V Corso Nazionale Congiunto S.I.D.V.-G.I.U.V. /S.I.N.S.E.C.
Ultrasonologia vascolare Diagnosi e terapia
Ultrasuoni e ictus
Bertinoro 29 Marzo 2007
Trombolisi
D. Toni
Unità di Trattamento Neurovascolare
Policlinico Umberto I - Sapienza Università di Roma
Coordinatore Nazionale SITS-MOST ed ECASS III
Piano della presentazione
 Il SITS-MOST in Europa
 Il SITS-MOST in Italia
 “aree grigie” e prospettive future
Piano della presentazione
 Il SITS-MOST in Europa
 Il SITS-MOST in Italia
 “aree grigie” e prospettive future
SITS-MOST: metodi - 1
 Fase Clinica : IV
 Criteri inclusione/esclusione: come nei trial precedenti
(riportati nel “bugiardino”)
 Dose farmaco: 0.9 mg/kg, 10% bolo /1 min
 Dati di base
 demografici (età, sesso)
 tempi: ora esordio, ora arrivo, ora TC, ora terapia
 stato neurologico alla scala NIHSS
 TAC prima del trattamento
SITS-MOST: Metodi - 2
 Variabili di esito clinico:
 primaria - sicurezza:
SICH* a 36 ore
mortalità a 3 mesi
 secondaria - efficacia:
Rankin 0-2 a 3 mesi
 Statistica: analisi osservazionale e descrittiva
confronto storico di percentuali (con I.C. 95% )
di SICH, morte e invalidità con quelle riportate in
pazienti trattati con t-PA nei precedenti studi (RCT)
* A. PH2 o PHr2 + ≥ 4 punti NIHSS (secondo protocollo SITS-MOST)
B. qualunque sanguinamento + ≥ 1 punti NIHSS (secondo RCT)
C. qualunque sanguinamento + ≥ 4 punti NIHSS (secondo studi ECASS)
N° Paesi partecipanti
N° centri attivi
N° pazienti trattati
14
287
6483
 Inizio: Europa: Dic 2002
Italia: Mar 2004
 Fine: All:
Apr 2006
Risultati: dati di base
Variabili
SITS-MOST
N=6483
RCT Placebo
N = 465
RCT t-PA
N=464
Età, media (±DS)
68 (59-75)
67 (59-74)
69.6 (61-75)
39.8
40.2
40.1
12 (8-17)
14 (9-19)
13 (8-18)
Ipertensione
58.7
60.7
59.7
Diabete
16.0
18.9
21.1
Fibrillazione atriale
23.9
20.0
20.7
Cardiopatia
7.5
15.3
13.2
Precedente ictus
10.1
12.7
13.8
Aspirina
29.8
28.8
36.4
Glicemia, mg/dl
116 (102-140)
124 (106-151)
119 (104-158)
PAS, mmHg
150 (137-166)
152 (140-170)
156 (140-170)
PAD, mmHg
81 (74-90)
86 (77-95.5)
84 (78-92)
% donne
NIHSS, media (range)
SITS-MOST: esito clinico in confronto con i
precedenti studi (percentuali e I.C. 95%)
SITS-MOST
RCT
Esito Clinico , I.C. 95%
0% 2% 4% 6% 8% 10% 15% 20% 25%
17.3
(14.1-21.1)
Mortalità
701/6218
11.3
(10.5-12.1)
Independenza a 3
mesi (Rankin 0-2)
3362/6136
SICH (≥1 punto NIHSS
+ qualunque
sanguinamento)
468/6438
40% 45% 50% 55%
50.1
(45.5-54.7)
54.8
(53.5-56.0)
8.6
(6.3-11.6)
7.3
(6.7-7.9)
Piano della presentazione
 Il SITS-MOST in Europa
 Il SITS-MOST in Italia
 “aree grigie” e prospettive future
Caratteristiche dei centri per il SITS-MOST
 Solida esperienza nel trattamento dell’ictus acuto
 Accesso diretto alle unità di emergenza in cui il centro è
inserito:
 il medico dell’unità di emergenza deve avere l’autorità di iniziare
la trombolisi o deve poter interpellare immediatamente il medico
dotato di tale autorità
 servizi diagnostici (TC e/o RM e laboratorio analisi) ed eventuali
consulenze (cardiologica, rianimatoria, neurochirurgica) disponibili
h 24
 Reparto specializzato nella gestione dell’ictus acuto sotto la
responsabilità di un neurologo o, in alternativa, di un medico:
 esperti nella gestione in emergenza del paziente CBV
 in grado di riconoscere e gestire le complicanze del trattamento con
alteplase
 a capo di team multidisciplinare comprendente équipe
infermieristica specializzata ed almeno un fisioterapista ed un
logopedista
Caratteristiche dei centri per il SITS-MOST
 Reparto di terapia intensiva o semintensiva :
 dove ricoverare il paziente durante la terapia trombolitica ed il
primo giorno di degenza
 che garantisca assistenza costante e qualificata nel monitorare
livello di coscienza e stato neurologico generale
 che sia fornito di apparecchiature per il monitoraggio di P.A.,
ritmo cardiaco, ECG, Sat02 e temperatura corporea
 Medici, neuroradiologi e radiologi (valutazione TAC) con:
 esperienza di terapia trombolitica
 partecipazione a programmi di formazione clinica sulla terapia
trombolitica nell’ictus
 partecipazione a programmi di formazione dedicati allo studio
SITS-MOST
Attivazione dei centri SITS-MOST in Italia
Centro Clinico
Autorità Sanitarie Locali (AS)
per l’accreditamento del centro
(secondo il D.M. 24 Luglio 2003, G.U. n. 190
del 18/08/2003)
Comitato Etico Locale (CE)
per “nulla osta” finale
Richiesta di partecipazione al centro internazionale di
coordinamento al Karolinska Institut, su form
elettronico al sito web www.acutestroke.org
Richiesta inoltrata al Coordinatore Nazionale
Attivazione del Centro dopo controllo delle approvazioni di AS
e CE e della loro congruità col punteggio ad un questionario
Centri Attivati
Accreditati da AS
ma non attivati
Aprile 2006
Centri Attivati N = 71
SITS-MOST ITALY
Pronti secondo il
questionario, ma
non ancora
accreditati
SITS-MOST Italia:
Stato dei centri a termine studio
Attivati N = 71
Attivi N = 56 (79%)
Centri con < 5 pz. trattati = 20 (35.7%)
Centri con 5 - 9 pz. trattati = 11 (19.6%)
Centri con  10 pz. trattati = 25 (44.6%)
Centri SITS-MOST attivi in Europa
Paese
Italia
Svezia
Spagna
Belgio
Regno Unito
Norvegia
Germania
Austria
Finlandia
Francia
Portogallo
Danimarca
Olanda
Grecia
N° centri
56
46
44
42
31
24
22
22
20
15
6
5
4
3
Centri con esperienza di trombolisi
precedente il SITS-MOST
Altri SITS-MOST
Italia
Totale
ECASS I/II
Attivi
Nuovi
Totale
67 (29%)
62 (27%)
102 (44%)
231
4 (7%)
11 (20%)
41 (73%)
56
71 (25%)
73 (25%)
143 (50%)
287
SITS-MOST: Italia vs Europa
Variabili
SITS-MOST-Italia
N(%)/media (±DS)
SITS-MOST-Altri
N(%)/media (±DS)
Età, media
68 (58-76)
68 (59-75)
0.37
Donne
231 (39%)
2350 (40%)
0.83
NIHSS, media
13.6 (±5.4)
12.6 (±5.8)
0.0001
Ipertensione
330 (56%)
3380 (57%)
0.19
Diabete
91 (16%)
929 (16%)
0.13
Fibrill. atriale
134 (23%)
1373 (23%)
0.97
Cardiopatia
28 (5%)
448 (8%)
0.02
Pregresso ictus
51 (9%)
592 (10%)
0.30
154 (26%)
1764 (30%)
0.11
Aspirina
P
SITS-MOST: esito clinico in confronto con i
precedenti studi (percentuali e I.C. 95%)
SITS-MOST
RCT
Esito Clinico , I. C. 95%
0% 2% 4% 6% 8% 10% 15% 20% 25%
SICH (≥1 punto NIHSS
+ qualunaue
sanguinamento)
Total 468/6438
Italia 38/586
8.6
(6.3-11.6)
7.3
(6.7-7.9)
6.5
(4.6-8.8)
40% 45% 50% 55%
SITS-MOST: esito clinico in confronto con i
precedenti studi (percentuali e I.C. 95%)
SITS-MOST
RCT
Esito Clinico , I. C. 95%
0% 2% 4% 6% 8% 10% 15% 20% 25%
17.3
(14.1-21.1)
Mortalità
Totale 701/6218
11.3
(10.5-12.1)
Italia 68/581
11.7
(9.3-14.7)
40% 45% 50% 55%
SITS-MOST: esito clinico in confronto con i
precedenti studi (percentuali e I.C. 95%)
SITS-MOST
RCT
Esito Clinico , I. C. 95%
0% 2% 4% 6% 8% 10% 15% 20% 25%
Independenza a 3
mesi (Rankin0-2)
Totale 3362/6136
40% 45% 50% 55%
50.1
(45.5-54.7)
54.8
(53.5-56.0)
Italia 298/580
51.4
(47.2-55.5)
Piano della presentazione
 Il SITS-MOST in Europa
 Il SITS-MOST in Italia
 “aree grigie” e prospettive future
SITS-MOST: “aree grigie”
 Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi?
 Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni?
 Cosa fare per i pazienti che non giungono entro
le tre ore?
SITS-MOST: “aree grigie”
 Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi?
 Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni?
 Cosa fare per i pazienti che non giungono entro
le tre ore?
Dati epidemiologici
 Incidenza ictus ischemico in Italia:
 circa 134.000 nuovi casi/anno
 Pazienti potenzialmente trattabili:
 circa 20.000/anno
 Pazienti trattati nel SITS-MOST:
 circa 300/anno
 0.2% del totale dei pazienti con
ictus ischemico
 1.5% dei pazienti trattabili
Centri Attivati
Accreditati da AS
ma non attivati
Aprile 2006
Centri Attivati N = 71
SITS-MOST ITALY
Pronti secondo il
questionario, ma
non ancora
accreditati
Centri Attivati
Marzo 2007
Centri Attivati N = 78
SITS-MOST ITALY
Centri attivati
dopo SITS-MOST
Accreditati da AS
ma n on attivati
Pronti secondo il
questionario, ma
non accreditati
 Attualmente In tutta Europa, Italia compresa, meno
del 2% dei pazienti con ictus ischemico vengono
trattati con trombolisi
 L’identificazione/implementazione di nuovi
centri specializzati nel trattamento delle malattie
cerebrovascolari, nei quali eseguire la trombolisi,
deve proseguire
 Progetto SITS 2009 @ 5%: arrivare entro il 2009 a
trattare almeno il 5% dei pazienti con ictus in tutta
Europa
Registro Nazionale degli Interventi in
Emergenza/Urgenza
 proposta di registro che prosegua quello della trombolisi i.v. e
sia esteso ad altri interventi di emergenza/urgenza:
 trombolisi i.a.
 trombectomia meccanica
 TEA
 stenting
 identificazione/attivazione di nuovi centri per la trombolisi i.v.
secondo le stesse procedure utilizzate nel SITS-MOST
 identificazione/attivazione di gruppi di (neuro)radiologi
interventisti e di chirurghi vascolari che operano nei centri già
attivati o di nuova attivazione per la trombolisi i.v.
 centro ictus (stroke unit) come team leader nella gestione del
paziente cerebrovascolare acuto
SITS-MOST: “aree grigie”
 Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi?
 Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni?
 Cosa fare per i pazienti che non giungono entro
le tre ore?
Pazienti > 80 anni vs pazienti ≤ 80 anni
(SITS-ISTR)
Esito clinico
(%)
Età > 80
(N=977)
Età ≤ 80
(N=11.500)
9.0
(7.3-11)
7.3
(6.8-7.8)
Mortalità entro
3 mesi
27.8
(24.9-30.8)
13.9
(13.2-14.6)
Indipendenza
a 3 mesi
27.4
(24.5-30.4)
48.9
(48.0-49.9)
SICH*
* ≥ 1 punto NIHSS + qualunaue sanguinamento
Thrombolysis in Elderly Stroke - TEST
 Fase Clinica: IIIb
 Pazienti: età > 80 anni,  3 ore dall’esordio dei sintomi
 Criteri inclusione/esclusione: come nel SITS-MOST più
 NIHSS > 17
 glicemia > 200 mg/dl (valori di 200-300 mg/dl possono
essere considerati se scendono < 200 mg/dl con terapia
ipoglicemizzante prima della somministrazione della
terapia in studio)
 Dose farmaco: 0.9 mg/kg, 10% bolo /1 min
 Confronto: terapia standard
Thrombolysis in Elderly Stroke - TEST
 Misure di esito clinico:
 primaria - efficacia:
 mRS 0-2 a 90 giorni
 secondaria - sicurezza:
 sopravvivenza a 90 giorni
 mortalità dovuta all’ictus
 eventi avversi
 SICH: peggioramento clinico 1 punto alla NIHSS
in presenza di qualunque tipo di sanguinamento
intracerebrale
 incidenza di erniazione cerebrale e di edema sintomatico
 parametri vitali
SITS-MOST: “aree grigie”
 Quanti pazienti attualmente ricevono la trombolisi?
 Cosa fare dei pazienti ultra-ottantenni?
 Cosa fare per i pazienti che non giungono entro
le tre ore?
Studi di trombolisi oltre le 3 ore
Studio
DT esordio terapia
Selezione pazienti
ECASS III
3-4.5 ore
clinica; TAC
IST 3
0-6 ore
clinica; TAC
DIAS
3-9 ore
clinica; RM DW/PW
Patient accrual in Europe
planned 1
enrolled
800
planned 2
628 pazienti al 21 mar. 2007
700
600
500
400
300
200
100
2003
1ot
t
1ge
n
1ap
r
1lu
g
1ot
t
1ge
n
1ap
r
1lu
g
1ot
t
1ge
n
1ap
r
1lu
g
1ot
t
1ge
n
1ap
r
1lu
g
1ot
t
1lu
g
0
2004
2005
2006
2007
Patient accrual in Italy
planned 1
enrolled
planned 2
117 pazienti al 21 mar. 2007
1lu
g
1o
t
1- t
g
e
n
1a
p
r
1lu
g
1o
t
1- t
g
e
n
1a
p
r
1lu
g
1o
t
1- t
g
e
n
1a
p
r
1lu
g
1o
t
1- t
g
e
n
1a
p
r
1lu
g
1o
tt
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
2003
2004
2005
2006
2007
ECASS III active centres and N° patients
Country
Italy
Germany
Spain
France
Austria
Slovakia
Denmark
Switzerland
Belgium
United Kingdom
Czech Republic
Finland
Norway
Sweden
Portugal
Netherland
Hungary
Greece
Poland
N° centres
13
17
13
14
10
4
3
4
4
7
3
3
3
4
2
2
2
2
1
N° patients
117
108
87
86
44
36
28
20
17
15
13
13
13
12
10
3
3
2
1
G.T. 85 anni; storia di FAP: ultimo episodio 24 ore prima
6/2/07: emiplegia destra, afasia globale, deviazione capo/occhi
verso sinistra: NIH 19
DT esordio/arrivo in DEA: 105 min
DT door-to-needle 85 min
Controllo a
18 ore
14/2/07 NIH 7
28/3/07 mRS 2
Conclusioni - 1
 I risultati del SITS-MOST indicano che l’uso di routine
del t-PA entro 3 ore dall’esordio dei sintomi di un
ictus ischemico è sicuro ed efficacie come nei RCTs
 I centri Italiani hanno ottenuto risultati comparabili a
quelli dei rimanenti centri Europei
 L’Italia ha pienamente conseguito il principale
scopo dello studio SITS-MOST, ovvero
l’implementazione della trombolisi in nuovi centri
 In Italia il SITS-MOST ha dato una spinta decisiva
all’implementazione di centri ictus approvati dalle
autorità sanitarie
 L’offerta terapeutica va estesa nel territorio con
l’organizzazione di nuovi centri ictus esperti
Conclusioni - 2
 L’implementazione di tecniche diagnostiche
avanzate è fondamentale per identificare “finestre
terapeutiche” individuali ben oltre le 3 ore
 Quale ruolo per gli ultrasuoni?
 Selezione dei pazienti
 Terapia add-on
 Monitoraggio della ricanalizzazione: passaggio
a trombolisi i.a./trombectomia
 Definizione/monitoraggio della perfusione
 Quale ruolo per la ricerca italiana con gli ultrasuoni
nel paziente con ictus ischemico da sottoporre a
trombolisi?