Anno 4
n° 3
3° numero
monografico
Confronto tra
le linee guida
internazionali
all’utilizzo dei
contraccettivi
ormonali
combinati
V. Bruni, C. Di Carlo,
G. Scarselli, C. Nappi.
organo ufficiale della società italiana della contraccezione
In armonia con il corpo.
Una nuova opzione
per molte donne.1
Estradiolo Valerato
Dienogest
1
DNG
L. Bahamondes et al. Treatment of heavy menstrual bleeding
with a new combination of estradiol valerate and dienogest.
Open Access Journal of Contraception 2010:1 119–126
AN IT/GM/2011/03/41 - Depositato c/o A.I.F.A. il 23/03/2011
E2V
S.I.C. DONNA News
Confronto tra le linee
guida internazionali
all’utilizzo dei
contraccettivi
ormonali combinati
V. Bruni, C. Di Carlo, G. Scarselli, C. Nappi
L
a prescrizione di contraccettivi ormonali combinati (COC),
o estro-progestinici (EP), da parte
del medico può sollevare difficoltà decisionali quando la paziente
presenti particolari caratteristiche
demografiche o cliniche tali da
far sorgere dubbi sulla sicurezza
dell’utilizzo di tali composti. Per
andare incontro alle esigenze del
prescrittore, le principali organizzazioni sanitarie internazionali
hanno elaborato delle linee guida
o, meglio, dei “Criteri Medici di
Eleggibilità” all’impiego dei diversi
metodi contraccettivi.
In questa sede, pur nella necessaria
concisione, passeremo in rassegna
e sintetizzeremo quelle linee guida
che, a nostro parere, rivestono un
ruolo predominante sul panorama
internazionale per l’autorevolezza
delle istituzioni che le hanno redatte. La trattazione sarà limitata
ai soli COC e alle sole condizioni
più rilevanti.
LINEE GUIDA ESAMINATE
1. World Health Organization - Medical eligibility criteria
for contraceptive use. Fourth edition 2009
La quarta edizione delle linee guida dell’Organizzazione Mondiale
della Sanità è stata pubblicata nel
2009 e rappresenta un aggiornamento rispetto alla terza edizione del 2004; è stata elaborata da
un Gruppo di Lavoro riunitosi a
Ginevra nel 2008, comprendente
43 partecipanti provenienti da 23
Paesi.
Più che di linee guida si tratta di un
documento di riferimento che ha
lo scopo di indirizzare i programmi
nazionali di pianificazione familiare
e salute riproduttiva. Il documento
www.sicontraccezione.it
fornisce, sulla base dei più recenti dati clinici ed epidemiologici, le
raccomandazioni relative ai criteri
di scelta del contraccettivo più appropriato in differenti condizioni
patologiche e non.
Ad ogni condizione, sia essa una
caratteristica individuale (età, peso,
ecc.) o una patologia (diabete,
ipertensione, ecc), viene associata una “categoria” che esprime la
sicurezza d’uso di un determinato
tipo di contraccettivo (ormonale o
non ormonale). Il significato delle
categorie è il seguente:
Direttivo S.I.C.
Presidente
C. Nappi
Past President
A.Volpe
Presidenti Onorari
G. Benagiano
P.G.­Crosignani
Vice Presidenti
G. B. Melis
G. Scarselli
Tesoriere
V. Bruni
Segretario
P. Rita
Consiglieri
A. Cagnacci
A. Cianci
V. De Leo
F. Fruzzetti
M. Moscarini
F.Vicariotto
S.I.C. Donna News
Direzione Scientifica
C. Nappi
C. Di Carlo
Responsabile
Comunicazioni Esterne
A. La Marca
Direttore Responsabile
G. Rita
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®CG MKT
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N. 229 del 12 giugno 2007
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Marzo 2012
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3
S.I.C. DONNA News
Confronto tra le linee guida internazionali all’utilizzo dei contraccettivi ormonali combinati
Tab. 1 Definizione delle categorie WHO 2009
CATEGORIA 1
CATEGORIA 2
CATEGORIA 3
CATEGORIA 4
Condizione nella quale non vi è restrizione all’uso del metodo contraccettivo.
Condizione nella quale i vantaggi dati dall’uso del metodo generalmente superano
i rischi teorici o provati.
Condizione nella quale i rischi teorici o provati generalmente superano i vantaggi
dati dall’uso del metodo.
Condizione che rappresenta un rischio inaccettabile per la salute se il contraccettivo
è utilizzato.
Vengono, inoltre, classificati separatamente l’inizio o la continuazione di un metodo contraccettivo:
Inizio (I)
Continuazione
(C)
Inizio di un metodo contraccettivo da parte di una donna con una specifica
condizione medica.
Continuazione di un metodo contraccettivo già usato da parte di una donna
che sviluppa ex-novo una condizione medica.
2. Royal College of Obstetricians and Gynecologists:
Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare. United Kingdom Medical Eligibility Criteria
for Contraceptive Use (UKMEC) Update. London: FRSH; 2009.
Questa guida rappresenta l’aggiornamento delle linee guida UKMEC del 2006: si basa sulle nuove evidenze e sulle linee guida della quarta edizione del
WHO. Fornisce raccomandazioni basate su evidenze
scientifiche ed indicazioni pratiche per il clinico che
deve valutare la prescrivibilità dei preparati ormonali a fini contraccettivi. Il significato delle categorie
attribuite a ciascuna condizione (UK Medical Eligibility
Criteria - UKMEC categories) è lo stesso delle linee
guida WHO (vedi Tab. 1).
2a. Royal College of Obstetricians and Gynecologists:
Venous Thromboembolism and Hormonal Contraception (Green-top Guideline N°40, July 2010)
3. American College of Obstetricians and Gynecologists: ACOG practice bulletin
Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists number 73, June 2006
(Replaces Practice Bulletin Number 18, July 2000)
Utilizzando le migliori evidenze scientifiche disponibili, questo Practice Bulletin fornisce informazioni
utili per aiutare il clinico e le donne con particolari
condizioni (patologiche e non) a scegliere il metodo
A
B
C
contraccettivo più appropriato. Le raccomandazioni vengono classificate in base al livello di evidenza,
come segue:
Raccomandazioni e conclusioni basate su evidenze scientifiche buone e consistenti
Raccomandazioni e conclusioni basate su evidenze scientifiche limitate o inconsistenti
Raccomandazioni e conclusioni basate sul consenso e l’opinione degli esperti
4.Center of Disease Control (CDC) - Morbidity and Mortality Weekly Report: U.S. Medical
Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 2010 (www.cdc.gov/mmwr), May 28, 2010 / Vol. 59
Per la prima volta nel 2010 il Center for Disease
Control (USA) ha pubblicato le raccomandazioni
per l’utilizzo dei differenti metodi contraccettivi basandosi sulle linee guida del WHO. Il testo redatto
degli statunitensi non differisce sostanzialmente da
4
quello del WHO, salvo alcune modifiche nelle raccomandazioni relativamente all’uso dei contraccettivi in donne con tromboembolismo venoso (TEV),
malattia valvolare cardiaca, cancro dell’ovaio, postpartum e allattamento.
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Confronto tra le linee guida internazionali all’utilizzo dei contraccettivi ormonali combinati
Caratteristiche personali e storia riproduttiva
C. Di Carlo, A. Fabozzi
1. ETÀ
L’età di utilizzo di un contraccettivo orale va valutata
in considerazione del possibile effetto delle associazione estro-progestiniche su vari parametri:
• massa ossea, dal momento che l’impiego in età
troppo precoce potrebbe impedire il conseguimento di un adeguato picco;
• maggior rischio in giovane età di malattie a trasmissione sessuale, per cui la sola contraccezione
estro-progestinica non assicura una protezione
adeguata;
• maggior rischio in età troppo avanzata per malattie cardiovascolari e metaboliche, che potrebbe
aumentare in corso di contraccezione ormonale
combinata.
Tutti questi aspetti devono essere posti in bilancio
con gli effetti negativi sul piano fisico e psico-sociale
di una gravidanza non accettata. Ad ogni modo, non
si accenna in nessuna linea guida che l’uso precoce
dei COC possa interferire negativamente sull’asse
ipotalamo-ipofisi-ovaio.
Riguardo al limite massimo di età entro cui utilizzare
i COC, invece, si può a buon diritto affermare che, in
assenza di condizioni cliniche avverse, questi possono
essere utilizzati fino alla menopausa.
Occorre sottolineare che le linee guida del WHO
(2009) precisano che le adolescenti che assumono
COC con 20 μg di EE presentano una densità minerale ossea (BMD) più bassa rispetto ai controlli, mentre
le utenti di COC con dosi di EE maggiori non riportano differenze significative. Nelle donne in premenopausa, i COC non hanno effetti significativi sulla massa
ossea, mentre sembrano preservarla nel periodo della perimenopausa. Le donne in postmenopausa che
hanno assunto COC hanno BMD simile alle donne
che non hanno mai assunto COC. Le linee guida del
WHO (2009) e del CDC (MMWR 2010) assegnano
la fascia di età compresa tra il menarca e < 40 anni alla
categoria 1, quella > 40 alla categoria 2.
Le linee guida del RCOG (2009) stabiliscono che l’uso
di COC è sicuro fino all’età di 50 anni, in assenza di
altre controindicazioni mediche ed assegnano la fascia
di età dal menarca a 40 anni alla categoria 1, quella
dopo 40 anni alla categoria 2.
WHO (2009) CDC (MMWR 2010)
RCOG (2009)
Dal menarca a < 40 anni Età > 40 anni 2. ALLATTAMENTO E POSTPARTUM
Benché gli studi randomizzati controllati effettuati non
siano stati finora in grado di stabilire se i COC abbiano
un effetto sulla qualità o la quantità del latte materno e
sulla salute del bambino, è ragionevole ipotizzare che gli
estrogeni diminuiscano la produzione di latte e pertanto sarebbe opportuno evitarli durante l’allattamento.
Secondo le linee guida WHO (2009) e RCOG (2009)
vi sarebbero risultati contrastanti riguardo agli effetti
dei COC sulla quantità di latte, mentre non sono stati riportati effetti consistenti sul peso o manifestazioni
cliniche estrogeno correlabili nei bambini esposti. Per
le donne che non allattano il probema più rilevante è
rappresentato dall’aumentato rischio di TEV nel postpartum. In effetti, il rischio di TEV è elevato durante la
gravidanza e nelle prime settimane dopo il parto, per
poi tornare ai livelli basali solo dopo 42 giorni.
ALLATTAMENTO
WHO (2009) CDC (MMWR 2010)
SI
NO
< 6 settimane dal parto
≥ 6 settimane dal parto
≥ 6 mesi dal parto
a) < 21 giorni dal parto
- senza altri fattori di rischio per TEV
- con altri fattori di rischio per TEV
b) da 21 a 42 giorni dal parto
- senza altri fattori di rischio per TVP
- con altri fattori di rischio per TVP
c)≥ 42 giorni dal parto
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1
2
4
3
2
3
3/4
RCOG (2009)
< 6 settimane dal parto
≥ 6 settimane< 6 mesi dal parto
≥ 6 mesi dal parto
< 21 giorni dal parto
≥ 21 giorni dal parto
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Confronto tra le linee guida internazionali all’utilizzo dei contraccettivi ormonali combinati
3.TABAGISMO
Le donne fumatrici di più di 15 sigarette al giorno
presentano un rischio di infarto del miocardio (IMA)
tre volte superiore rispetto alle non fumatrici, nonché un rischio di ictus doppio e una incidenza doppia
di morte per tutte le cause (RCOG 2007). Tali rischi
appaiono ulteriormente aumentati se al tabagismo si
associa l’utilizzo di COC, come confermato da numerosi studi. Anche il rischio di TEV è aumentato di due
volte in fumatrici che utilizzano COC. Si può dunque
affermare che il tabagismo aumenta il rischio di TEV
Fumo
Età < 35 aa
Età≥ 35 aa
• <15 sig/die
• ≥ 15 sig/die
•Interruzione fumo ≥ 1 anno
•Interruzione fumo < 1 anno
4. OBESITÀ
Le donne obese che utilizzano COC sono esposte a
un maggiore rischio di TEV, restando il rischio assoluto comunque basso. I dati riguardanti l’impatto dei
ed agisce sinergicamente con l’uso di COC. Diversi
studi hanno, inoltre, dimostrato un aumento del rischio di IMA all’aumentare del numero di sigarette
fumate al giorno.
Va segnalato come l’interruzione del fumo da meno
di un anno comporti comunque l’assegnazione alla
categoria 3 per l’uso di COC se la donna ha un’età
superiore ai 35 anni. Più morbido è l’atteggiamento
dell’ACOG (2006) che recita “I COC potrebbero essere prescritti con cautela in donne di età ≥ 35 anni
e fumatrici” senza specificare il numero di sigarette
consumate.
WHO (2009)
CDC (MMWR 2010)
RCOG
(2009)
2
2
3
4
3
4
2
3
COC sull’obesità sono in ogni caso limitati e soltanto le linee guida del RCOG (2009) controindicano
l’utilizzo di un COC in donne obese che abbiano un
BMI maggiore di 35 kg/m2, assegnando questa condizione alla categoria 3.
WHO (2009)
CDC (MMWR 2010)
• BMI >30 kg/m2
• Dal menarca fino a 18 aa e BMI > 30 kg/m2
• BMI ≥30–34 kg/m2
• BMI ≥35 kg/m2
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RCOG
(2009)
2
2
2
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Confronto tra le linee guida internazionali all’utilizzo dei contraccettivi ormonali combinati
Malattie cardiovascolari
V. Bruni, V. Serravalli
1. IPERTENSIONE ARTERIOSA
Come sottolinea il RCOG (2007), l’uso dei COC ha
effetti trascurabili sulla pressione arteriosa (PA). Tuttavia, la maggior parte degli studi indicano un aumento di circa due volte del rischio di sviluppare ipertensione arteriosa associato all’uso di COC in donne
precedentemente normotese.
La particolare attenzione alla valutazione della PA in
donne che desiderano assumere COC deriva dal dato
acclarato che, in soggetti ipertesi, aumenta il rischio di
patologia cardiovascolare. Pertanto, le principali linee
guida internazionali controindicano l’uso di COC in
soggetti con ipertensione arteriosa, anche se adeguatamente controllata. La controindicazione è relativa o
assoluta a seconda dei valori pressori.
L’ACOG (2006) si discosta in parte dalle indicazioni
delle altre linee guida, affermando che in donne con
ipertensione pre-esistente, che non presentano altre
patologie e non fumatrici, i COC possono essere prescritti se l’età è inferiore a 35 anni e la pressione arteriosa è ben controllata e attentamente monitorata.
WHO (2009)
CDC (MMWR 2010)
Storia di ipertensione, se PA non puó esser
valutata (inclusa l’ipertensione gestazionale)
Ipertensione arteriosa adeguatamente
controllata, dove la pressione arteriosa
può essere misurata
Elevati valori di PA
(misurazioni prese correttamente):
• sistolica 140-159 o diastolica 90-99
• sistolica ≥160 o diastolica ≥100
Malattia vascolare
3
Storia di ipertensione gestazionale
(dove la pressione arteriosa attuale
è misurabile e normale)
2
2.TROMBOSI VENOSA
SUPERFICIALE (TVS)
I fattori di rischio per TVS includono età avanzata,
familiarità, obesità, multiparità ed occupazioni che
richiedono lunghi periodi in stazione eretta. La presenza di varici agli arti inferiori o di TVS non aumenta
il rischio di TEV. Analogamente, il rischio di trombosi
3
3
4
4
RCOG
(2009)
Ipertensione arteriosa adeguatamente
controllata
Elevati valori di pressione arteriosa
(misurazioni prese correttamente):
• sistolica 140-159 o diastolica 90-94
• sistolica ≥160 o diastolica ≥ 95
Malattia vascolare (coronaropatia con angina,
vasculopatia periferica con claudicatio
intermittens, retinopatia ipertensiva,
attacco ischemico transitorio)
Storia di ipertensione gestazionale
venosa profonda non aumenta in donne con vene varicose che assumono COC rispetto a donne senza
vene varicose.Tuttavia, in caso di trattamento chirurgico delle vene varicose, l’assunzione dei COC dovrebbe essere interrotta almeno quattro settimane
prima dell’intervento chirurgico, e ripresa almeno due
settimane dopo, associandovi una profilassi eparinica.
WHO (2009) RCOG (2009) CDC (MMWR 2010)
Vene varicose
Tromboflebite superficiale
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1
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Confronto tra le linee guida internazionali all’utilizzo dei contraccettivi ormonali combinati
3.TROMBOSI VENOSA
PROFONDA/EMBOLIA POLMONARE
In letteratura è riportato un aumento di circa 2-3 volte
del rischio di TEV in donne che fanno uso di COC.
Tuttavia, il rischio assoluto rimane basso: se, infatti, l’incidenza di TEV nella popolazione generale è di circa
4-5/10.000 donne/anno, nelle donne che assumono
COC aumenta fino a 9-10/10.000 donne/anno; basti pensare che il rischio di TEV è molto più alto in
gravidanza (28/10.000 donne/anno) e nel postpartum
(300-400/10.000 donne/anno). Il rischio di trombosi
venosa durante uso di COC è correlato al dosaggio
estrogenico, essendo minore a dosaggi più bassi. Per
quel che riguarda i progestinici, che di per sé non alterano significativamente la coagulazione e quindi la
bilancia emostatica, quando presenti nelle associazioni
estro-progestiniche, essi possono potenziare l’effetto
protrombotico indotto dalla componente estrogenica.
Se le linee guida di WHO e RCOG considerano assolutamente controindicata l’assunzione di COC in
donne con TEV in atto o pregressa (categoria 4), anche in corso di terapia anticoagulante, l’ACOG ammette, invece, la prescrizione degli EP in donne che
hanno avuto un episodio pregresso di TEV durante
l’ uso di COC o durante la gravidanza, purché siano
sottoposte a terapia anticoagulante, ed in donne che
hanno avuto l’episodio trombo-embolico associato a
fattori di rischio non ripetibili (per esempio per immobilizzazione prolungata), pur raccomandando di
personalizzare sempre la decisione caso per caso,
nella necessità di bilanciare i rischi e i benefici.
Prima di iniziare una contraccezione con EP si raccomanda:
• la raccolta di una anamnesi personale e familiare
con particolare attenzione agli eventi trombotici. Sebbene una storia familiare di TEV possa far
ipotizzare un aumentato rischio di TEV nel singolo soggetto, essa non permette di identificare
con certezza la presenza o meno di una diatesi
trombofilica. In ogni caso, le linee guida del RCOG
attribuiscono alla categoria 3 l’uso di COC per i
soggetti con storia familiare di TEV in parenti di 1°
grado di età ≤ 45anni.
• l’offerta attiva di informazione e la discussione con
la donna sul rischio individuale di trombosi e sulla
possibilità di ridurlo.
Non si raccomanda, nè prima di prescrivere un contraccettivo nè durante l’uso, l’esecuzione routinaria di:
• esami ematochimici generici;
8
• test generici di coagulazione (anche in caso di familiarità);
• test specifici per trombofilia (compresi i test genetici).
È raccomandabile l’esecuzione di test per la ricerca
degli anticorpi antifosfolipidi (lupus anticoagulant, anticorpi anticardiolipina e anti-ß2 glicoproteina) in soggetti con le seguenti condizioni:
•LES, artrite reumatoide, sindrome di Sjogren
• storia di trombosi arteriosa o venosa, trombosi ricorrente
• microangiopatia di origine sconosciuta
• celiachia
• trombocitopenia isolata
• vasculiti, fenomeno di Raynaud
• retinopatie, occlusioni vascolari oculari.
• trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche
• precedenti ostetrici quali: morte endouterine del
feto dopo la 10a settimana di gestazione, 3 o più
aborti spontanei prima della 10a settimana, ritardo di crescita intrauterino non altrimenti spiegato,
pre-eclampsia precoce e/o severa.
La positività per anticorpi antifosfolipidi costituisce
una controindicazione assoluta all’assunzione di contraccettivi ormonali.
In donne utilizzatrici di COC che devono sottoporsi ad intervento chirurgico maggiore è opportuno
interrompere il contraccettivo ormonale almeno 4
settimane prima dell’intervento (RCOG 2009). Nel
caso che l’assunzione del contraccettivo non sia sospesa, è opportuno associare una profilassi eparinica nelle settimane successive all’intervento (ACOG
2006); comunque, per le donne sottoposte a chirurgia
maggiore con prolungata immobilizzazione, l’uso dei
COC rappresenta un rischio inaccettabile per la salute (RCOG 2009).
È necessario informare le donne che richiedono un
trattamento contraccettivo sui seguenti argomenti:
• la trombosi venosa in età fertile è un evento raro;
• la contraccezione EP aumenta il rischio di circa 2
volte, ma il rischio assoluto rimane molto basso;
• il rischio non è uguale in tutte le donne;
• il rischio è più elevato durante il primo anno d’uso;
• il rischio non è uguale per tutti i contraccettivi EP;
• interventi chirurgici, trauma e immobilità prolungata aumentano il rischio e richiedono che la donna segnali al medico che sta assumendo EP;
• gli stili di vita salutari riducono il rischio trombotico;
• i test per individuare la predisposizione al rischio
non sono raccomandati.
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Confronto tra le linee guida internazionali all’utilizzo dei contraccettivi ormonali combinati
Storia personale di TVP/EP
TVP/EP in atto
TVP/EP in terapia anticoagulante
• storia di TEV associata a terapia ormonale
• storia di TEV associata a gravidanza
•TEV idiopatica
Storia familiare TVP/EP
• parenti di I grado
• parenti di I grado > 45 aa
• parenti di I grado < 45 aa
Chirurgia maggiore
•Con prolungata immobilizzazione
• Senza prolungata immobilizzazione
Chirurgia minore
• Senza immobilizzazione
Immobilità non correlata a chirurgia (per esempio
paralisi, patologie debilitanti, trauma)
4. LE MUTAZIONI TROMBOGENICHE
Nelle donne portatrici di mutazioni trombogeniche
congenite (riduzione degli inbitori fisiologici della coagulazione AT III, Prot C, Prot S, mutazione del fattore V Leiden, mutazione del gene della protrombina),
l’uso di COC determina un aumento del rischio di
trombosi venosa profonda di circa tre volte rispetto
a chi è portatrice della mutazione, ma non fa uso di
COC.
L’Expert Working Group del WHO nelle linee guida per l’uso dei contraccettivi classifica come controindicazione assoluta all’uso di COC la presenza
di una mutazione trombofilica nota, ma allo stesso
WHO
2009
CDC
(MMWR 2010)
RCOG
2009
4
4
4
4
4
4
3
3
3
4
4
4
2
2
2
3
4
2
4
2
4
2
1
1
1
1
tempo sottolinea che lo screening di routine non è
appropriato per la rarità delle condizioni e l’elevato
costo. In accordo con le linee guida internazionali, anche il Ministero della Salute Italiano raccomanda di
non eseguire i test genetici per la ricerca di diatesi
trombofiliche al fine di prescrivere una contraccezione estro-progestinica. Una sottopopolazione che
potrebbe essere sottoposta a un approfondimento
relativo ai fattori di trombofilia congenita è costituita
dai soggetti con anamnesi familiare positiva per TEV
in parenti di I° grado di età inferiore ai 45 anni, sebbene secondo il RCOG (2009) in questa condizione
l’uso dei COC va in ogni caso riferito alla categoria 3.
WHO (2009)
RCOG (2009)
CDC (MMWR 2010)
Mutazioni trombogeniche note
(Fattore V Leiden, mutazione gene della Protrombina,
deficit di proteina S, deficit proteina C, deficit Antitrombina III)
www.sicontraccezione.it
4
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Confronto tra le linee guida internazionali all’utilizzo dei contraccettivi ormonali combinati
5. CARDIOPATIA ISCHEMICA
Esistono evidenze che i COC aumentino il rischio di
eventi cardiovascolari sul versante arterioso, in particolare il rischio di IMA, soprattutto in associazione ad
altri fattori di rischio, tra cui il fumo. Se da una parte i
dati a nostra disposizione indicano che i contraccettivi ormonali hanno un effetto anti-aterosclerotico, più
controverso e meno conosciuto è il loro impatto sul
rischio trombotico arterioso, sugli effetti vasomotori e
sull’aritmogenesi, tutti aspetti che pure contribuiscono
ad aumentare il rischio cardiovascolare complessivo.
WHO (2009) RCOG (2009) CDC (MMWR 2010)
Cardiopatia ischemica in atto o pregressa
6. ICTUS
Tutte le linee guida concordano nel controindicare
in modo assoluto l’uso di contraccettivi ormonali in
donne che hanno un’anamnesi positiva per ictus. In
relazione al rischio di ictus associato all’uso di COC
le evidenze scientifiche indicano che:
• i COC rappresentano un fattore di rischio per
stroke ischemico, tuttavia l’aumento di rischio assoluto è molto basso;
• il rischio dipende dalla dose di EE e dall’età della
donna;
4
• il rischio è notevolmente aumentato se sono presenti fattori associati quali ipertensione, tabagismo,
emicrania con aura;
• non vi è differenza nel rischio tra progestinici di
seconda e terza generazione.
Il rischio di ictus attribuibile all’uso di COC in giovani
donne si aggira intorno a 1 su 200.000 donne-anno. I
benefici contraccettivi e non contraccettivi dei preparati estroprogestinici attualmente in uso superano
ampiamente il rischio di ictus da essi derivante, posto
che gli altri fattori di rischio siano assenti o ben controllati.
WHO (2009) RCOG (2009) CDC (MMWR 2010)
Ictus (storia di evento cerebrovascolare)
7. IPERLIPIDEMIE
La componente estrogenica dei contraccettivi EP favorisce la rimozione dal sangue delle lipoproteine a
bassa densità (LDL) e aumenta i livelli di colesterolo
HDL. Gli estrogeni orali, inoltre, aumentano i livelli
di trigliceridi, ma in considerazione dell’effetto positivo sulle lipoproteine, quest’ultimi non sembrano
aumentare il rischio di aterogenesi. La componente
progestinica dei COC, in particolare se caratterizzata da residua attività androgenica, può antagonizzare
le modificazioni indotte dagli estrogeni sui livelli dei
lipidi, inducendo un aumento del colesterolo LDL e
una riduzione del colesterolo HDL e dei trigliceridi.
Come sottolinea l’ACOG nelle linee guida del 2006,
tuttavia, l’effetto dei contraccettivi ormonali sui lipidi
non necessariamente correla con gli effetti sulla malattia cardiovascolare e sulla mortalità. Di conseguenza, non è noto se i differenti effetti sui livelli lipidici
indotti dai diversi preparati o dalle differenti vie di
10
4
somministrazione abbiano una qualche rilevanza clinica in donne con normale profilo lipidico di base o
in donne con dislipidemie. Comunque, metodi contraccettivi alternativi, quali i dispositivi intrauterini,
dovrebbero essere preferiti se la paziente presenta
livelli di LDL maggiori di 160 mg/dl, livelli di HDL inferiori a 35 mg/dl o di trigliceridi superiori a 250 mg/
dl o multipli fattori di rischio cardiovascolare quali:
tabagismo, diabete, obesità, storia familiare di malattia
coronarica precoce (ACOG 2006).
Le linee guida del WHO (2009) e RCOG (2009) non
specificano i livelli lipidici raccomandabili, ma collocano l’uso di COC in soggetti con iperlipidemia in
categoria 2 o 3 a seconda del tipo di iperlipidemia,
sottolineando sempre che occorre valutare il tipo e
la gravità della dislipidemia e soprattutto la presenza
di altri fattori di rischio cardiovascolari per assegnare
una categoria. L’Organizzazione Mondiale della Sanità
specifica, inoltre, che lo screening di routine non è
appropriato per la rarità della condizione ed il co-
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Confronto tra le linee guida internazionali all’utilizzo dei contraccettivi ormonali combinati
sto elevato dello screening. Le linee guida del RCOG
(2009) puntualizzano che l’ ipercolesterolemia comune e l’iperlipidemia familiare combinata sono ad alto
rischio di patologia coronarica, ma che comunque
questa si manifesta generalmente dopo i 60 anni di età;
l’ipercolesterolemia familiare (disordine autosomico
Ipercolestrerolemia familiare
(forma eterozigote) 1/ 500
Ipercolestrerolemia familiare
(forma omozigote)1/ 1.000.000
Ipercolesterolemia familiare combinata
Ipercolesterolemia comune
dominante la cui incidenza è di 1 su 500) si caratterizza invece per un aumentato rischio di patologia
coronarica precoce. In tabella sono espressi i valori
di colesterolo e trigliceridi per le singole condizioni.
Il messaggio chiave è che comunque i livelli dei lipidi da
soli sono poco predittivi del rischio cardiovascolare.
Colesterolo
totale (mg/dl)
Trigliceridi RCOG (2009), WHO (2009)
(mg/dl)
CDC (MMWR 2010)
275-500
2/3
>500
2/3
275 - 500
8. CARDIOPATIA VALVOLARE
Secondo il WHO (2009), l’uso di COC può aumentare ulteriormente il rischio di trombosi arteriosa in
250-750
2/3
2/3
donne con cardiopatia valvolare. Le donne con una
cardiopatia valvolare complicata da ipertensione polmonare, rischio di fibrillazione atriale, storia di endocardite batterica subacuta, sono a più alto rischio.
WHO (2009) RCOG (2009) CDC (MMWR 2010)
Cardiopatia valvolare
•Non complicata
•Complicata (ipertensione polmonare, rischio di fibrillazione atriale,
storia di endocardite batterica subacuta)
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2
4
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Confronto tra le linee guida internazionali all’utilizzo dei contraccettivi ormonali combinati
Altre condizioni
C. Di Carlo, A. Fabozzi
CONDIZIONI NEUROLOGICHE
1. CEFALEE
Le cefalee sono relativamente comuni nelle donne in
età riproduttiva e possono talvolta rappresentare un
effetto collaterale della contraccezione ormonale, essendo uno dei motivi principali di interruzione. Fondamentale è la corretta diagnosi di questa condizione
per le diverse implicazioni neurologiche che le singole
entità comportano. Occorre prima di tutto distinguere le cefalee emicraniche da quelle non emicraniche.
Queste ultime forme (più frequentemente si tratta di
cefalee di tipo tensivo) non costituiscono una controindicazione all’inizio di terapia EP e nemmeno alla
sua continuazione, quando la cefalea si presenti durante trattamento.
Le donne con emicrania (con o senza aura) presentano, invece, un aumentato rischio di stroke ischemico
e l’uso di COC, l’ipertensione ed il fumo aumentano ulteriormente tale rischio. Le donne che utilizza-
WHO (2009)
CDC (MMWR 2010)
RCOG (2009)
Cefalee diverse dall’emicrania
Emicrania
1. senza aura
Età < 35 anni
Età > 35 anni
2. con aura
Cefalee
Emicrania senza aura a qualsiasi età
Emicrania con aura
Pregressa emicrania con aura
(> 5 anni fa)
2. EPILESSIA
Le donne con epilessia sono ad alto rischio ostetrico
a causa del rischio di crisi epilettiche e di complicanze durante la gravidanza. Gli ormoni sessuali, infatti,
possono alterare la farmacocinetica dei farmaci antiepilettici (AED) durante la gravidanza ed il puerperio; d’altra parte l’esposizione prenatale ai farmaci
antiepilettici, soprattutto se in politerapia, aumenta il
12
no COC, in particolare, hanno un rischio di ictus 2-4
volte superiore rispetto a quelle che non ne fanno
uso. L’emicrania con aura determina un aumento di
rischio maggiore rispetto a quella senza aura (WHO
e RCOG 2009).
Volendo definire il problema in termini di rischio assoluto, indipendentemente dall’uso dei COC, possiamo concludere, sulla base dei dati della letteratura,
che l’incidenza di stroke ischemico in donne senza
emicrania è di 6/100.000 donne/anno, mentre in donne con emicrania è 17-19/100.000 in assenza di aura
(età < 45 anni) e 52/100.000 in presenza di aura. Di
conseguenza, l’ emicrania con aura è considerata una
controindicazione assoluta all’uso dei COC in tutte
le linee guida internazionali. In donne con emicrania
senz’aura, invece, le linee guida prudentemente ammettono l’uso di COC in età inferiore a 35 anni e
in assenza di altri fattori di rischio per stroke (fumo,
ipertensione). L’eventuale insorgenza di emicrania
senz’aura durante terapia con COC rende generalmente preferibile sospendere il trattamento.
I
1
C
2
2
3
4
1
2
4
3
3
4
4
2
3
4
3
I= inizio COC
C= continuo COC
rischio di malformazioni fetali e di alterazioni dello
sviluppo psicomotorio e neurocognitivo. La gestione
preconcezionale è quindi fondamentale nelle donne
affette da epilessia, al fine di evitare gravidanze non
programmate.
Le linee guida WHO, RCOG (2009) e CDC (MMWR
2010) assegnano l’epilessia alla categoria 1 se la paziente non ha necessità di terapia con AED. Se invece la donna è in trattamento con anticonvulsivanti, si
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Confronto tra le linee guida internazionali all’utilizzo dei contraccettivi ormonali combinati
veda la sezione dedicata alle interazioni farmacologiche: alcuni anticonvulsivanti riducono, infatti, l’efficacia
contraccettiva dei COC; i COC, per contro, riducono
i livelli serici di lamotrigina.
3. DEPRESSIONE
Molte donne in età riproduttiva presentano sintomi
depressivi, quali improvvisi sbalzi d’umore, irritabilità, nervosismo, eccitabilità ed ansia, con diminuzione
notevole della qualità di vita. La ricerca farmacologica molecolare ha dimostrato che gli ormoni steroidei endogeni interagiscono con il sistema nervoso
centrale. Il progesterone e alcuni sui metaboliti, per
esempio, influenzano l’umore e generano effetti ansiolitici attraverso interazioni con il recettore dell’
acido gamma-aminobutirrico. Gli effetti che i COC
hanno sull’umore influenzano la decisione di prescrivere o continuare i COC e rappresentano una delle
principali cause di interruzione dell’assunzione. Secondo le linee guida WHO (2009), RCOG (2009) e
CDC (MMWR 2010), l’uso dei COC non aumenta i
sintomi depressivi nelle donne affette da depressione
rispetto all’entità iniziale o rispetto alle donne con
depressione che non utilizzano COC. Tale condizione
è pertanto assegnata alla categoria 1.
DISTURBI DEL TRATTO RIPRODUTTIVO
1. IRREGOLARITà MESTRUALI
Le Linee guida WHO, RCOG e CDC assegnano tale
condizione alla categoria 1.
2. SANGUINAMENTO VAGINALE
INSPIEGATO
Nel caso in cui si sospetti la presenza di una gravidanza o di una condizione patologica (ad esempio una
neoplasia) è necessaria un’ attenta valutazione prima della prescrizione o del proseguimento del COC
WHO e RCOG (2009), CDC (MMWR 2010): categoria 2). Va comunque ricordato che nessuna patologia,
neoplastica o meno, che causi sanguinamento vaginale
può aggravarsi con la somministrazione di COC.
3. PATOLOGIA TROFOBLASTICA
La definizione di malattia gestazionale trofoblastica
(GTD) include un gruppo eterogeneo di lesioni neoplastiche che derivano dal trofoblasto della placenta.
L’OMS include in tale categoria la mola idatiforme ed
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il coriocarcinoma. Le donne in cui si fa diagnosi di
mola idatiforme devono essere trattate e si consiglia
di non concepire fino ad almeno 6 mesi dopo che il
dosaggio della ß-hCG sia tornato ad un normale livello, per essere certi che qualsiasi plateau o aumento
dei livelli di ß-hCG identifichi lo sviluppo di malattia
trofoblastica postmolare e non una gravidanza. Perciò
è fondamentale conoscere quali metodi contraccettivi
siano sicuri durante tale periodo di tempo. Sulla base
di seppur limitate evidenze, non dovrebbero esserci
limitazioni all’ uso di COC per le donne con mola
vescicolare recente e riduzione, o non rilevazione, dei
livelli di ß-hCG. Dopo revisione cavitaria per mola
vescicolare, l’uso di COC non aumenta il rischio di
patologia trofoblastica post-molare ed alcune pazienti
che assumono COC presentano una regressione più
rapida dei livelli di ß-hCG (WHO e RCOG 2009). Esistono dati, pur sempre limitati, che evidenziano che
l’uso di COC durante il trattamento chemioterapico
non influenza significativamente la regressione della
malattia trofoblastica post-molare rispetto alle donne
che usano un metodo contraccettivo non ormonale o
il medrossiprogesterone acetato (MAP) depot. WHO
e RCOG (2009) e CDC (MMWR 2010) assegnano
tale condizione alla categoria 1, sia per livelli di ß-hCG
in diminuzione o non rilevabili, che per livelli persistentemente elevati o malattia maligna.
4. CIN E CANCRO CERVICALE
L’impiego di COC aumenta il rischio di carcinoma
della cervice. Gli estrogeni apparentemente riducono la sensibilità all’infezione primaria da HPV, ma in
caso di infezione persistente, è stata suggerita un’associazione tra i livelli di estrogeni e/o progesterone e
la progressione a tumore della cervice uterina. Nelle
le donne con persistenza del papilloma virus umano
(HPV), l’uso dei COC a lungo termine (≥ 5 anni per
WHO 2009; ≥ 8 anni per RCOG) può aumentare il
rischio di carcinoma in situ ed invasivo.
Si consiglia alle utenti di COC con lesioni da HPV e/o
CIN di seguire un adeguato follow-up con esami citologici periodici e valutazioni colposcopiche. Prima della prescrizione di COC è indispensabile l’esecuzione
di un PAP test. WHO, RCOG (2009), CDC (MMWR
2010) assegnano la CIN e il cancro cervicale in attesa
di trattamento alla categoria 2.
5. PATOLOGIA MAMMARIA
Le donne con anamnesi familiare positiva per carcinoma mammario presentano un rischio due/tre volte
13
S.I.C. DONNA News
Confronto tra le linee guida internazionali all’utilizzo dei contraccettivi ormonali combinati
maggiore di cancro al seno rispetto alle donne con
storia familiare negativa. Una recente review evidenzia che i risultati di 10 studi e l’analisi raggruppata di
altri 54 suggeriscono l’assenza di un ulteriore aumento del rischio in queste donne in seguito ad assunzione di COC (WHO e RCOG 2009).
Le donne portatrici delle mutazioni BRCA1 e BRCA2
hanno un rischio aumentato di cancro della mammella
e dell’ovaio. Una recentissima metanalisi, che ha valu-
tato 18 studi, ha rafforzato la tesi secondo cui l’utilizzo di COC in queste pazienti comporta una riduzione
del rischio di cancro dell’ovaio e non conduce ad aumento del rischio di cancro della mammella (WHO
2009). Secondo le linee guida RCOG (2009), invece,
le donne con mutazioni BRCA1 utenti di COC presentano un rischio lievemente aumentato di cancro al
seno rispetto alle non utilizzatrici.
WHO (2009)
CDC (MMWR 2010)
RCOG
(2009)
a) Massa non diagnosticata
2
b) Patologie mammarie benigne
c) Storia familiare di cancro
d) Portatrici di mutazione BRCA
e) Cancro al seno
1) in corso
2) pregresso e senza evidenze di malattia da 5 anni
1
1
1
1
3
4
3
4
3
6. MALATTIA INFIAMMATORIA
PELVICA (PID)
Le linee guida WHO e RCOG (2009), e quelle CDC
(MMWR 2010), assegnano la pregressa PID, in assenza
di fattori di rischio per malattie sessualmente trasmissibili (con o senza successiva gravidanza) e la PID in
atto alla categoria 1.
MALATTIE SESSUALMENTE
TRASMISSIBILI (MST)
Secondo le linee guida WHO e RCOG (2009) e CDC
(MMWR 2010), gli studi esistenti suggeriscono un aumentato rischio di cervicite da Chlamydia nelle utenti di COC ad alto rischio di MST. Per le altre MST
(escluso HIV ed epatite), o vi è evidenza di assenza
di associazione tra uso di COC e malattia o vi sono
evidenze troppo limitate per trarre conclusioni. Tutte
e tre le linee guida, nelle premesse, sottolineano con
forza che la contraccezione ormonale non protegge contro le malattie sessualmente trasmissibili e l’HIV, e che,
se c’è rischio di contrarre MST o HIV (anche in gravidanza e nel puerperio), l’uso corretto e costante del
preservativo è fortemente raccomandato, da solo o
in associazione ad un altro metodo contraccettivo. Si
può ragionevolmente concludere che le MST in atto
14
I
3
C
2
o il rischio di contrarre MST non costituiscono una
controindicazione all’uso di COC ma rappresentano
un’indicazione all’uso, eventualmente in associazione
ai COC, del preservativo. Tale condizione è pertanto
assegnata alla categoria 1 dalle linee guida WHO e
RCOG (2009).
1. HIV – AIDS
La maggior parte degli studi suggeriscono che non c’è
aumentato rischio di progressione dell’HIV con uso
di COC, sulla base della conta delle cellule CD4, della
carica virale o della sopravvivenza. L’impiego di COC
non aumenta il rischio di trasmissione dell’HIV a partner non infetti. Secondo le linee guida WHO e RCOG
(2009), nelle pazienti con HIV o con AIDS conclamato
l’uso dei COC andrà valutato sulla base della terapia
anti-retrovirale utilizzata (vedi Interazioni con i farmaci anti-retrovirali). WHO e RCOG (2009), CDC
(MMWR 2010) assegnano le condizioni di alto rischio
di HIV, infezione da HIV e AIDS alla categoria 1.
2. ALTRE MALATTIE INFETTIVE
La schistosomiasi è una parassitosi causata da Platelminti del genere Schistosoma. Dopo la malaria, è la
seconda malattia tropicale a maggior prevalenza nel
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Confronto tra le linee guida internazionali all’utilizzo dei contraccettivi ormonali combinati
mondo. Tutti i casi che si registrano in Italia e in Europa sono importati da turisti o da immigrati provenienti dalle aree di endemia. Tra le donne con schistosomiasi non complicata, l’uso di COC non ha effetti
avversi sulla funzione epatica.
Il caposaldo del trattamento della tubercolosi sono gli
antibiotici che permettono la guarigione completa di
più del 95% dei pazienti. Di solito sono necessari dai
6 ai 12 mesi. I due antibiotici più utilizzati sono la rifampicina e l’isoniazide. Se una donna sta assumendo
rifampicina, fare riferimento alla sezione sulle interazioni tra farmaci. La rifampicina, infatti, tende a diminuire l’efficacia di alcuni COC, rendendo necessario
l’utilizzo di un altro mezzo contraccettivo. La malaria
è la più importante parassitosi e la seconda malattia
infettiva al mondo per morbilità e mortalità dopo la
tubercolosi. In Italia si registrano solo sporadici casi
autoctoni e la maggior parte degli episodi che si manifestano è di importazione. Non sono riportate in letteratura interferenze tra farmaci antimalarici e COC.
WHO e RCOG (2009), CDC (MMWR 2010), assegnano tali condizioni alla categoria 1.
CONDIZIONI ENDOCRINE
1. DIABETE
Le donne affette da diabete mellito sono maggiormente
predisposte a complicazioni della gravidanza e la loro
prole è esposta a maggior rischio di difetti congeniti.Appare pertanto ragionevole migliorare l’esito della gravidanza, programmandola in una fase di compenso metabolico. La contraccezione ormonale è un’opzione sicura
ed efficace per le donne con diabete non complicato.
WHO (2009) - RCOG (2009) - CDC (MMWR 2010) Commento
a) Storia di diabete gestazionale
1
b) Assenza di vascolopatia
NID*
ID*
2
2
c) Nefropatia
retinopatia
neuropatia
d) Vasculopatia o diabete
di durata > 20 anni
3/4
3/4
L’uso di COC non aumenta il rischio di sviluppare
diabete NID* nelle donne con anamnesi positiva per
diabete gestazionale. Anche i livelli di lipidi sembrano
inalterati con la somministrazione di COC.
Nelle donne con diabete ID* o NID* l’utilizzo di COC
ha effetti limitati sulla necessità di insulina e nessun effetto
sul controllo della malattia o sulla progressione verso la
retinopatia. Eventuali modificazioni del profilo lipidico e
dei parametri emostatici sono limitate e nella maggior
parte dei casi rientrano entro i range di normalità.
La categoria va assegnata sulla base della gravità della
situazione.
La categoria va assegnata sulla base della gravità della
situazione.
* NID= non insulino dipendente; ID= insulino dipendente
2. PATOLOGIA TIROIDEA
Il trattamento con COC è associato ad un incremento
dei livelli di tiroxina (T4), di triiodotironina (T3) e di
cortisolo, causato da una maggiore attività della globu-
lina legante la tiroxina (TBG) e della globulina legante
i corticosteroidi (CBG). Comunque, la quantità di T3
(FT3), T4 (FT4) e cortisolo liberi in circolo, così come
la funzione della tiroide e delle ghiandole surrenali restano invariati durante il trattamento con COC.
WHO e RCOG (2009) CDC (MMWR 2010)
a) Gozzo semplice
b) Ipertiroidismo
c) Ipotiroidismo
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1
1
1
15
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Confronto tra le linee guida internazionali all’utilizzo dei contraccettivi ormonali combinati
CONDIZIONI GASTROINTESTINALI
1. MALATTIE INFIAMMATORIE
INTESTINALI (IBD)
Le IBD comprendono il morbo di Crohn (CD) e la
rettocolite ulcerosa (UC) e colpiscono con la stessa
frequenza i due sessi, con un esordio clinico che in
genere si colloca fra i 15 e i 45 anni. Secondo le linee
guida RCOG (2009) l’assunzione dei COC deve essere ben valutata se le pazienti hanno un’esacerbazione
della patologia di base, se devono essere sottoposte
ad interventi chirurgici o a prolungata immobilizzazione. L’assorbimento dei COC può essere ridotto
se c’è malassorbimento dovuto al coinvolgimento
dell’intestino tenue. Le linee guida del RCOG (2009)
assegnano tali condizioni alla categoria 2. Le linee guida CDC (MMWR 2010) distinguono, invece, tra le pazienti affette da IBD in assenza di fattori di rischio per
TEV (categoria 2) e pazienti che presentano fattori di
rischio per TEV quali malattia attiva ed estesa, chirurgia, immobilizzazione, uso di corticosteroidi, deplezione di fluidi (categoria 3).
RCOG (2009)
IBD
2
CDC (MMWR 2010)
IBD senza fattori di rischio* IBD con fattori di rischio* 2
3
* malattia attiva ed estesa, chirurgia, immobilizzazione, uso di corticosteroidi, deplezione di fluidi.
2. COLECISTOPATIA
Gli ormoni sessuali femminili possono avere un ruolo
promovente la colecistopatia. Il rischio di insorgenza
di colelitiasi è maggiore durante la somministrazione
di ormoni sessuali esogeni e durante la gravidanza. Le
pazienti che assumono COC dovrebbero essere informate circa l’aumentato rischio di colecistopatia benigna.
WHO e RCOG(2009) CDC (MMWR 2010)
a)Colecistopatia sintomatica
1) trattata con colecistectomia
2) trattata con terapia medica
3) in corso
b) Colecistopatia asintomatica
4. EPATITI VIRALI – CIRROSI
TUMORI EPATICI
La scelta di un metodo contraccettivo nelle pazienti
affette da tali patologie può essere complicata. I metodi di contraccezione ormonale possono influenzare
la patologia epatica. Sia gli estrogeni che i progestinici,
infatti, sono metabolizzati dal fegato, ma gli estrogeni, a differenza dei progestinici, agiscono direttamente
sul fegato attraverso specifici meccanismi mediati da
recettori. Come risultato, teoricamente, si teme che
l’uso di COC nell’epatite virale possa peggiorare la
patologia alterando la funzionalità epatica. Indipendentemente da ciò, donne sessualmente attive in età
riproduttiva con epatite virale sono a rischio di gravi-
16
2
3
3
2
danze non pianificate se non adoperano alcun metodo contraccettivo accettabile ed efficace, e le donne
affette da infezione HBV o HCV correlata, rischiano,
mediante la trasmissione verticale, di causare infezione fetale e neonatale. I contraccettivi contenenti
estrogeni sono controindicati nelle pazienti con malattia epatica acuta e sono stati associati a colestasi e
allo sviluppo di adenoma epatico.
Dati limitati provenienti da studi sull’epatite cronica
o sulle sue complicanze suggeriscono che l’uso dei
contraccettivi orali non influisce sulla velocità di progressione, sulla gravità della cirrosi, sul rischio di carcinoma epatocellulare in donne con epatite cronica o
sul rischio di disfunzione epatica in portatrici di virus
dell’epatite B (RCOG 2009).
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Confronto tra le linee guida internazionali all’utilizzo dei contraccettivi ormonali combinati
L’iperplasia nodulare focale (FNH) e l’adenoma epatico (HA) sono tumori benigni del fegato e sono lesioni
relativamente rare. Gli studi sperimentali finora han-
no esaminato l’uso di contraccettivi orali nelle donne
con FNH ma non nelle donne con adenoma epatocellulare o con tumori epatici maligni.
WHO (2009) RCOG (2009) CDC (MMWR 2010)
a) epatite acuta o riacutizzazione
b) stato di portatrice
c) epatite cronica
d) cirrosi moderata (compensata)
e) cirrosi severa (scompensata)
f) tumori benigni
- iperplasia nodulare focale
- adenoma epatocellulare
g) Epatocarcinoma
5. CHIRURGIA BARIATRICA
Seppur limitate, esistono evidenze che fanno ipotizzare un aumento del rischio di mancata efficacia
contraccettiva dei COC nelle donne obese che si
sottopongono ad interventi di chirurgia bariatrica, a
causa di imprevedibili alterazioni nella biodisponibilità
degli ormoni. Secondo le linee guida CDC (MMWR
2010), diverse prove hanno evidenziato che non c’è
alcuna riduzione sostanziale dell’efficacia dei COC
nelle donne che hanno subito il posizionamento di
un bendaggio gastrico regolabile per via laparoscopica e nelle le donne che hanno subito una diversione
biliopancreatica (categoria 1); tuttavia, dai dati di studi
I
3/4
1
1
1
4
C
2
1
1
1
4
2
4
4
2
4
4
di farmacocinetica si evincono risultati contrastanti
sull’efficacia dei contraccettivi orali nelle donne che
hanno subito un bypass digiuno-ileale o, più in generale, tecniche che comportano un maggiore malassorbimento (categoria 3).
TRAPIANTO D’ORGANO
Attualmente, le linee guida WHO e quelle del RCOG
non formulano raccomandazioni per la prescrizione
di COC nelle pazienti sottoposte a trapianto. Solo
la versione del 2010 delle linee guida degli Stati Uniti
(CDC - MMWR) menzionano il trapianto d’organo.
CDC (MMWR 2010)
Trapianto d’organo complicato (fallimento, rigetto)
Trapianto d’organo non complicato MALATTIE REUMATICHE
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia
cronica sistemica auto-immunitaria, con un aumentato rischio di cardiopatia ischemica, ictus e TEV. Il
suo decorso è caratterizzato da una vasta gamma di
manifestazioni e da un’alternarsi di periodi di esacerbazione e remissione. Durante i periodi di ma-
www.sicontraccezione.it
4
2
lattia attiva risulta opportuna una contraccezione
efficace, ma quella con somministrazione orale pone
problemi di sicurezza, specie in pazienti positive per
anticorpi antifosfolipidi. Tuttavia, i dati disponibili
considerano molte donne con LES buone candidate
per i contraccettivi ormonali, essendo i benefici della
contraccezione superiori ai rischi di gravidanze non
programmate. La positività degli anticorpi antifosfolipidi costituisce ad ogni modo una controindicazione assoluta all’assunzione di contraccettivi ormonali
17
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Confronto tra le linee guida internazionali all’utilizzo dei contraccettivi ormonali combinati
(inclusi i preparati a sola componente progestinica),
in quanto aumentano il rischio di trombosi arteriosa
e venosa. È quindi fondamentale testare la presen-
za di questi anticorpi in soggetti con LES prima di
considerare la prescrizione di una contraccezione di
tipo ormonale.
WHO (2009); CDC (MMWR 2010); RCOG (2009)
Anticorpi antifosfolipidi positivi o sconosciuti
Trombocitopenia severa
Terapia immunosoppressiva
4*
2*
2*
*Le categorie si basano sul presupposto che non ci siano altri fattori di rischio per malattia cardiovascolare;
queste perciò devono essere modificate in presenza di fattori di rischio.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
1.INTERAZIONE CON ANTIBIOTICI,
ANTIMICOTICI e ANTIPARASSITARI
Fatta eccezione per la rifampicina e la rifabutina, potenti induttori del citocromo P450 (che catalizza
l’idrossilazione dell’EE, accelerandone il metabolismo
con riduzione dei livelli plasmatici), mancano prove
scientifiche a sostegno della capacità degli antibiotici
comunemente prescritti, inclusi tutti quelli abitualmente impiegati in odontoiatria ambulatoriale, di ridurre sia i livelli ematici sia l’efficacia dei contraccettivi orali. Secondo le linee guida WHO (2009), i farmaci
antimicotici e quelli antiparassitari non mostrano interazioni farmacocinetiche con i COC.
WHO
(2009)
a) Antibiotici ad ampio spettro
b) Antimicotici
c) Antiparassitari
d) Rifampicina e rifabutina
1
1
1
3
CDC
RCOG
(2009) (MMWR 2010)
1
1
1
3*
1
1
1
3
* E’ raccomandato l’uso del preservativo
Le linee guida del RCOG (2009) raccomandano l’uso
del preservativo in associazione ai COC in corso di
concomitante terapia con rifampicina e rifabutina.
La stessa raccomandazione potrebbe essere appli-
cata in caso di assunzione di antibiotici ad ampio
spettro per l’assenza di una indiscutibile evidenza
che l’efficacia dei COC non sia influenzata da questi
farmaci.
Antibiotici non induttori di enzimi epatici
Penicilline
Cefalosporine
Tetracicline
Chinolonici
Macrolidi
Metronidazolo
18
Eradicano la flora batterica intestinale coinvolta
nell’assorbimento dei principi attivi (es. EE) oltre ai
germi patogeni.
Non esistono dati certi nell’uomo su
- riduzione dei livelli ematici di EE e
- riduzione dell’efficacia CO
Segnalazioni sporadiche di interferenza
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Confronto tra le linee guida internazionali all’utilizzo dei contraccettivi ormonali combinati
Antimicotici non induttori di enzimi epatici
Sono inibitori di CYP3A4, ci si aspetterebbe quindi
un aumento dei livelli di EP (cosa che accade solo
per il fluconazolo). Contrariamente a quanto atteso,
con ketoconazolo e itraconazolo sono riportati casi
aneddotici di gravidanza e bleeding.
Fluconazolo
Ketoconazolo
Itraconazolo
Voriconazolo
Antimicotici induttori di enzimi epatici
Griseofulvina
2. INTERAZIONE CON FARMACI
ANTICONVULSIVANTI
Alcuni farmaci antiepilettici possono ridurre l’efficacia contraccettiva dei COC aumentando la clearance
degli steroidi. Fra questi farmaci vi sono gli induttori
“forti” del CYP3A (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, primidone) e gli induttori “deboli” (oxcarbazepina, topiramato e felbamato). Gabapentina, levetiracetam, pregabalin, tiagabina, valproato, vigabatrina
e zonisamide non alterano i livelli sierici degli EP e
dunque non ne modificano l’effetto contraccettivo.
Un discorso a parte merita la lamotrigina, i cui livelli
ematici diminuiscono del 50% in corso di trattamento
con COC. Le linee guida WHO e RCOG (2009) e
CDC (2010) assegnano l’epilessia in trattamento con
diversi farmaci antiepilettici alla categoria 3. Il RCOG
raccomanda l’impiego del profilattico.
3. INTERAZIONE CON FARMACI
ANTIRETROVIRALI
I farmaci antiretrovirali trovano impiego nelle pazienti con infezione da HIV. Queste pazienti, per evi-
Induttore di citocromo CYP3A4, accelera il metabolismo dei COC.
tare di trasmettere l’infezione, devono utilizzare il
preservativo. L’utilizzo di COC può essere utile per
aumentare l’efficacia contraccettiva, ma va considerato con molta attenzione nelle pazienti che assumono inibitori della trascrittasi inversa non-nucleosidici
(nevirapina, delavirdina, efavirenz) o inibitori della
proteasi (amprenavir,
atazanavir, darunavir, fosamprenavir,
indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir,
tipranavir) in associazione con il ritonavir. Secondo le linee
guida WHO (2009), RCOG (2009) e CDC (2010),
infatti, i farmaci antiretrovirali possono sia diminuire
sia aumentare la biodisponibilità dei componenti dei
COC. Queste interazioni possono alterare la sicurezza e l’efficacia sia del COC sia del farmaco antiretrovirale.
Pertanto, se una donna in trattamento con antiretrovirali decide di iniziare o proseguire un trattamento
con COC, è raccomandato l’uso costante del preservativo. Questo sia per prevenire la trasmissione
dell’HIV che per compensare eventuale riduzione
dell’efficacia dei COC. In questi casi andrà utilizzato
un COC contenente almeno 30 mcg di EE (50 mcg
secondo RCOG 2009).
WHO e RCOG (2009); CDC (MMWR 2010)
a) inibitori nucleosidicidella trascrittasi inversa (NRTI)
b) inibitori della trascrittasi inversa non-nucleosidici (NNRTI)
c) inibitori della proteasi in associazione con il ritonavir
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Confronto tra le linee guida internazionali all’utilizzo dei contraccettivi ormonali combinati
Bibliografia
Di seguito sono elecati i riferimenti delle linee guida esaminate con i relativi link.
Ulteriori dettagli bibliografici potranno essere reperiti nelle singole linee guida.
1.
World Health Organization - Medical eligibility criteria for contraceptive use. Fourth edition 2009. http://whqlibdoc.who.
int/publications/2010/9789241563888_eng.pdf
2.Royal College of Obstetricians and Gynecologists: Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare. United Kingdom Medical
Eligibility Criteria for Contraceptive Use (UKMEC) Update. London: FRSH; 2009. http://www.fsrh.org/pdfs/UKMEC2009.pdf
3.Royal College of Obstetricians and Gynecologists:Venous Thromboembolism and Hormonal Contraception ( Green-top
Guideline N° 40 , July 2010 ).http://www.rcog.org.uk/files/rcog-corp/GTG40VenousThromboEmbolism0910.pdf
4.American College of Obstetricians and Gynecologists: ACOG practice bulletin - Clinical management guidelines for
obstetrician–gynecologists number 73, June 2006 (Replaces Practice Bulletin Number 18, July 2000).http://www.acog.org/~/
media/List%20of%20Titles/PBListOfTitles.ashx
5.Center of Disease Control (CDC) - Morbidity and Mortality Weekly Report: U.S. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive
Use, 2010 (www.cdc.gov/mmwr), May 28, 2010 / Vol. 59.http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/rr/rr59e0528.pdf
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“Management ecografico ed isteroscopico
delle malformazioni dell’apparato genitale”
Sede: Aula n. Vaglio - POLICLINICO FEDERICO II
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Sede: Hotel Real Fini - Via Emilia Est, 441 - Modena
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Riassunto delle caratteristiche del prodotto
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Klaira, compresse rivestite con film. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni confezione calendario (28 compresse
rivestite con film) contiene nel seguente ordine: 2 compresse giallo scuro, ciascuna contenente 3 mg di estradiolo valerato, 5 compresse rosse, ciascuna contenente 2 mg di estradiolo
valerato e 2 mg di dienogest, 17 compresse giallo chiaro, ciascuna contenente 2 mg di estradiolo valerato e 3 mg di dienogest, 2 compresse rosso scuro, ciascuna contenente 1 mg di
estradiolo valerato, 2 compresse bianche che non contengono principi attivi. Eccipiente: lattosio (non più di 50 mg per ogni compressa). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere
paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Compressa rivestita con film (compressa). Compressa rivestita con film, giallo scuro, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono
impresse le lettere “DD” in un esagono regolare. Compressa rivestita con film, rossa, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DJ” in un esagono regolare. Compressa rivestita con film, giallo chiaro, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DH” in un esagono regolare. Compressa rivestita con film,
rosso scuro, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DN” in un esagono regolare. Compressa rivestita con film, bianca, rotonda con facce biconvesse,
su una delle quali sono impresse le lettere “DT” in un esagono regolare. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche. Contraccezione orale. 4.2 Posologia e modo di
somministrazione. Come assumere KLAIRA. Le compresse devono essere assunte ogni giorno circa alla stessa ora con una piccola quantità di liquido se necessario, e nell’ordine in
cui si presentano nella confezione blister. L’assunzione delle compresse è continua. È necessario assumere una compressa al giorno per 28 giorni consecutivi. La confezione successiva
va iniziata il giorno dopo l’ultima compressa della confezione precedente. Generalmente il sanguinamento da sospensione si verifica durante l’assunzione delle ultime compresse di una
confezione calendario e può non essere ancora terminato prima che venga iniziata la nuova confezione calendario. In alcune donne, il sanguinamento inizia dopo che si sono assunte
le prime compresse della nuova confezione calendario. Come iniziare il trattamento con KLAIRA. Nessun uso precedente di contraccettivi ormonali (nel mese precedente). La prima
compressa deve essere assunta il primo giorno del ciclo naturale (cioè il primo giorno della mestruazione). Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato (contraccettivo orale
combinato / COC), anello vaginale o cerotto transdermico. Si deve iniziare ad assumere Klaira il giorno successivo all’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi
attivi) del precedente contraccettivo orale combinato. In caso di anello vaginale o di cerotto transdermico, si deve iniziare ad usare Klaira il giorno della rimozione. Passaggio da un
metodo a base di solo progestinico (pillola a base di solo progestinico, iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino a rilascio di progestinico (IUS). Si può passare a Klaira in qualsiasi
momento se si utilizza la pillola a base di solo progestinico (se si cambia da un impianto o da uno IUS dal giorno della sua rimozione; da un prodotto per uso iniettabile dal momento
in cui è prevista l’iniezione successiva), tuttavia in tutti questi casi si deve adottare un metodo contraccettivo aggiuntivo di barriera per i primi 9 giorni di assunzione di Klaira. Dopo un
aborto nel primo trimestre di gravidanza. Si può iniziare immediatamente. In tale caso non è necessario alcun metodo contraccettivo aggiuntivo. Dopo un parto o dopo un aborto nel
secondo trimestre di gravidanza. Per le donne che allattano vedere il paragrafo 4.6. È consigliabile iniziare fra il 21° e il 28° giorno dopo un parto o dopo un aborto nel secondo trimestre
di gravidanza. In caso di inizio più tardivo, si deve adottare un metodo contraccettivo aggiuntivo di barriera per i primi 9 giorni di assunzione di Klaira. Tuttavia, se si sono avuti rapporti
sessuali, è necessario escludere una gravidanza prima di iniziare ad usare il contraccettivo orale di associazione, oppure si dovrà attendere la prima mestruazione. Nel caso di mancata
assunzione di una compressa. Le compresse di placebo (bianche) eventualmente dimenticate devono essere eliminate, per non prolungare l’intervallo tra i periodi di assunzione delle
compresse attive. I seguenti suggerimenti si riferiscono solo alla dimenticanza delle compresse attive: Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è inferiore a 12 ore, la protezione
contraccettiva viene mantenuta. Si deve assumere la compressa appena ci si ricorda e quindi assumere le compresse successive alla solita ora. Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è superiore a 12 ore, la protezione contraccettiva può essere ridotta. Si deve assumere la compressa dimenticata appena ci si ricorda, anche se questo significa assumere due
compresse insieme. Quindi si deve continuare ad assumere le compresse alla solita ora. In base al giorno del ciclo nel quale la compressa è stata dimenticata (per i dettagli vedere lo
schema sotto), si devono utilizzare dei metodi contraccettivi aggiuntivi (per esempio, un metodo di barriera come il preservativo) secondo i seguenti criteri:
Non si devono prendere più di due
compresse nello stesso giorno. Se GIORNO COLORE DELLE COMPRESSE Criteri da seguire se il ritardo nell’assunzione
una donna si è dimenticata di inicontenuto di estradiolo
di una compressa è superiore a 12 ore:
ziare una nuova confezione calenvalerato (EV)/dienogest (DNG)
dario, o ha dimenticato di prendere
una o più compresse durante i 1-2
compresse giallo scuro
• Prendere la compressa dimenticata immediatamente e proseguire con la compressa seguengiorni 3-9 della confezione calen(3,0 mg EV)
te come al solito (anche se ciò significa prendere due compresse nello stesso giorno).
dario, può essersi già instaurata un 3-7
compresse rosse
• Continuare con l’assunzione delle compresse nella solita maniera.
gravidanza (qualora si siano avuti
2,0 mg EV + 2,0 mg DNG)
• Usare contraccezione aggiuntiva per i successivi 9 giorni.
rapporti nei 7 giorni precedenti la
compresse giallo chiaro
dimenticanza). Più compresse sono 8-17
state dimenticate (di quelle con i
(2,0 mg EV + 3,0 mg DNG)
due principi attivi associati nei gior- 18-24
compresse giallo chiaro
• Scartare la confezione calendario in uso e cominciare immediatamente con la prima comni 3-24) e più si è prossimi ai giorni
(2,0 mg EV + 3,0 mg DNG)
pressa della nuova confezione calendario.
delle compresse placebo, più alto
• Continuare con l’assunzione delle compresse nella solita maniera.
è il rischio di una gravidanza. Se la
• Contraccezione aggiuntiva per i successivi 9 giorni.
donna ha dimenticato delle compresse e successivamente non 25-26
compresse rosso scuro
• Prendere la compressa dimenticata immediatamente e proseguire con la compressa seguencompare l’emorragia da sospensio(1,0 mg EV)
te come al solito (anche se ciò significa prendere due compresse nello stesso giorno).
ne alla fine della confezione calen• Non è necessario una contraccezione aggiuntiva.
dario o all’inizio della nuova confecompresse bianche
• Scartare la compressa dimenticata e continuare l’assunzione delle compresse come al solito.
zione, deve essere considerata la 27-28
(placebo)
• Non è necessario una contraccezione aggiuntiva.
possibilità di una gravidanza. Popolazione pediatrica. Non sono disponibili dati per l’uso nelle adolescenti al di sotto i 18 anni. Avvertenze nel caso di disturbi gastrointestinali. Nel caso di disturbi gastrointestinali gravi (ad esempio vomito o diarrea),
l’assorbimento può risultare compromesso e devono essere adottati metodi contraccettivi aggiuntivi. Nel caso di vomito entro 3-4 ore dall’assunzione di una compressa attiva, la compressa successiva deve essere presa prima possibile. Questa compressa deve essere presa entro 12 ore dal solito orario di assunzione della compressa. Se il ritardo è maggiore di 12 ore
si applicano le istruzioni riportate nel paragrafo 4.2 “Nel caso di mancata assunzione di una compressa”. Se la donna non desidera modificare il suo normale programma di assunzione
delle compresse, dovrà prelevare la(e) compressa(e) necessaria(e) da un’altra confezione. 4.3 Controindicazioni. I contraccettivi orali combinati (COC) non devono essere usati in
presenza delle condizioni sotto elencate. Nel caso che una di tali condizioni compaia per la prima volta durante l’uso del COC, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. •
Trombosi venosa in atto o pregressa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare); • trombosi arteriosa in atto o pregressa (ad esempio, infarto del miocardio) o condizioni prodromiche (esempio, angina pectoris e attacco ischemico transitorio); • evento cerebrovascolare in atto o pregresso; • presenza di fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per trombosi
venosa o arteriosa (vedere paragrafo 4.4), come: - diabete mellito con sintomi vascolari; - ipertensione grave; - dislipoproteinemia grave; • predisposizione ereditaria o acquisita per
trombosi venosa o arteriosa, come resistenza alla APC, deficit di antitrombina III, deficit di proteina C, deficit di proteina S, iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulant); • pancreatite o sua anamnesi se associata a grave ipertrigliceridemia; • patologie epatiche gravi in atto o pregresse, fino al ritorno alla normalità dei
valori della funzionalità epatica; • tumori del fegato (benigni o maligni) in atto o pregressi; • neoplasie maligne dipendenti dagli steroidi sessuali accertate o sospette (ad esempio degli
organi genitali o della mammella); • sanguinamenti vaginali di natura non accertata; • anamnesi di emicrania accompagnata da sintomi neurologici focali; • ipersensibilità ai principi attivi o
ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Avvertenze. In presenza di uno o più delle condizioni/fattori di rischio citati sotto, i benefici dei COC
devono essere valutati attentamente rispetto ai rischi per ciascuna donna, e discussi con la donna prima che essa decida di iniziare l’assunzione del prodotto. Nel caso di peggioramento, esacerbazione o comparsa per la prima volta di uno qualsiasi di tali condizioni o fattori di rischio, la donna deve rivolgersi al medico. Il medico deve poi decidere se è necessario interrompere l’uso dei COC. Non esistono studi epidemiologici sugli effetti dei contraccettivi orali combinati contenenti estradiolo / estradiolo valerato. Tutte le avvertenze e le precauzioni seguenti sono derivate da dati clinici ed epidemiologici di COC contenenti etinilestradiolo. Non è noto se queste avvertenze e precauzioni siano applicabili a Klaira. Disturbi
circolatori. Studi epidemiologici hanno mostrato che l’incidenza di TEV nelle utilizzatrici di contraccettivi orali a basso contenuto di estrogeni (<50 microgrammi di etinilestradiolo) varia
da circa 20 a 40 casi per 100.000 anni-donna, ma questa stima del rischio varia a seconda del progestinico. Questo è da confrontarsi con i 5-10 casi per 100.000 anni-donna nelle non
utilizzatrici. L’uso di qualsiasi contraccettivo orale combinato (incluso Klaira) porta ad un aumentato rischio di tromboembolismo venoso (TEV) se paragonato con il non uso. Il rischio
aggiuntivo di TEV risulta massimo durante il primo anno di primo utilizzo di un contraccettivo orale combinato. L’incidenza di TEV associata con la gravidanza è stimata pari a 60 casi
per 100.000 gravidanze. La TEV è fatale nel 1-2% dei casi. Il rischio di TEV durante l’uso di Klaira attualmente non è noto. Studi epidemiologici hanno anche associato l’uso di contraccettivi orali combinati, contenenti etinilestradiolo, con un aumentato rischio di tromboembolismo arterioso (infarto miocardico, attacco ischemico transitorio). Molto raramente sono
stati segnalati casi di trombosi in altri distretti vascolari, ad esempio, vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali, cerebrali o retiniche nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati.
Non c’è consenso sull’eventuale associazione di tali eventi con l’uso dei contraccettivi orali combinati. I sintomi degli eventi trombotici/tromboembolici venosi o arteriosi o di un episodio
cerebrovascolare possono includere: • dolore e/o gonfiore unilaterale ad una gamba; • forte e improvviso dolore al petto, indipendentemente dall’irradiazione al braccio sinistro; • improvvisa mancanza d’aria; • comparsa improvvisa di tosse; • cefalea inconsueta, intensa, prolungata; • improvvisa perdita parziale o completa della vista; • diplopia; • eloquio impacciato
o afasia; • vertigini; • collasso con o senza convulsioni focali; • improvvisa debolezza o intorpidimento molto marcato di un lato o di una parte del corpo; • disturbi motori; • addome
“acuto”. Il rischio di eventi tromboembolici venosi nelle utilizzatrici di COC aumenta con: • l’aumento dell’età; • anamnesi familiare positiva (tromboembolismo venoso in età relativamente giovane in un fratello o in un genitore). In caso di sospetta predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata ad uno specialista per un parere, prima di decidere di assumere qualsiasi contraccettivo orale combinato; • prolungata immobilizzazione, interventi chirurgici maggiori, qualsiasi tipo di intervento chirurgico alle gambe o traumi importanti. In tali situazioni è consigliabile interrompere l’uso della pillola (nel caso di interventi chirurgici elettivi, almeno quattro settimane prima) e non riprendere l’assunzione fino a due settimane dopo
la completa ripresa della mobilità. Deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico, se la pillola non è stata interrotta in anticipo; • obesità (indice di massa corporea
superiore a 30 kg/m2). Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’inizio o nella progressione della trombosi venosa. Il rischio di
eventi tromboembolici arteriosi o di un evento cerebrovascolare aumenta con: • l’aumento dell’età; • il fumo (alle donne di età superiore a 35 anni deve essere fortemente raccomandato di non fumare se desiderano usare un COC); • anamnesi familiare positiva (tromboembolismo arterioso in età relativamente giovane in un fratello o in un genitore). In caso di sospetta predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata ad uno specialista per un parere, prima di decidere di assumere qualsiasi contraccettivo combinato orale; • obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2); • dislipoproteinemia; • ipertensione; • emicrania; • valvulopatia cardiaca; • fibrillazione atriale. La presenza di un fattore di rischio grave o di
più fattori di rischio per malattie arteriose o venose, rispettivamente, può anche rappresentare una controindicazione. Deve essere considerata anche la possibilità di una terapia anticoagulante. Le utilizzatrici di COC devono essere specificamente avvisate di contattare il medico nel caso di eventuali sintomi di trombosi. Nel caso di trombosi sospettata o accertata,
l’uso del COC deve essere interrotto. In caso di terapia anticoagulante (cumarinici), a causa della sua teratogenicità, deve essere adottato un idoneo metodo contraccettivo alternativo.
Nel puerperio deve essere tenuto presente l’aumento del rischio di tromboembolismo venoso (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere il paragrafo 4.6). Altre condizioni mediche che sono state associate a eventi avversi a carico dell’apparato circolatorio comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattie
infiammatorie croniche dell’intestino (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e drepanocitosi. Un aumento della frequenza e dell’intensità di emicrania durante l’uso dei COC (che può essere prodromico di un episodio cerebrovascolare) deve rappresentare un motivo d’interruzione immediata del COC. Tumori. In alcuni studi epidemiologici è stato segnalato un aumentato rischio di carcinoma della cervice nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati per lunghi periodi (>5 anni), ma è tuttora controverso in quale misura questi risultati siano da attribuire agli effetti confondenti del comportamento sessuale e ad altri fattori quale il virus papilloma umano (HPV). Una metaanalisi di 54 studi epidemiologici ha riportato un rischio
relativo lievemente superiore (RR=1,24) di diagnosi di carcinoma mammario nelle donne che usano contraccettivi orali combinati. Tale aumento di rischio scompare gradualmente nei 10
anni successivi all’interruzione dell’uso dei COC. Poiché il carcinoma mammario è raro nelle donne di età inferiore a 40 anni, il numero di casi in più di diagnosi di carcinoma mammario
in donne che usano o che hanno usato recentemente COC è modesto in rapporto al rischio globale di carcinoma mammario. Questi studi non forniscono prove di una relazione causale. L’aumento di rischio osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di carcinoma mammario nelle donne che usano COC, agli effetti biologici dei COC o a una combinazione di entrambi i fattori. I tumori mammari diagnosticati nelle utilizzatrici tendono ad essere meno avanzati clinicamente delle forme diagnosticate in donne che non ne hanno mai
fatto uso. Nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati,
questi tumori hanno provocato emorragie intraddominali che hanno messo le pazienti in pericolo di vita. Qualora una donna che assume un contraccettivo orale combinato presenti
forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nella diagnosi differenziale dovrà essere presa in considerazione la
presenza di un tumore epatico. Altre condizioni. Le donne che presentano ipertrigliceridemia, o con anamnesi familiare positiva per tale condizione, possono avere un rischio maggiore di pancreatite durante l’uso di contraccettivi orali combinati. Benché in molte donne che assumono contraccettivi orali combinati siano stati riscontrati lievi innalzamenti della pressione arteriosa, è raro che si verifichino aumenti clinicamente rilevanti. Tuttavia, se durante l’uso di un contraccettivo orale combinato si sviluppa ipertensione clinicamente significativa,
ed i livelli pressori si mantengono elevati, è prudente che il medico sospenda il contraccettivo orale combinato e tratti l’ipertensione. Se ritenuto appropriato, l’impiego del contraccettivo orale combinato può essere ripreso se la terapia antiipertensiva consente di ottenere valori di pressione arteriosa normali. È stato segnalato che le seguenti condizioni si verificano
o peggiorano sia con la gravidanza, sia con l’uso dei contraccettivi orali combinati, ma le prove di un’associazione con l’uso dei contraccettivi orali combinati non sono conclusive: ittero
e/o prurito da colestasi; calcoli alla cistifellea; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham, herpes gravidico, perdita dell’udito da otosclerosi.
Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema. Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere l’interruzione del trattamento con il contraccettivo orale combinato finché i marker della funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico già
manifestatosi in gravidanza o durante un precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l’interruzione del contraccettivo orale combinato. Sebbene i contraccettivi orali combinati possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio, non ci sono prove della necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che usano contraccettivi orali combinati a basso dosaggio (contenenti <0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere tenute sotto attenta osservazione,
specialmente all’inizio del trattamento con contraccettivi orali combinati. Durante l’uso di contraccettivi orali combinati è stato segnalato peggioramento della depressione endogena,
dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa. Occasionalmente può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante il trattamento con contraccettivi orali combinati. Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e quindi
le donne con disfunzione renale o cardiaca devono essere seguite accuratamente. Le donne con insufficienza renale terminale devono essere tenute sotto attenta osservazione, perché
il livello degli estrogeni circolanti può aumentare dopo somministrazione di Klaira. Questo medicinale contiene non più di 50 mg di lattosio per compressa. Le pazienti con rari problemi
ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, che seguono una dieta senza lattosio, devono tenere conto di questa quantità.
Esame obiettivo/anamnesi. Prima di iniziare o di riprendere l’uso del COC, è necessario raccogliere un’anamnesi medica completa (compresa quella familiare), eseguire un esame
obiettivo ed escludere l’eventualità di una gravidanza in corso. Deve essere misurata la pressione arteriosa e deve essere eseguita una visita medica completa, tenendo presenti le
controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e le avvertenze (vedere paragrafo 4.4). Alla donna deve essere anche raccomandato di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguire i
consigli ivi riportati. La frequenza e il tipo dei controlli, che dipenderanno dalla pratica medica corrente, devono essere adattati alla singola donna. Le donne devono essere avvisate che
i contraccettivi orali non proteggono dall’infezione da HIV (AIDS) o da altre malattie a trasmissione sessuale. Ridotta efficacia. L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può ridursi
nei seguenti casi: dimenticanza di assumere delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2), disturbi gastro-intestinali durante il periodo di assunzione delle compresse attive (vedere
paragrafo 4.2) o terapie farmacologiche concomitanti (vedere paragrafo 4.5). Ridotto controllo del ciclo. Con tutti i contraccettivi orali combinati possono verificarsi perdite ematiche
irregolari (spotting o sanguinamenti da rottura), specialmente nei primi mesi d’uso. Quindi, la valutazione di eventuali perdite ematiche irregolari acquista significato dopo un periodo di
adattamento di circa tre cicli di trattamento. Sulla base dei diari delle pazienti di uno studio clinico comparativo, la percentuale di donne per ciclo che presentavano sanguinamenti intermestruali era del 10-18% per le utilizzatrici di Klaira. Durante l’utilizzo di Klaira può verificarsi amenorrea anche in assenza di gravidanza. Sulla base dei diari delle pazienti, l’amenorrea
si verifica in circa il 15% dei cicli. Se l’assunzione di Klaira è avvenuta secondo le indicazioni riportate nel paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia incinta. Se l’assunzione di Klaira
non è avvenuta secondo queste indicazioni prima della mancata mestruazione da sospensione, oppure se non compaiono le mestruazioni per due cicli consecutivi, è necessario escludere una gravidanza prima di proseguire l’uso di Klaira. Se le perdite ematiche irregolari persistono o si presentano dopo cicli precedentemente regolari, è necessario prendere in
considerazione cause non ormonali ed è indicato intraprendere adeguate misure diagnostiche per escludere forme maligne o una gravidanza. Tali misure possono comprendere il raschiamento. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Nota: per identificare potenziali interazioni essersi deve consultare il riassunto delle caratteristiche del
prodotto del farmaco concomitante. Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Effetti di altri medicinali su Klaira. Interazioni tra i contraccettivi orali ed altri farmaci
possono portare a perdite ematiche e/o al fallimento della protezione contraccettiva. Le seguenti interazioni sono state riportate in letteratura o sono state studiate negli studi clinici
con Klaira. Il dienogest è un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A4. Possono verificarsi interazioni con fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina e, forse, con oxcarbazepina, topiramato, felbamato, farmaci per l’HIV (ad esempio, ritonavir e/o nevirapina), griseofulvina e il rimedio erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Il meccanismo di questa
interazione sembra essere basato sulle proprietà di questi farmaci di induzione degli enzimi epatici (ad esempio gli enzimi del CYP 3A4) che possono risultare in un aumento della
clearance degli ormoni sessuali. Generalmente, l‘induzione enzimatica massima non si osserva per 2-3 settimane, ma può mantenersi per almeno 4 settimane dopo la cessazione della
terapia farmacologica. In uno studio clinico, la rifampicina, potente induttore del CYP 3A4, ha dato luogo ad una significativa diminuzione delle concentrazioni allo stato stazionario e
dell’esposizione sistemica al dienogest e all’estradiolo. L’AUC (0-24 ore) del dienogest e dell’estradiolo allo stato stazionario erano diminuiti rispettivamente del 83% e 44%. Le donne in
trattamento a breve termine (fino a una settimana) con una delle classi di farmaci sopramenzionate o con i singoli principi attivi, a parte la rifampicina, devono adottare temporaneamente un metodo di barriera in aggiunta al COC, durante il periodo di somministrazione concomitante del medicinale e per 14 giorni dopo la sua sospensione. Le donne che assumono rifampicina devono adottare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo per tutto il periodo della somministrazione della rifampicina e per 28 giorni dopo la sua sospensione. Nelle
donne in trattamento cronico con principi attivi che inducono gli enzimi epatici, si raccomanda di utilizzare un altro metodo contraccettivo affidabile non ormonale. Gli inibitori noti del
CYP3A4, come gli antimicotici azolici, la cimetidina, il verapamil, i macrolidi, il diltiazem, gli antidepressivi e il succo di pompelmo, possono aumentare i livelli plasmatici di dienogest. In
uno studio clinico che valutava l’effetto degli inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, eritromicina), i livelli plasmatici allo stato stazionario del dienogest e dell’estradiolo erano aumentati. La
somministrazione contemporanea con il forte inibitore del CYP3A4 ketoconazolo ha determinato un aumento rispettivamente del 186% e del 57% dell’AUC (0-24 ore) allo stato stazionario del dienogest e dell’estradiolo. La somministrazione concomitante del moderato inibitore eritromicina ha aumentato la AUC (0-24 ore) del dienogest e dell’estradiolo allo stato
stazionario rispettivamente del 62% e del 33%. La rilevanza clinica di queste interazioni non è nota. È stato anche segnalato fallimento contraccettivo con antibiotici, come le penicilline
e le tetracicline. Il meccanismo di questo effetto non è stato chiarito. Effetti di Klaira su altri medicinali. I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni altri principi
attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tessutali possono sia aumentare (ad esempio, ciclosporina) sia diminuire (ad esempio lamotrigina). La farmacocinetica della nifedipina non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di 2 mg di dienogest + 0,03 mg di etinilestradiolo, confermando così i risultati degli studi in vitro, che indicano che
l’inibizione degli enzimi del CYP da parte di Klaira è improbabile alla dose terapeutica. Esami di laboratorio. L’uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici di proteine (trasportatrici), quali ad es. la globulina
legante i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente
rimangono entro i limiti di norma del laboratorio. 4.6 Gravidanza e allattamento. Klaira non deve essere usato durante la gravidanza. Nel caso di insorgenza di una gravidanza durante
l’utilizzo di Klaira, il prodotto deve essere immediatamente sospeso. Tuttavia, ampi studi epidemiologici con contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo non hanno rivelato
un aumento del rischio di malformazioni in bambini nati da donne che avevano fatto uso di contraccettivi orali combinati precedentemente alla gravidanza, né effetti teratogeni in caso
di assunzione accidentale di contraccettivi orali combinati durante la gravidanza. Studi sull’animale non indicano un rischio di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’allattamento
può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati, in quanto questi possono fare diminuire la quantità ed alterare la composizione del latte materno. Quindi, l’uso dei contraccettivi orali combinati non deve essere raccomandato fino a quando lo svezzamento non sia stato completato. Piccole quantità di steroidi e/o dei loro metaboliti possono essere escreti
nel latte materno e possono influire sul neonato. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Klaira non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati. La tabella sottostante riporta avversagli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC)*. L’elenco contiene il termine MedDRA (versione 10.0) più adeguato per descrivere una determinata reazione avversa. I sinonimi o le condizioni correlate non sono elencati, ma vanno ugualmente considerati. Le
frequenze sono basate su dati derivanti dagli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono stati registrati in 3 studi clinici di fase III (n= 2266 donne a rischio di gravidanza) e considerati avere
una relazione causale almeno possibile con l’uso di Klaira. Tutti avversagli effetti indesiderati elencati nella categoria “rari”, si sono verificati in una o due volontarie, con una frequenza
quindi <0,1%. N=2266 donne (100,0%). Il verificarsi di amenorrea e sanguinamenti intermestruali, sulla base dei diari delle pazienti, è riassunto nel paragrafo 4.4 “Ridotto controllo del ciclo”.
Nelle donne utilizzatrici di contraccettivi orali combinati sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati gravi, discussi nel paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”: •
disturbi tromboembolici venosi; • disturbi tromboembolici arteriosi; • ipertensione; • tumori epatici; • insorgenza o peggioramento di condizioni per le quali l’associazione con l’uso dei
contraccettivi orali non è dimostrata: morbo di Crohn, colite ulcerosa, epilessia, emicrania, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gravidico, corea di Sydenham,
sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico; • cloasma; • disturbi cronici o acuti della funzione epatica possono richiedere l’interruzione della somministrazione dei contraccettivi
orali fino a che i marker della funzionalità epatica siano ritornati nei limiti di norma; • nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema. La frequenza di diagnosi di cancro mammario tra le utilizzatrici di contraccettivi orali è aumentata molto lievemente. Dato che il cancro mammario è raro nelle
donne di età inferiore a 40 anni, il numero di casi in più è modesto in rapporto al rischio globale di cancro mammario. Non è noto se vi sia una relazione di causalità con l’uso di contraccettivi orali combinati. Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.3 e 4.4. In aggiunta avversagli effetti indesiderati menzionati sopra, in corso di trattamento con contraccettivi orali
combinati contenenti etinilestradiolo si sono verificati casi di eritema nodoso, eritema multiforme, secrezione mammaria ed ipersensibilità. Sebbene questi sintomi non siano stati riportati durante gli studi clinici effettuati con Klaira, la possibilità che si verifichino anche durante il trattamento con questo medicinale non può essere esclusa. 4.9 Sovradosaggio. Non sono
stati riportati effetti dannosi gravi da sovradosaggio. I sintomi che possono verificarsi in caso di assunzione di un sovradosaggio di compresse attive sono: nausea, vomito e, nelle ragazze
giovani, lievi perdite ematiche. Non vi sono antidoti e il trattamento deve essere sintomatico. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: preparati sequenziali estro-progestinici. Codice ATC: G03AB. Negli studi clinici eseguiti con Klaira nell’Unione Europea e negli USA/Canada sono stati calcolati i seguenti indici di Pearl: Indice di Pearl (18-50 anni). Fallimento del metodo: 0,42 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 0,77). Errore dell’utilizzatrice + fallimento del metodo: 0,79 (limite
superiore intervallo di confidenza 95% 1,23). Indice di Pearl (18-35 anni). Fallimento del metodo: 0,51 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 0,97). Errore dell’utilizzatrice + fallimento del metodo: 0,79 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 1,59). L’effetto contraccettivo dei contraccettivi orali combinati è basato sull’interazione di diversi fattori, i principali dei
quali sono l’inibizione dell’ovulazione e le modificazioni del muco cervicale e dell’endometrio. L’estrogeno presente in Klaira è l’estradiolo valerato, un estere del 17ß-estradiolo naturale
umano (1 mg di estradiolo valerato corrisponde a 0,76 mg di 17ß-estradiolo). Questo estrogeno differisce dagli estrogeni utilizzati normalmente nei contraccettivi orali combinati, che sono
l’etinilestradiolo o il suo pro-farmaco mestranolo, per la mancanza un gruppo etinile in posizione 17alfa. Il dienogest è un derivato del nortestosterone privo di attività androgena, ma
NON COMUNI (≥1/1000 fino a <1/100)
RARI (≥1/10000 fino a <1/1000)
Infezioni ed infestazioni
infezione fungina, candidiasi vaginale,
infezione vaginale
candidiasi, herpes simplex, presunta sindrome dell’istoplasmosi
oculare, tinea versicolor, infezione delle vie urinarie,
vaginite batterica, infezione micotica vulvovaginale
Disturbi del metabolismo
e della nutrizione
aumento dell’appetito
ritenzione idrica, ipertrigliceridemia
Disturbi psichiatrici
depressione/umore depresso, diminuzione della
libido, disturbo mentale, cambiamento dell’umore
labilità affettiva, aggressività, ansia, disforia, aumento della
libido, nervosismo, irrequietezza, disturbo del sonno, stress
Patologie del sistema nervoso cefalea1
capogiro
disturbi nell’attenzione, parestesia, vertigine
CLASSIFICAZIONE
PER SISTEMI E ORGANI
COMUNI
(≥1/100 fino a ≤10/100)
Patologie dell’occhio
intolleranza alle lenti a contatto
Patologie vascolari
Patologie gastrointestinali
dolore addominale3
ipertensione, emicrania2
vene varicose sanguinanti, vampate di calore, ipotensione, dolore
alle vene
diarrea, nausea, vomito
costipazione, dispepsia, reflusso gastroesofageo
Patologie epatobiliari
Patologie della cute
e del tessuto sottocutaneo
aumento della alanina aminotrasferasi, iperplasia nodulare focale
del fegato
acne
alopecia, prurito4, eruzione cutanea5
Patologie del sistema
muscoloscheletrico
e del tessuto connettivo
Patologie dell’apparato
riproduttivo
e della mammella
dolore alla schiena, spasmi muscolari, sensazione di pesantezza
amenorrea, senso
di fastidio mammario8,
dismenorrea,
sanguinamenti
intermestruali
(metrorragia)9
ingrossamento mammario, nodulo mammario,
displasia cervicale, sanguinamenti uterini
disfunzionali, dispareunia, mastopatia fibrocistica,
menorragia, disturbo mestruale, ciste ovarica,
dolore pelvico, sindrome premestruale, leiomioma
uterino, spasmo uterino, secrezioni vaginali,
secchezza vulvovaginale
Patologie del sistema
emolinfopoietico
neoplasia mammaria benigna, ciste mammaria, sanguinamento coitale,
galattorrea, emorragia genitale, ipomenorrea, ritardi mestruali,
rottura di ciste ovarica, sensazione di bruciore vaginale,
sanguinamento uterino/vaginale incluso lo spotting, perdite vaginali
maleodoranti, fastidio vulvovaginale
linfoadenopatia
Patologie sistemiche
e condizioni relative alla
sede di somministrazione
Esami diagnostici
reazione cutanea allergica6, cloasma, dermatite, irsutismo, ipertricosi,
neurodermatite, patologie della pigmentazione, seborrea,
patologia della cute7
irritabilità, edema
aumento di peso
dolore toracico, fatica, malessere
diminuzione di peso
1
inclusa cefalea tensiva. 2 inclusa emicrania con aura ed emicrania senza aura. 3 inclusa distensione addominale. 4 incluso prurito generalizzato e eruzione cutanea pruriginosa. 5 inclusa eruzione
cutanea maculare. 6 incluse dermatite allergica e orticaria. 7 incluso indurimento cutaneo. 8 incluso dolore al seno, disturbo e dolore al capezzolo. 9 inclusa mestruazione irregolare.
dotato anzi di un’attività antiandrogena pari a circa un terzo rispetto a quella del ciproterone acetato. Il dienogest si lega al recettore del progesterone dell’utero umano con solo il
10% dell’affinità relativa del progesterone. Nonostante la sua bassa affinità per il recettore del progesterone, il dienogest ha un potente effetto progestinico in vivo. Il dienogest non
ha una significativa attività androgena, mineralcorticoide o glucocorticoide in vivo. L’istologia dell’endometrio è stata studiata in un sottogruppo di donne (n=218) in uno studio clinico,
dopo 20 cicli di trattamento. Non sono state riscontrate anomalie. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. • Dienogest. Assorbimento. Dopo somministrazione orale il dienogest viene
assorbito rapidamente e quasi completamente. Dopo somministrazione di una compressa di Klaira contenente 2 mg di estradiolo valerato e 3 mg di dienogest, livelli serici massimi
di 90,5 ng/ml vengono raggiunti in circa 1 ora. La biodisponibilità è di circa il 91%. La farmacocinetica del dienogest è proporzionale alla dose entro l’intervallo di 1-8 mg. L’assunzione
concomitante di cibo non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità o sull’entità dell’assorbimento. Distribuzione. Una frazione relativamente alta, pari al 10%, è presente nel
plasma in forma libera, mentre circa il 90% è legato in modo aspecifico all’albumina. Il dienogest non si lega alle proteine specifiche di trasporto SHBG e CBG. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd,SS) del dienogest è di 46 l dopo somministrazione endovenosa di 85 mcg 3H-dienogest. Metabolismo. Il dienogest viene quasi completamente metabolizzato attraverso le vie metaboliche già note per gli steroidi (idrossilazione, coniugazione), principalmente dal CYP3A4. I metaboliti farmacologicamente inattivi sono escreti rapidamente, per cui il dienogest risulta essere la maggiore frazione presente nel plasma, rappresentando circa il 50% dei composti derivati dal dienogest in circolo. La clearance
totale dopo somministrazione endovenosa di 3H-dienogest è risultata pari a 5,1 l/h. Eliminazione. L’emivita plasmatica del dienogest è di circa 11 ore. Il dienogest è ampiamente metabolizzato e solo l’1% del farmaco è escreto immodificato. Il rapporto di escrezione urinaria/fecale è di circa 3:1 dopo somministrazione orale di 0,1 mg/kg. A seguito di somministrazione orale, il 42% della dose è eliminata entro le prime 24 ore e il 63% entro 6 giorni per escrezione renale. Complessivamente, l’86% della dose è escreto con le urine e le feci
dopo 6 giorni. Condizioni allo stato stazionario. La farmacocinetica del dienogest non è influenzata dai livelli di SHBG. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 3 giorni a dosaggio
costante di 3 mg di dienogest in associazione con 2 mg di estradiolo valerato. Le concentrazioni sieriche di dienogest minima, massima e media allo stato stazionario sono rispettivamente di 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml e 33,7 ng/ml. Il rapporto medio di accumulo per l’AUC (0-24 ore) è risultato pari a 1,24. • Estradiolo valerato. Assorbimento. Dopo somministrazione
orale, l’estradiolo valerato viene assorbito completamente. La scissione a estradiolo e acido valerico avviene durante l’assorbimento dalla mucosa intestinale o nel corso del primo
passaggio epatico. Questo dà luogo a un aumento dell’estradiolo e dei suoi metaboliti estrone ed estriolo. Una concentrazione sierica massima di estradiolo di 70,6 pg/ml viene
raggiunta tra 1,5 e 12 ore dopo una singola ingestione della compressa contenente 3 mg di estradiolo valerato il giorno 1. Metabolismo. L’acido valerico viene metabolizzato molto
rapidamente. Dopo somministrazione orale circa il 3% della dose è direttamente biodisponibile come estradiolo. L’estradiolo è soggetto ad un marcato effetto di primo passaggio e
una parte considerevole della dose somministrata è già metabolizzata nella mucosa gastrointestinale. Insieme con il metabolismo presistemico nel fegato, circa il 95% della dose
somministrata per via orale è metabolizzato prima di raggiungere la circolazione sistemica. I principali metaboliti sono l’estrone, l’estrone solfato e l’estrone glucuronide. Distribuzione. Nel siero, il 38% dell’estradiolo è legato alla SHBG, il 60% all’albumina ed il 2-3% circola in forma libera. L’estradiolo ha una moderata attività di induzione sulle concentrazioni
sieriche di SHBG, dose-dipendente. Al giorno 21 del ciclo di trattamento, la SHBG è di circa il 148% rispetto al valore basale, e diminuisce a circa il 141% del basale al giorno 28 (fine
della fase placebo). Dopo somministrazione endovenosa, è stato determinato un volume di distribuzione apparente di circa 1,2 l/kg. Eliminazione. L’emivita plasmatica dell’estradiolo circolante è di circa 90 min. Dopo somministrazione orale, la situazione è completamente differente. A causa dell’ampio pool circolante di estrogeni solfati e glucuronidi e del
circolo enteropatico, l’emivita terminale dell’estradiolo rappresenta un parametro composito, che dipende da tutti questi processi ed è nell’intervallo di circa 13-20 ore. L’estradiolo
e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine. Circa il 10% è escreto nelle feci. Condizioni allo stato stazionario. La farmacocinetica dell’estradiolo è influenzata dai
livelli di SHBG. Nelle donne giovani, i livelli di estradiolo misurati nel plasma sono il risultato dell’estradiolo endogeno e di quello generato da Klaira. Durante la fase di trattamento
di 2 mg estradiolo valerato e 3 mg di dienogest, le concentrazioni sieriche massima e media di estradiolo allo stato stazionario sono rispettivamente di 66,0 pg/ml e 51,6 pg/ml. Nel
corso del ciclo di 28 giorni, vengono mantenute concentrazioni minime di estradiolo stabili, che variano tra 28,7 pg/ml e 64,7 pg/ml. Popolazioni particolari. La farmacocinetica di
Klaira non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale o epatica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di
studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità riproduttiva. Uno studio sulla cancerogenicità con dienogest nel topo ed uno studio più limitato nel ratto non
hanno mostrato un aumento di tumori. Tuttavia, si deve comunque tenere presente che, a causa della loro azione ormonale, gli steroidi sessuali possono promuovere la crescita di
alcuni tessuti e tumori ormone-dipendenti. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti. Compressa rivestita con film attiva Nucleo della compressa
Lattosio monoidrato, Amido di mais, Amido di mais pregelatinizzato, Povidone K25 (E1201), Magnesio stearato (E470b) Rivestimento con film della compressa Ipromellosa tipo 2910
(E464), Macrogol 6000, Talco (E553b), Titanio diossido (E171), Ferro ossido rosso (E172), e/o Ferro ossido giallo (E172) - Compressa rivestita con film placebo Nucleo della compressa Lattosio monoidrato, Amido di mais, Povidone K25 (E1201), Magnesio stearato (E470b) Rivestimento con film della compressa Ipromellosa tipo 2910 (E464), Talco (E553b), Titanio
diossido (E171). 6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di validità. 5 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Questo medicinale non richiede alcuna
speciale condizione di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. Blister in PVC/alluminio trasparente in una confezione calendario di cartone. Confezioni da: 1x28
compresse. 3x28 compresse. 6x28 compresse. Ogni confezione calendario (28 compresse rivestite con film) contiene nel seguente ordine: 2 compresse giallo-scuro, 5 compresse
rosse, 17 compresse giallo chiaro, 2 compresse rosso-scuro e 2 compresse bianche. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Speciali precauzioni per lo
smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Bayer S.p.A. - Viale Certosa, 130 - 20156 Milano (MI) 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 1x28 compresse rivestite con film, AIC n. 038900015/M. 3x28 compresse rivestite con film, AIC n. 038900027/M. 6x28 compresse rivestite con film, AIC n. 038900039/M. 9. DATA DELLA
PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 15 maggio 2009. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO maggio 2009. Classe C - Prezzo al Pubblico Euro 16,50.
YAZ - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. YAZ 0,02 mg/3 mg, compresse rivestite con film. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. 24
compresse rivestite con film rosa chiaro: ogni compressa rivestita con film contiene 0,020 mg di etinilestradiolo (come clatrato di betadestrina) e 3 mg di
drospirenone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA. Compressa rivestita con film. La compressa attiva è di colore rosa chiaro, rotonda, con facce convesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DS” in un esagono regolare. La compressa di placebo
è bianca, rotonda, con facce convesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DP” in un esagono regolare. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. Contraccezione orale. 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Via di somministrazione: uso orale. Come assumere
YAZ. Le compresse devono essere assunte ogni giorno circa alla stessa ora, se necessario con una piccola quantità di liquido, e nell’ordine indicato sulla
confezione blister. L’assunzione delle compresse è continua. La posologia è di una compressa al giorno per 28 giorni consecutivi. Ciascuna confezione
successiva deve essere iniziata il giorno dopo l’ultima compressa della confezione precedente. Generalmente, 2-3 giorni dopo aver iniziato le compresse
di placebo (ultima fila) si verifica un sanguinamento da sospensione, che può non essere ancora terminato prima dell’inizio della confezione successiva.
Modalità d’inizio del trattamento con YAZ. • Nessun uso precedente di contraccettivi ormonali (nel mese precedente). La prima compressa deve essere assunta il primo giorno del ciclo mestruale naturale (cioè il primo giorno della mestruazione). • Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato
(contraccettivo orale combinato (COC), anello vaginale o cerotto transdermico). L’assunzione di YAZ deve iniziare preferibilmente il giorno dopo l’ultima
compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del precedente COC, o al più tardi il giorno dopo il consueto intervallo libero da pillola o
dopo l’ultima compressa di placebo del precedente COC. Nel caso sia stato usato un anello vaginale o un cerotto transdermico, l’assunzione di YAZ deve
iniziare preferibilmente il giorno della rimozione, o al più tardi quando deve essere effettuata l’applicazione successiva. • Passaggio da un contraccettivo
a base di solo progestinico (pillola a base di solo progestinico, iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino a rilascio di progestinico (IUS). La donna
può passare a YAZ in qualsiasi momento se proviene dalla pillola a base di solo progestinico (nel caso di un impianto o di uno IUS, il giorno della sua rimozione; nel caso di un iniettabile, il giorno in cui deve essere praticata l’iniezione successiva). Tuttavia, in tutti questi casi, la donna deve essere avvertita di adottare un metodo contraccettivo supplementare di barriera per i primi 7 giorni di assunzione. • Dopo un aborto nel primo trimestre di gravidanza.
è possibile iniziare immediatamente senza bisogno di ulteriori misure contraccettive. • Dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza.
L’assunzione delle compresse deve iniziare fra il 21° e il 28° giorno dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. In caso di inizio successivo, la donna deve essere avvertita di adottare un metodo contraccettivo supplementare di barriera per i primi 7 giorni. Tuttavia, se nel frattempo si
fossero avuti rapporti sessuali, è necessario escludere una gravidanza, oppure attendere la mestruazione successiva, prima di iniziare ad usare il COC. Per
le donne che allattano vedere paragrafo 4.6. Comportamento in caso di dimenticanza di una o più compresse. Le compresse di placebo dell’ultima
fila (quarta) del blister possono essere ignorate. Tuttavia, devono essere eliminate per evitare di prolungare inavvertitamente la fase placebo. I seguenti
suggerimenti si riferiscono solo alla dimenticanza di compresse attive: Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è inferiore alle 12 ore, la
protezione contraccettiva viene mantenuta. La donna deve assumere la compressa appena se ne ricorda e quindi assumere le compresse successive secondo lo schema previsto. Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è superiore alle 12 ore, la protezione contraccettiva può essere ridotta. Nel
caso di dimenticanza di una o più compresse valgono le regole seguenti: 1. L’assunzione delle compresse non deve mai essere interrotta per più di 4
giorni. 2. Sono necessari 7 giorni di assunzione ininterrotta delle compresse per ottenere un’adeguata soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. Di
conseguenza, nella pratica quotidiana possono essere dati i seguenti suggerimenti: • Giorni 1-7. La compressa dimenticata deve essere assunta non appena la donna se ne ricordi, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi si deve continuare ad assumere le compresse regolarmente come previsto. Inoltre per i successivi 7 giorni è necessario adottare un metodo contraccettivo di barriera, come il profilattico. Se nei
7 giorni precedenti si sono avuti rapporti sessuali, deve essere presa in considerazione la possibilità che si sia instaurata una gravidanza. Quanto maggiore è il numero di compresse dimenticate e più tale dimenticanza è vicina ai giorni delle compresse placebo, tanto più elevato è il rischio di gravidanza. •
Giorni 8-14. La compressa dimenticata deve essere assunta non appena la donna se ne ricordi anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse
contemporaneamente. Quindi si deve continuare ad assumere le compresse regolarmente come previsto. Se le compresse sono state assunte in modo
corretto nei 7 giorni precedenti, non è necessario adottare altri metodi contraccettivi supplementari. Tuttavia, se è stata dimenticata più di una compressa,
si deve raccomandare l’impiego di precauzioni aggiuntive per 7 giorni seguenti. • Giorni 15-24. Considerata l’imminenza della fase placebo, il rischio di
ridotta affidabilità contraccettiva è maggiore. Tuttavia, modificando lo schema di assunzione delle compresse, si può ancora prevenire la riduzione della
protezione contraccettiva. Adottando una delle due seguenti opzioni, non è pertanto necessario adottare misure contraccettive supplementari, a condizione che nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata, tutte le compresse siano state assunte correttamente. In caso contrario, è necessario seguire la prima delle due opzioni ed adottare anche misure contraccettive supplementari nei 7 giorni seguenti. 1. La compressa dimenticata deve essere
assunta non appena la donna se ne ricordi, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi, è necessario continuare
ad assumere le compresse regolarmente come previsto fino a che le compresse attive sono finite. Le 4 compresse di placebo dell’ultima fila devono essere eliminate e si deve passare direttamente alla confezione successiva. è improbabile che si verifichi emorragia da sospensione prima del termine delle
compresse attive della seconda confezione, tuttavia, durante l’assunzione delle compresse, possono presentarsi spotting o sanguinamento da rottura. 2.
Si può anche consigliare di interrompere l’assunzione delle compresse attive della confezione in uso. In tal caso, si devono prendere dall’ultima fila compresse di placebo fino a coprire un periodo di 4 giorni, compresi i giorni in cui sono state dimenticate le compresse, e successivamente riprendere con una
nuova confezione. Se la donna ha dimenticato di prendere alcune compresse e nella successiva fase delle compresse placebo, non si presenta emorragia
da sospensione, deve essere considerata l’eventualità di una gravidanza in atto. Raccomandazioni in caso di disturbi gastro-intestinali. In caso di
disturbi gastro-intestinali importanti (per esempio, vomito o diarrea), l’assorbimento può risultare compromesso e devono essere adottate misure contraccettive supplementari. In caso di vomito entro 3-4 ore dall’assunzione di una compressa attiva, è necessario assumere quanto prima una nuova compressa (sostitutiva). Se possibile, la nuova compressa deve essere assunta entro 12 ore dal solito orario di assunzione della compressa. Se passano più di 12
ore, si applicano le stesse istruzioni relative all’omissione di alcune compresse, come illustrato nel paragrafo 4.2 “Comportamento in caso di dimenticanza
di una o più compresse”. Se non si vuole il consueto schema posologico, si dovrà prelevare la(e) compressa(e) necessaria(e) da un’altra confezione. Come
spostare un’emorragia da sospensione. Per ritardare una mestruazione si deve continuare con un’altra confezione di YAZ senza prendere le compresse di placebo della confezione attuale. L’assunzione può essere proseguita per il tempo desiderato fino alla fine delle compresse attive della seconda
confezione. Durante tale assunzione prolungata possono presentarsi sanguinamenti da rottura o spotting. L’assunzione di YAZ deve riprendere regolarmente dopo i giorni delle compresse placebo. Per spostare le mestruazioni ad un altro giorno della settimana rispetto a quello in cui si verificano con lo
schema attuale, si può abbreviare la prima fase placebo per i giorni desiderati. Quanto più breve sarà questa fase, tanto maggiore sarà la possibilità di non
presentare emorragia da sospensione, ma sanguinamenti da rottura o spotting durante la confezione successiva (come quando si vuole ritardare la mestruazione). 4.3 Controindicazioni. I contraccettivi orali combinati (COC) non devono essere usati in presenza delle condizioni sotto elencate. Nel caso
in cui una di tali condizioni si presenti per la prima volta durante l'uso del COC, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. • Trombosi venosa
in atto o pregressa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare); • trombosi arteriosa in atto o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris ed attacco ischemico transitorio); • ictus in atto o pregresso; • presenza di un fattore di rischio grave o di più fattori di
rischio per la trombosi arteriosa: • diabete mellito con sintomi vascolari; • grave ipertensione; • grave dislipoproteinemia; • predisposizione ereditaria o
acquisita alla trombosi venosa o arteriosa, come APC-resistenza, deficit di antitrombina-III, deficit di proteina C, deficit di proteina S, iperomocisteinemia
e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulant); • pancreatite in atto o pregressa, se associata a grave ipertrigliceridemia; •
grave malattia epatica in atto o pregressa, fino al ritorno alla normalità dei valori della funzionalità epatica; • insufficienza renale grave o acuta; • tumori
epatici (benigni o maligni) in atto o pregressi; • patologie maligne accertate o sospette dipendenti dagli ormoni sessuali (ad es. degli organi genitali o
della mammella); • perdite ematiche vaginali di natura non accertata; • anamnesi di emicrania accompagnata da sintomi neurologici focali; • ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti di YAZ compresse rivestite con film. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Avvertenze. In presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni/fattori di rischio, i benefici dell’uso dei COC devono essere valutati attentamente rispetto ai
rischi per ciascuna donna e discussi con lei prima che decida di iniziare l’assunzione del prodotto. In caso di aggravamento, esacerbazione o comparsa
per la prima volta di una qualsiasi di tali condizioni o fattori di rischio, la donna deve rivolgersi al medico. Il medico deciderà se è necessario interrompere
l’uso del COC. • Disturbi circolatori. L’impiego di qualunque contraccettivo orale combinato comporta un aumento del rischio di disturbi tromboembolici venosi (TEV) rispetto al non uso. Il rischio aggiuntivo di tromboembolia venosa (TEV) è massimo nel primo anno d’uso se la donna non ne ha mai fatto
uso in precedenza. Gli studi epidemiologici hanno evidenziato che l’incidenza di tromboembolia venosa (TEV) nelle donne senza fattori di rischio noti per
la TEV, che usano COC a basso dosaggio estrogenico (<0,05 mg di etinilestradiolo), varia da circa 20 casi per 100.000 anni-donna (per i COC contenenti
levonorgestrel) a 40 casi per 100.000 anni-donna (per i COC contenenti desogestrel/gestodene). Questo a fronte di 5-10 casi per 100.000 anni-donna per
le non utilizzatrici e 60 casi per 100.000 gravidanze. La TEV è fatale nel 1-2% dei casi. I dati provenienti da uno studio prospettico di coorte a 3 bracci di
grandi dimensioni, hanno mostrato che l’incidenza di TEV nelle donne con o senza altri fattori di rischio, che hanno usato etinilestradiolo/drospirenone
0,03 mg / 3 mg è paragonabile a quella riscontrata nelle utilizzatrici di altri COC a basso dosaggio di estrogeni, compresi i COC contenenti levonorgestrel
(cosiddetti contraccettivi orali di seconda generazione). Il rischio di TEV associato a YAZ è attualmente sconosciuto. Gli studi epidemiologici hanno anche
associato l’uso di contraccettivi orali combinati ad un aumentato rischio di tromboembolismo arterioso (infarto miocardico, attacco ischemico transitorio).
Molto raramente, in donne che usavano la pillola contraccettiva, sono stati riportati casi di trombosi in altri distretti vascolari, ad esempio, vene e arterie
epatiche, mesenteriche, renali, cerebrali o retiniche. Non c’è consenso su una possibile associazione di questi eventi con l’uso dei contraccettivi ormonali.
I sintomi degli eventi trombotici/tromboembolici venosi o arteriosi o di un ictus possono comprendere: • dolore unilaterale insolito e/o gonfiore ad una
gamba; • grave e improvviso dolore toracico, indipendentemente dall’irradiazione al braccio sinistro; • improvvisa mancanza di respiro; • insorgenza
improvvisa di tosse; • cefalea,insolita, intensa e prolungata; • improvvisa perdita parziale o completa della vista; • diplopia; • eloquio inceppato o afasia;
• vertigini; • collasso con o senza attacchi epilettici focali; • improvvisa debolezza o intorpidimento molto marcato di un lato o di una parte del corpo; •
disturbi motori; • addome “acuto”. Il rischio di complicazioni tromboemboliche venose nelle utilizzatrici di COC aumenta con: • età; • anamnesi familiare
positiva (tromboembolia venosa in un fratello o in un genitore in età relativamente precoce). Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la paziente deve
essere indirizzata ad uno specialista per un parere, prima di decidere di assumere qualsiasi COC; • prolungata immobilizzazione, interventi chirurgici
maggiori, qualsiasi tipo di intervento chirurgico alle gambe o traumi importanti. In tali situazioni è consigliabile interrompere l’uso della pillola (nel caso
di chirurgia elettiva, almeno quattro settimane prima) e non riprenderlo fino a due settimane dopo la completa ripresa della mobilità. Se l’uso della pillola
non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico; • obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/
m²); • non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale sull’esordio o sulla progressione della trombosi venosa.
Il rischio di complicazioni tromboemboliche arteriose o di un ictus nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati aumenta con: • età; • fumo (alle donne di età superiore ai 35 anni deve essere fortemente raccomandato di non fumare se desiderano usare un COC); • dislipoproteinemia; • ipertensione; •
emicrania; • obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²); • anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o in un genitore in età relativamente precoce). Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata ad uno specialista per un parere, prima
di decidere di assumere qualsiasi COC; • valvulopatia; • fibrillazione atriale. La presenza di un fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per malattie vascolari può rappresentare anche una controindicazione. Deve essere considerata anche la possibilità di una terapia anticoagulante. Le utilizzatrici di
COC devono essere specificamente avvisate di contattare il medico qualora si manifestino possibili sintomi di trombosi. In caso di trombosi sospettata o
accertata, l’uso del COC deve essere interrotto. Deve essere adottato un metodo contraccettivo alternativo idoneo a causa della teratogenicità della terapia
anticoagulante (cumarinici). Deve essere tenuto presente l’aumento del rischio di tromboembolismo durante il puerperio (per informazioni su "Gravidanza
e allattamento" vedere paragrafo 4.6). Altre condizioni mediche che sono state associate a eventi avversi di tipo circolatorio comprendono diabete mellito,
lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattie infiammatorie croniche dell’intestino (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e drepanocitosi. Un aumento nella frequenza e nella gravità dell’emicrania durante l’uso di un COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può
rappresentare un motivo d’interruzione immediata del COC. • Tumori. In alcuni studi epidemiologici è stato riportato un aumentato rischio di cancro
della cervice nelle utilizzatrici di COC per lunghi periodi (> 5 anni), ma è tuttora controverso in che misura questo risultato sia attribuibile agli effetti confondenti dovuti al comportamento sessuale e ad altri fattori quale il papilloma virus umano (HPV). Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che usano attualmente COC hanno un rischio relativo lievemente superiore (RR=1,24) di avere diagnosticato un cancro della mammella.
L’eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione dei COC. Poiché il cancro della mammella è raro nelle donne
al di sotto dei 40 anni, il numero di casi in più di cancro della mammella diagnosticati in donne che usano o che hanno usato recentemente COC è modesto in rapporto al rischio complessivo di cancro della mammella. Tali studi non forniscono alcuna prova di una relazione causale. L’aumento del rischio
osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di cancro della mammella nelle donne che usano COC, agli effetti biologici degli stessi o ad una
combinazione di entrambi i fattori. Il cancro mammario diagnosticato nelle utilizzatrici di COC tende ad essere clinicamente meno avanzato rispetto a
quello diagnosticato nelle donne che non ne hanno mai fatto uso. Nelle donne che assumono COC sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e,
ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragia intraaddominale che ha messo la paziente in pericolo di vita. Se una donna che assume un COC dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di
emorragia intraaddominale, nel porre diagnosi deve essere presa in considerazione la possibilità che si tratti di un tumore epatico. Con l’uso dei COC a
più alto dosaggio (50 microgrammi di etinilestradiolo), il rischio di cancro dell’endometrio e ovarico è ridotto. Rimane da confermare se questo valga anche
per i COC a più basso dosaggio. • Altre condizioni. La componente progestinica di YAZ è un antagonista dell’aldosterone con proprietà di risparmio del
potassio. Nella maggior parte dei casi, non sono da attendersi aumenti dei livelli di potassio. In uno studio clinico, tuttavia, in alcune pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata che assumevano contemporaneamente medicinali risparmiatori di potassio, i livelli sierici di potassio
sono aumentati leggermente, ma non in modo significativo, durante la somministrazione di drospirenone. Quindi, si consiglia di controllare il potassio
sierico durante il primo ciclo di trattamento nelle pazienti che presentino insufficienza renale e che abbiano un valore di potassio sierico pre-trattamento
nella parte alta dell’intervallo di riferimento, e ciò in modo particolare se assumono contemporaneamente farmaci risparmiatori di potassio. Vedere anche
il paragrafo 4.5. Le donne con ipertrigliceridemia, o storia familiare di tale condizione possono presentare un rischio maggiore di pancreatite durante
l’uso di COC. Benché in molte donne che assumono COC sia stato riscontrato un lieve innalzamento della pressione sanguigna, un aumento clinicamente
rilevante è evento raro. Solo in questi rari casi è giustificata un’immediata sospensione dei COC. Se, durante l’uso di un COC in una paziente con pre-esistente ipertensione, i valori pressori sono costantemente elevati o un incremento significativo della pressione sanguigna non risponde adeguatamente alla
terapia anti-ipertensiva, il COC deve essere sospeso. Se ritenuto appropriato, l’impiego del COC può essere ripreso qualora, a seguito di terapia antiipertensiva, la pressione sanguigna si sia normalizzata. Sia durante la gravidanza sia durante l’assunzione di COC è stata riportata comparsa o aggravamento delle condizioni di seguito elencate: ittero e/o prurito da colestasi, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome
emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gravidico, perdita dell’udito da otosclerosi. Tuttavia non ci sono prove conclusive di una correlazione tra
dette condizioni e l’uso di COC. Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema.
Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l’interruzione del trattamento con il COC finché gli indici di funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico e/o prurito da colestasi già manifestatosi in gravidanza o durante un precedente trattamento con
steroidi sessuali richiede l’interruzione del COC. Sebbene i COC possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio, non vi è prova della necessità di modificare il regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano COC a basso dosaggio (contenenti <0,05 mg di
etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere attentamente osservate specialmente all’inizio del trattamento con COC. Durante l’uso di
COC è stato riportato aggravamento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa. Occasionalmente può verificarsi cloasma specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai
raggi ultravioletti durante l’uso dei COC. Ogni compressa rosa chiaro di YAZ contiene 46 mg di lattosio e ogni compressa bianca contiene 50 mg di lattosio. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio che seguono una
dieta senza lattosio devono tenere conto di questa aliquota. Esame/consulenza medica. Prima di iniziare o di riprendere l’uso di YAZ, è necessario
raccogliere un’anamnesi completa (compresa quella familiare) ed escludere una gravidanza in corso. Deve essere misurata la pressione del sangue e deve
essere effettuato un esame fisico completo, tenendo presenti le controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e le avvertenze (vedere paragrafo 4.4). La donna
deve essere anche indirizzata ad una attenta lettura del foglio illustrativo e all’osservanza dei consigli ivi riportati. La frequenza e il tipo dei controlli devono essere adattati alla singola paziente, seguendo la pratica medica corrente. Le pazienti devono essere avvisate che i contraccettivi orali non proteggono
dall’infezione da HIV (AIDS) o da altre malattie a trasmissione sessuale. Ridotta efficacia. L’efficacia dei COC può diminuire in caso di dimenticanza di
una o più compresse attive (vedere paragrafo 4.2), di disturbi gastro-intestinali nel periodo di assunzione delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2) o
di somministrazione contemporanea di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Ridotto controllo del ciclo. Con tutti i COC possono verificarsi sanguinamenti vaginali irregolari (spotting o emorragia da rottura), specialmente nei primi mesi d’uso. Pertanto, la valutazione di eventuali perdite ematiche irregolari ha significato solo dopo un periodo di assestamento di circa tre cicli di trattamento. Se le emorragie irregolari persistono o si manifestano dopo
cicli precedentemente regolari, si deve prendere in considerazione una eziologia non ormonale e devono essere attuate misure diagnostiche adeguate,
compreso eventualmente il raschiamento, per escludere forme maligne o una gravidanza. In alcune donne può non verificarsi sanguinamento da sospensione durante i giorni di placebo. Se il COC è stato assunto secondo le indicazioni riportate nel paragrafo 4.2, è improbabile che la paziente sia incinta.
Tuttavia, se prima della mancata emorragia da sospensione il COC non è stato assunto secondo le indicazioni, oppure le emorragie da sospensione non
verificatesi sono due, è necessario escludere una gravidanza prima di proseguire l’uso del COC. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme
di interazione. Nota: devono essere consultate le informazioni riportate sul RCP dei farmaci concomitanti per identificare possibili interazioni. • Influenza di altri medicinali su YAZ. Le interazioni tra i contraccettivi orali ed altri medicinali possono portare ad emorragie da rottura e/o all’insuccesso del
metodo contraccettivo. In letteratura sono state riportate le seguenti interazioni. Metabolismo epatico. Possono verificarsi interazioni con i medicinali che
inducono gli enzimi epatici, che possono risultare in un aumento della clearance degli ormoni sessuali (ad esempio, fenitoina, barbiturici, primidone,
carbamazepina, rifampicina, bosentan e medicinali per l’HIV (ad esempio, ritonavir, nevirapina) e forse anche oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e i prodotti contenenti il rimedio erboristico Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)). L’induzione enzimatica massima si osserva generalmente dopo 10 giorni, ma può persistere per almeno 4 settimane dopo la sospensione della terapia. Interferenza con la circolazione enteroepatica. Sono
stati riportati insuccessi del metodo contraccettivo anche con alcuni antibiotici come le penicilline e le tetracicline. Il meccanismo di tale effetto non è
stato chiarito. Comportamento da seguire in caso di terapie concomitanti. Le donne trattate per brevi periodi con una qualsiasi delle suddette classi di
medicinali o singoli principi attivi (induttori degli enzimi epatici), a parte la rifampicina, devono adottare temporaneamente un metodo contraccettivo di
barriera oltre al COC, per tutta la durata della somministrazione contemporanea del medicinale e nei 7 giorni successivi alla sospensione del trattamento.
Le pazienti che assumono rifampicina devono adottare un metodo contraccettivo di barriera in aggiunta al COC per il periodo della somministrazione
della rifampicina e nei 28 giorni successivi alla sospensione del trattamento. Alle donne in trattamento a lungo termine con principi attivi che inducono gli
enzimi epatici, si raccomanda di utilizzare un altro metodo contraccettivo, non ormonale affidabile. Le donne in trattamento con antibiotici (a parte la rifampicina, vedi sopra) devono continuare ad usare il metodo di barriera per 7 giorni dopo la fine del trattamento. Se la somministrazione del medicinale
concomitante si estende oltre il termine delle compresse attive contenute nella confezione corrente del COC, le compresse placebo devono essere eliminate e la confezione successiva di COC deve essere iniziata subito. I principali metaboliti del drospirenone nel plasma umano vengono prodotti senza il
coinvolgimento del sistema del citocromo P450. è quindi improbabile che gli inibitori di tale sistema enzimatico influenzino il metabolismo del
drospirenone. • Influenza di YAZ su altri medicinali. I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni principi attivi. Di conseguenza,
le concentrazioni plasmatiche e tissutali di questi possono sia aumentare (ad esempio, ciclosporina) sia diminuire (ad esempio lamotrigina). Sulla base
degli studi di inibizione in vitro e degli studi di interazione in vivo eseguiti in donne volontarie che usavano omeprazolo, simvastatina e midazolam come
substrato marker, un’interazione del drospirenone, alla dose di 3 mg, con il metabolismo di altri principi attivi è improbabile. • Altre interazioni. Nei
pazienti senza insufficienza renale, l’uso concomitante di drospirenone e di ACE-inibitori o FANS non ha mostrato di esercitare un effetto significativo sul
potassio sierico. Tuttavia, l’uso contemporaneo di YAZ con antagonisti dell’aldosterone o con diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In
questo caso, è opportuno controllare il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento. Vedere anche paragrafo 4.4. • Esami di laboratorio. L’uso
di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica,
tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine (carrier), quali ad esempio la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipido/lipoproteiche, i parametri del metabolismo glucidico ed i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Generalmente, le variazioni rimangono entro i limiti di
norma. Il drospirenone provoca un aumento dell’attività reninica plasmatica e dell’aldosterone plasmatico, a causa della sua debole attività antimineralcorticoide. 4.6 Gravidanza e allattamento. YAZ non è indicato in gravidanza. Nel caso di insorgenza di una gravidanza durante l’utilizzo di YAZ, il medicinale deve essere immediatamente sospeso. Studi epidemiologici di grandi dimensioni non hanno rivelato né aumento del rischio di malformazioni congenite in bambini nati da donne che avevano fatto uso di contraccettivi orali combinati prima della gravidanza, né effetti teratogeni in caso di assunzione
accidentale di contraccettivi orali combinati durante la gravidanza. Studi sperimentali nell’animale hanno rivelato effetti indesiderati durante la gravidanza
e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). In base a questi dati nell’animale non possono essere esclusi effetti indesiderati dovuti all’azione ormonale dei
principi attivi. Tuttavia, l’esperienza clinica generale con i COC durante la gravidanza non ha fornito alcuna prova di un reale effetto indesiderato nell’uomo. I dati disponibili sull’uso di YAZ in gravidanza sono troppo limitati per poter trarre conclusioni circa gli effetti negativi di YAZ sulla gravidanza o sulla
salute del feto o del neonato. Non sono disponibili dati epidemiologici in merito. La lattazione può essere influenzata dai COC, in quanto questi possono
diminuire la quantità e modificare la composizione del latte materno. Quindi, l’uso dei COC deve essere di norma sconsigliato fino al termine dell’allattamento. Modeste quantità di steroidi ad azione contraccettiva e/o dei loro metaboliti possono essere escreti nel latte materno durante l’uso dei COC. Tali
quantità possono avere effetti sul bambino. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non sono stati condotti studi
sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare o di usare macchinari nelle utilizzatrici di COC. 4.8 Effetti indesiderati. Nel corso dell’impiego di YAZ sono state riportate le seguenti reazioni avverse. La tabella sottostante riporta le
reazioni avverse per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono derivate dai dati degli studi clinici. Si è utilizzato il termine più
appropriato MedDRA per descrivere una specifica reazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate.
Effetti indesiderati che sono stati associati con l’uso di YAZ come contraccettivo orale o nel trattamento dell’acne volgare moderato in accordo con la classificazione per sistemi ed organi MedDRA e con i termini MedDRA.
Classificazione per
sistemi e organi
Infezioni e infestazioni
Patologie del sistema emolinfopoietico
Disturbi del sistema immunitario
Patologie endocrine
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune
(≥1/100, <1/10)
Disturbi psichiatrici
labilità emozionale
Patologie del sistema nervoso
Patologie dell'occhio
cefalea
Patologie cardiache
Patologie vascolari
Patologie gastrointestinali
nausea
Patologie epatobiliari
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Patologie del sistema
muscoloscheletrico
e del tessuto connettivo
Patologie dell'apparato riproduttivo
e della mammella
Patologie sistemiche e condizioni relative
alla sede di somministrazione
Esami diagnostici
Non comune
(≥1/1.000, <1/100)
depressione, diminuzione della libido,
nervosismo, sonnolenza
capogiro, parestesia
emicrania,
vena varicosa, ipertensione
dolore addominale,
vomito,
dispepsia,
flatulenza,
gastrite
diarrea
acne, prurito,
eruzione cutanea
dolore al seno,
metrorragia*,
amenorrea
dolore alla schiena,
dolore alle estremità,
crampi muscolari
candidosi vaginale, dolore pelvico,
ingrossamento del seno,
mastopatia fibrocistica,
sanguinamento uterino/vaginale*,
secrezione genitale, vampate di calore,
vaginite, patologia mestruale,
dismenorrea, ipomenorrea, menorragia,
secchezza vaginale, PAP test sospetto
astenia, aumento della sudorazione,
edema (generalizzato, periferico, facciale)
aumento di peso
* le irregolarità mestruali generalmente tendono a scomparire con la prosecuzione del trattamento.
Raro
(≥1/10.000, <1/1.000)
candidosi
anemia, trombocitemia
reazione allergica
patologia endocrina
aumento dell’appetito,
anoressia, iperkaliemia,
iponatriemia
anorgasmia, insonnia
vertigine, tremore
congiuntivite,
secchezza oculare,
patologia dell’occhio
tachicardia
flebite, patologia vascolare,
epistassi, sincope
addome ingrossato,
patologia gastrointestinale,
pienezza gastrointestinale,
ernia iatale, candidosi orale,
costipazione,
secchezza delle fauci
dolore biliare, colecistite
cloasma, eczema,
alopecia, dermatite acneiforme,
secchezza della cute,
eritema nodoso, ipertricosi,
patologia della cute,
smagliature,
dermatite da contatto,
dermatite fotosensibile,
nodulo cutaneo
dispareunia, vulvovaginite,
sanguinamento post-coitale,
emorragia da sospensione,
cisti mammaria, iperplasia
mammaria, neoplasia
mammaria, polipo cervicale,
atrofia endometriale, ciste
ovarica, ingrossamento
dell’utero
malessere
diminuzione di peso
Nelle utilizzatrici di COC sono state riportate le seguenti reazioni avverse gravi, discusse nel paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”:
• disturbi tromboembolici venosi; • disturbi tromboembolici arteriosi; • ipertensione; • tumori epatici; • insorgenza o aggravamento di condizioni per le
quali l’associazione con l’uso di COC non è dimostrata: morbo di Crohn, colite ulcerosa, epilessia, emicrania, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso
sistemico, herpes gravidico, corea di Sydenham, sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico; • cloasma; • disturbi cronici o acuti della funzionalità
epatica possono richiedere l’interruzione dei contraccettivi orali fino a quando gli indici di funzionalità epatica non siano ritornati nella norma; • nelle
donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema. La frequenza di diagnosi di cancro mammario tra le utilizzatrici di contraccettivi orali è aumentata molto lievemente. Dato che il cancro mammario è raro nelle donne di età inferiore ai 40 anni, il
numero di casi in più è modesto rispetto al rischio complessivo di cancro mammario. Non è noto se vi sia un rapporto di causalità con i COC. Per ulteriori
informazioni vedere i paragrafi 4.3 e 4.4. 4.9 Sovradosaggio. Non si ha ad oggi esperienza di sovradosaggio con YAZ. Sulla base dell’esperienza generale con i contraccettivi orali combinati, i sintomi che possono verificarsi in caso di assunzione eccessiva di compresse attive sono: nausea, vomito e,
nelle ragazze giovani, lievi perdite ematiche. Non vi sono antidoti e il trattamento deve essere sintomatico. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1
Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse. Codice ATC: G03AA12. Pearl Index per
l’insuccesso del metodo: 0,41 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 0,85). Pearl Index complessivo (insuccesso del metodo +
errore della paziente): 0,80 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 1,30). L’effetto contraccettivo di YAZ si basa sull’interazione
di vari fattori, i più importanti dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione ed i cambiamenti che si verificano a livello dell’endometrio. YAZ è un contraccettivo orale combinato contenente etinilestradiolo e il progestinico drospirenone. Alla dose terapeutica, il drospirenone possiede anche proprietà antiandrogene e deboli proprietà antimineralcorticoidi. Esso è privo di attività estrogenica, glucocorticoide e antiglucocorticoide. Questo conferisce al drospirenone un profilo farmacologico simile a quello del progesterone naturale. Dai dati degli studi clinici sembra che le deboli proprietà antimineralcorticoidi
di YAZ si traducano in una debole attività antimineralcorticoide. L’efficacia e la sicurezza di YAZ nelle donne con acne volgare moderata sono state valutate in due studi multicentrici, in doppio cieco, randomizzati, controllati verso placebo. Dopo sei mesi di trattamento, YAZ ha prodotto una maggiore riduzione rispetto al placebo, statisticamente significativa, del 15,6% (49,3% vs 33,7%) nelle lesioni infiammatorie , del 18,5% (40,6% vs 22,1%) nelle lesioni
non-infiammatorie e del 16,5% (44,6% vs 28,1%) nel numero totale delle lesioni. Inoltre, una più elevata percentuale di soggetti, 11,8% (18,6% vs 6,8%) ha
avuto un punteggio alla scala ISGA (Investigator’s Stated Global Assessment) di “libera” o “quasi libera”. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. • Drospirenone. Assorbimento. Dopo somministrazione orale il drospirenone viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Livelli sierici massimi di 38 ng/
ml vengono raggiunti 1-2 ore dopo singola assunzione. La biodisponibilità è compresa fra il 76 e l’85%. La contemporanea ingestione di cibo non ha alcuna influenza sulla biodisponibilità del drospirenone. Distribuzione. Dopo somministrazione orale, i livelli di drospirenone nel siero diminuiscono con
un’emivita di 31 ore. Il drospirenone si lega all’albumina sierica, ma non alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticoidi (CBG). Solamente il 3-5% delle concentrazioni totali del principio attivo nel siero sono presenti sotto forma di steroide libero. L’aumento della SHBG
indotto dall’etinilestradiolo non influenza il legame del drospirenone con le proteine sieriche. Il volume apparente di distribuzione medio del drospirenone è di 3,7±1,2 l/kg. Metabolismo. Dopo somministrazione orale il drospirenone viene completamente metabolizzato. I principali metaboliti nel plasma
sono la forma acida del drospirenone, prodotto dall’apertura dell’anello lattonico e il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, entrambi prodotti senza coinvolgimento del sistema del P450. Il drospirenone viene metabolizzato in minor misura da parte del citocromo P450 3A4 e si è dimostrato in grado di inibire
questo enzima ed i citocromi P450 1A1, P450 2C9 e P450 2C19 in vitro. Eliminazione. La clearance metabolica del drospirenone nel siero è di 1,5±0,2
ml/min/kg. Il drospirenone viene eliminato in forma immodificata solamente in tracce. I metaboliti del drospirenone vengono eliminati con le feci e con
le urine in un rapporto di circa 1,2 - 1,4. L’emivita di escrezione dei metaboliti con le urine e le feci è di circa 40 ore. Condizioni di steady-state.
Durante un ciclo di trattamento, concentrazioni sieriche massime allo steady-state di drospirenone di circa 70 ng/ml vengono raggiunte dopo circa 8 giorni
di trattamento. Si verifica un accumulo di un fattore pari a circa 3, come conseguenza del rapporto tra l’emivita e l’intervallo tra le somministrazioni.
Popolazioni particolari di pazienti. Effetto della compromissione della funzionalità renale. I livelli sierici di drospirenone allo steady-state nelle donne con
lieve compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina CLcr, 50-80 ml/min) sono paragonabili a quelli delle donne con funzionalità
renale normale. I livelli sierici di drospirenone sono in media del 37% più alti nelle donne con compromissione della funzionalità renale moderata (CLcr,
30-50 ml/min) rispetto a quelli delle donne con funzionalità renale normale. Il trattamento con drospirenone risulta anche ben tollerato dalle donne con
funzionalità renale lievemente e moderatamente compromessa. Il trattamento con drospirenone non mostra nessun effetto clinicamente significativo
sulla concentrazione sierica di potassio. Effetto della compromissione della funzionalità epatica. In uno studio per dose singola in volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica la clearance orale (CL/F) era diminuita di circa il 50% rispetto a quella delle pazienti con funzionalità
epatica normale. La riduzione della clearance osservata nelle volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica non ha dato luogo ad
evidenti differenze in termini di concentrazioni sieriche di potassio. Anche in presenza di diabete e trattamento concomitante con spironolattone (due
fattori che possono predisporre a iperkalemia) non è stato osservato un aumento del potassio sierico al di sopra del limite superiore di normalità. Si può
concludere che il drospirenone è ben tollerato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata (classificazione di Child-Pugh
B). Gruppi etnici. Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica del drospirenone o dell’etinilestradiolo tra le donne giapponesi e
caucasiche. • Etinilestradiolo. Assorbimento. Dopo somministrazione orale, l’etinilestradiolo viene assorbito rapidamente e completamente. Concentrazioni sieriche massime di circa 33 pg/ml vengono raggiunte entro 1-2 ore dopo singola assunzione. La biodisponibilità assoluta è di circa il 60%, come
conseguenza di una coniugazione presistemica e del metabolismo di primo passaggio. La contemporanea ingestione di cibo ha ridotto la biodisponibilità dell’etinilestradiolo di circa il 25% nei soggetti studiati, mentre non è stato osservato nessun cambiamento negli altri. Distribuzione. I livelli sierici di
etinilestradiolo diminuiscono con andamento bifasico e la fase terminale di eliminazione è caratterizzata da un’emivita di circa 24 ore. L’etinilestradiolo
è in gran parte legato all’albumina sierica (circa il 98.5%) ma in modo aspecifico, e induce un aumento della concentrazione sierica della SHBG. è stato
calcolato un volume apparente di distribuzione di circa 5 l/kg. Metabolismo. L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica sia nella mucosa
dell’intestino tenue sia nel fegato. L’etinilestradiolo è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione aromatica, ma si forma una grande varietà
di metaboliti idrossilati e metilati, che sono presenti sia come metaboliti liberi sia come coniugati con glucuronidi e solfati. La velocità della clearance
metabolica dell’etinilestradiolo è di circa 5 ml/min/kg. Eliminazione. L’etinilestradiolo non viene eliminato in misura significativa in forma immodificata.
I metaboliti dell’etinilestradiolo vengono eliminati secondo un rapporto urina/bile di 4:6. L’emivita di escrezione dei metaboliti è di circa 1 giorno. Condizioni di steady-state. Le condizioni di steady-state si raggiungono durante la seconda metà di un ciclo di trattamento ed i livelli di etinilestradiolo nel
siero mostrano un accumulo di un fattore pari a circa 2,0 - 2,3. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Negli animali di laboratorio gli effetti del drospirenone
e dell’etinilestradiolo sono limitati a quelli associati alla loro riconosciuta attività farmacologica. In particolare, gli studi di tossicità riproduttiva hanno
rivelato negli animali effetti embriotossici e fetotossici che sono considerati specie-specifici. Ad esposizioni superiori a quelle che si verificano nelle utilizzatrici di YAZ, si sono osservati effetti sulla differenziazione sessuale nei feti di ratto, ma non nella scimmia. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE.
6.1 Elenco degli eccipienti.
Compressa rivestita con film attiva (rosa chiaro)
Compressa rivestita con film placebo (bianca)
Nucleo della compressa
Lattosio monoidrato
Amido di mais
Magnesio stearato (E470b)
Lattosio monoidrato
Povidone K25
Amido di mais
Magnesio stearato (E470b)
Rivestimento con film della compressa
ipromellosa (E464)
talco (E553b)
titanio diossido (E171)
ferro ossido rosso (E172)
ipromellosa (E464)
talco (E553b)
titanio diossido (E171)
6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di validità. 5 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Questo medicinale
non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. Blister in PVC/alluminio trasparente in un
portafoglio di cartone. Confezioni da: 1x28 compresse. 3x28 compresse. 6x28 compresse. 13x28 compresse. Ogni blister contiene 24 compresse
rivestite con film attive rosa chiaro e 4 compresse rivestite con film di placebo. è possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in
conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO. Bayer S.p.A. - Viale Certosa,
130 - 20156 Milano (MI). 8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO. 1x28 compresse rivestite con film, AIC
n. 038542015/M; 3x28 compresse rivestite con film, AIC n. 038542027/M; 6x28 compresse rivestite con film, AIC n. 038542039/M. 9. DATA
DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE. 07 ottobre 2008. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. Luglio 2009.
Classe C. Prezzo al Pubblico Euro 16,20.
2012
prossimi appuntamenti
calendario preliminare in via di definizione
FEBBRAIO
OttOBRE
13/15 Corso di Ginecologia dell’infanzia
e dell’adolescenza.
Dall’infanzia all’adolescenza:
traiettorie di crescita e di cura.
Parte prima
Direttore del Corso: V. Bruni • FIREnzE
MARzO
12/14 Corso di Ginecologia dell’infanzia
e dell’adolescenza.
Dall’infanzia all’adolescenza:
traiettorie di crescita e di cura.
Parte seconda
Direttore del Corso: V. Bruni • FIREnzE
MAGGIO
3/4 Summit Nazionale sulla sterilità di coppia
nella pratica ambulatoriale e clinica.
Presidenti: V. De Leo, F. Petraglia • SIEnA
18 III Corso: Diagnosi e Terapia della Infertilità
Involontaria di Coppia.
Presidente: G.B. La Sala • REGGIO EMIlIA
24/26 Congresso Nazionale Congiunto S.I.C.
(Società italiana della contraccezione)
fISS
(Federazione Italiana di Sessuologia Scientifica)
Presidenti: A. Cianci, S. Caruso • tAORMInA
GIUGnO
7/9 1° ISDSP World Congress
(International Society of Dietary Supplement
and Phytotherapy),
XIII Congresso Nazionale Sim
(Societa’ Italiana Menopausa)
III Congresso Nazionale Sifiog
(Societa’ Italiana di Fitoterapia ed Integratori
in Ginecologia ed Ostetricia)
Presidenti: F. Facchinetti, V. Unfer, A. Volpe • ROMA
15/16 XVIII Week-end SIdr
“Endometriosi e Contraccezione”
Presidente: C. Nappi • nAPOlI
SEttEMBRE
21 IV WorkShoP SIfIoG
(Società Italiana di Fitoterapia ed Integratori in
Ostetricia e Ginecologia)
Presidente: D. Costantino • FERRARA
5 V WorkShoP SIfIoG
(Società Italiana di Fitoterapia ed Integratori in
Ostetricia e Ginecologia)
Presidente: F. De Seta • tRIEStE
19 II corso SIfIoG
(Società Italiana di Fitoterapia ed Integratori in
Ostetricia e Ginecologia)
Direttore del Corso: F. Facchinetti • MOdEnA
nOVEMBRE
9/10 XIX Week-end SIdr “Infertilità e
Contraccezione”
Presidente: A. Volpe • MOdEnA
16 Workshop S.I.C. (Società Italiana della
Contraccezione)
Presidente: G. Scarselli • FIREnzE
29/30 1° European Congress on Endometriosis
1 dicembre Presidenti: F. Petraglia, C. Chapron,
H.R. Tinneberg • SIEnA
dICEMBRE
14 VI Workshop SIfIoG
(Società Italiana di Fitoterapia ed Integratori in
Ostetricia e Ginecologia)
Presidente: D. Gullo • PAlERMO
20 Congresso congiunto SIfIoG e
Dipartimento di Tecnologie e Salute,
Istituto Superiore di Sanità.
“Inositolo: guida al razionale terapeutico.
Dalla Biochimica alla Clinica. Incontro tra
esperti”
Presidenti: A. Stringaro, V. Unfer • ROMA
CAlEndARIO
nOn SOnO PIù In A n n O
h
G lI EV En tI C h E M ER O
U
n
Il
R AG G IU n tO
Iz IO n I
R
C
M A SS IM O d I IS
28/29 L’individuazione del rischio ostetrico
a 11-13 settimane.
4° Workshop Nazionale per ostetriche
Presidente: E. Colosi • GROSSEtO
Per informazioni
Tel. +39 06 39372581• Fax +39 06 45438292
e-mail: [email protected] • www.cgmkt.it
AN n. IT/GM/2011/02/12 - Depositato presso AIFA il 14/02/2011