticità
• Maggiore riservatezza e discrezione
• Non necessario frigorifero
• Aghi più corti
CONTRO
• Difficoltà di cambiare il dosaggio
• Impossibilità verifica erogazione
NEJM 2007 Oct 25;357(17):1759
Schema a 3
iniezioni
• Colazione
20% di R o ultra-R
25% intermedia
• Pranzo
20% di R
• Cena
20% di R o ultra-R
15% intermedia
Schema a 4
iniezioni
• Mattino
10-15% di R o ultra-R
• Pranzo
20-30% di R o ultra R
• Sera
15-20% di R o ultra-R
• Bed time
40-60% basale
Età di prescrivibilità
HUMALOG / HUMALOG NPL / HUMALOG MIX
NOVORAPID
LANTUS, LEVEMIR, APIDRA
NOVOMIX 30
NOVOMIX 50
NOVOMIX 70
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Piano terapeutico

Humalog / Humalog NPL
NO

Aspart
NO

Apidra
NO

HumalogMIX, NovoMIX
NO

Levemir
SI

Lantus
SI
LANTUS:
LEVEMIR:
5.5 euro/ml
5.5 euro/ml
APIDRA:
HUMALOG:
NOVORAPID:
HUMALOG NPL:
3.3
3.5
3.5
3.5
HUMULIN R:
HUMULIN I:
2.2 euro/ml
2.2 euro/ml
euro/ml
euro/ml
euro/ml
euro/ml
prontuario SSN 21/04/2008
1 anno di glargine o CS II in 100 nostri pazienti
Controllo metabolico (HbA1c)
Peso corporeo
*
HbA1c%
8
7,5
7
*
6,5
T0
T12
12 mesi
Dose di insulina per kg
*
Tempo 0
Totale
Tempo 12
8,4 ±0,7
7,9 ±0,9*
8,15 ±0,7
7,6 ±0,9*
7,89 ±0,74
7,34 ±0,84*
Glargine
CSII
0,6
Glargine
0,5
Total
0,4
0,3
Insulina Basale
*
*
0,96
*
CSII
T0
T12
*
Insulin daily dose U/Kg
0,7
*p < 0.001
Insulina Totale
0,92
*
0,8
BMI z-score
8,5
Tempo 0
Tempo 12
0,31 ±0,12
0,47 ±0,09
0,28 ±0,12
0,38 ±0,12
0,26 ±0,12
0,31 ±0,09
Tempo 0
Tempo 12
0,63 ±0,22
0,62 ±0,18
0,61 ±0,21
0,49 ±0,21
0,59 ±0,21
0,34 ±0,12
Tempo 0
Tempo 12
0,62 ±0,77
0,76 ±0,73*
0,6 ±0,73
0,68 ±0,69
0,58 ±0,67
0,56 ±0,6
* p < 0.022
Correlazione tra l’aumento del BMI z- score
e l’aumento dell’insulina glargine
* p < 0.001
0,88
0,84
**
0,80
* p < 0.022
Insulina Rapida (boli)
** p < 0.012
0,76
T0
TOT
T 12
GLARG
CSII
* p < 0.001
*
Correlazione significativa
r = 0,378
p = 0,007
Grazie per l’attenzione