Sviluppo di un farmaco
TEMPO NECESSARIO PER LO
SVILUPPO DI UN NUOVO FARMACO
1990-1996
6,0
Anni '80
5,9
6,7
5,5
5,1
Anni '70
Anni '60
3,2
0
4,4
2,5
2,2 14,9
2,8
14,2
Fase pre-clinica
Fase clinica
Approvazione
2,1 11,6
2,4 8,1
5
10
Anni
15
Come nasce un farmaco?
’50-’60
Identificazione principi attivi esistenti in natura e sintesi di loro derivati da
saggiare in vitro e in vivo – scelta dei composti migliori per sviluppo
Valium venne approvato per
l’uso dopo 4 anni dalla
sintesi, avvenuta nel 1959
Talidomide
Thalidomide – the sleeping pill
• Thalidomide was first synthesized in
West Germany in 1953 by Chemie
Grünenthal.
• It was hailed as a "wonder drug" that
provided a "safe, sound sleep".
• However the drug was also found to cure
morning sickness in pregnant women
(Nausea Vomiting in Pregnancy)
• From 1957 thalidomide was distributed in over 40 countries
Foetal development
• The first few weeks are a key period – any problems
now will accumulate in the future
• Unfortunately molecules of the thalidomide chemical
crossed the placenta and disrupt the growth patterns of
the growing foetus
catastrophic deformations of the baby–
best seen as limb abnormalities.
Relazione tra le vendite di talidomide e l’incidenza della
focomelia (espresse come percentuale dei massimi riferiti)
Come nasce un farmaco?
’50-’60
Identificazione principi attivi esistenti in natura e sintesi di loro derivati da
saggiare in vitro e in vivo – scelta dei composti migliori per sviluppo
’80
Evoluzione tecniche di biologia molecolare portarono a produzione di
proteine di interesse farmacologico
Insulina
INF-alpha
Come nasce un farmaco?
’50-’60
Identificazione principi attivi esistenti in natura e sintesi di loro derivati da
saggiare in vitro e in vivo – scelta dei composti migliori per sviluppo
’80
Evoluzione tecniche di biologia molecolare portarono a produzione di
proteine di interesse farmacologico
’90
Sviluppo “Progetto Genoma”, avvento della bioinformatica e dell’HTS
26 giugno
2000
Venter & Collins
Come nasce un farmaco?
Imatinib (STI571)
’50-’60
Identificazione principi attivi esistenti in natura e sintesi di loro derivati da
saggiare in vitro e in vivo – scelta dei composti migliori per sviluppo
’80
Evoluzione tecniche di biologia molecolare portarono a produzione di
proteine di interesse farmacologico
’90
Sviluppo “Progetto Genoma”, avvento della bioinformatica e dell’HTS
"Here's my sequence...”
New Yorker
AIDS
Ebola
Antibiotico-resistenza
NUOVO BISOGNO
TERAPEUTICO
INSODDISFAZIONE
TERAPEUTICA
Tumori
HCV (tipo 1)
ESIGENZA
MEDICA
Scoperta del
virus HIV
ACE
RICERCA DI
BASE
BCR-ABL, SV2A
FARMACO
Big Pharma investe circa 15-20 % fatturato in R&D (industrie
elettroniche <5%)
Costi elevati (piu’ di 600 milioni di euro per ogni farmaco sviluppato nel
2000)
Euro (milioni)
Investimenti per lo sviluppo e immissione
sul mercato di un nuovo farmaco
1980
1990
2006
Aumento dei costi e dei tempi per l’immissione in commercio ha provocato la
scomparsa di piccole industrie farmaceutiche e l’avvento di “big pharma”
Fonte Farmindustria in 5° Rapporto Nazionale OsSC 2006
Spese per la ricerca
farmaceutica
(miliardi di Euro)*
Numero di
nuovi farmaci
60
40
20
0
1990
1994
1998
2002
* totale di tutti i paesi piu’ industrializzati
Non tutti i nuovi farmaci rappresentano innovazioni sostanziali
I farmaci disponibili in terapia oggi agiscono su < 150 target biologici (45%
recettori di membrana, 30 % enzimi) – grandi aspettative per nuovi target da
studio genoma umano
Big Pharma investe circa 15-20 % fatturato in R&D (industrie
elettroniche <5%)
Costi elevati (piu’ di 600 milioni di euro per ogni farmaco sviluppato nel
2000)
Vendita deve garantire ritorno economico adeguato (tuttavia prezzo e’
soggetto a controlli della politica sanitaria nazionale) – notevole
influenza su nuovi programmi di ricerca
SVILUPPO DI UN FARMACO
DISCOVERY PRE-CLINICAL
CLINICAL
Qualita’ e garanzia
Scoperta di nuovi composti bioattivi (hits)
Screening random
• Nel 1971 l'estratto da un
campione di corteccia di Taxus
brevifolia rivelò proprietà
citotossiche. Fu identificato il
principio attivo (il taxolo)
• Attualmente paclitaxel (il taxolo
originale) e docetaxel (un derivato
semisintetico) sono agenti
antitumorali in commercio
Scoperta di nuovi composti bioattivi (hits)
Osservazioni cliniche
• Il minoxidil è stato registrato nel
1979 come antiipertensivo. I suoi
effetti collaterali (tra i quali
l'ipertricosi) e la sua potenza ne
limitano ora l'uso a pochi casi di
ipertensione grave resistente ad altri
farmaci
• Nel 1988 il farmaco ha scoperto una
nuova vita: è stato registrato come
rimedio contro la caduta dei capelli
Scoperta di nuovi composti bioattivi (hits)
Osservazioni cliniche
Il sildenafil (Viagra) è
stato sviluppato come
farmaco per il
trattamento dell'angina
pectoris: solo in seguito
ci si è accorti che
funziona molto meglio
per il trattamento
dell'impotenza
Scoperta di nuovi composti bioattivi (hits)
Osservazioni cliniche
Isoniazide
Iproniazide
• Negli anni ’50 si scopri’ che l’iproniazide inibiva le
MAO – primo antidepressivo utilizzato in campo
clinico
Scoperta di nuovi composti bioattivi (hits)
Scoperta casuale (serendipity)
Scoperta di nuovi composti bioattivi (hits)
“Me-too compounds”
• L'utilizzo di farmaci già noti come modelli da
modificare per ottenere altre molecole attive è una
pratica ancora largamente utilizzata, soprattutto a
livello industriale
• i prodotti così ottenuti cadono spesso nella categoria
dei cosiddetti “me-too compounds” che permettono a
più ditte farmaceutiche di accedere, con limitati
investimenti, a settori di mercato particolarmente
remunerativi
Scoperta di nuovi composti bioattivi (hits)
“Me-too compounds”
• Un esempio di questo approccio sono i numerosi
farmaci anti-H2 derivati dalla cimetidina, tra i quali
ranitidina, nizatidina e famotidina
Scoperta di nuovi composti bioattivi (hits)
“Me-too compounds”
• Può accadere che durante la ricerca di analoghi di
un farmaco già noto, le modificazioni introdotte
producano caratteristiche farmacologiche del tutto
diverse
Scoperta di nuovi composti bioattivi (hits)
“Me-too compounds”
• Un caso particolare di questo
approccio può essere considerato
l'identificazione e lo studio di
metaboliti che è del resto una delle
tappe fondamentali nello sviluppo di
un farmaco.
• Poiché in genere i metaboliti sono
meno tossici, la loro eventuale alta
attività farmacologica può portare
all'individuazione di una nuova
entità molecolare
Scoperta di nuovi composti bioattivi (hits)
Metodi razionali
• Genomica
• Proteomica
• Bioinformatica
• Modellistica molecolare
Scoperta di nuovi composti bioattivi (hits)
Metodi razionali
Inibitori delle proteasi dell’HIV
Scoperta di nuovi composti bioattivi (hits)
Metodi razionali
SVILUPPO DI UN FARMACO
DISCOVERY PRE-CLINICAL
CLINICAL
Definire la farmacologia di base, la farmacocinetica e il profilo tossicologico del
farmaco e dei suoi metaboliti mediante l’utilizzo di animali e sistemi in vitro
Sperimentazione preclinica
• L'introduzione di un farmaco in terapia deve
soddisfare un principio inderogabile: "primum non
nocere”
• L'obiettivo è verificare in laboratorio il maggior
numero possibile di caratteristiche positive e
negative di un farmaco
• Farmacocinetica in vivo; farmacologia in vitro e in
vivo (animale); tossicità acuta-cronica; effetti
tossici particolari
• Sperimentazione preclinica di Fase I e di Fase II
• CARATTERISTICHE FARMACODINAMICHE IN MODELLI IN
VIVO E IN VITRO APPROPRIATI
- Farmacodinamica
- Effetti collaterali
- Durata dell’effetto farmacologico
• TOSSICITA’ ACUTA
4.000 – 5.000 €
- Variazione dei parametri vitali
- Determinazione DL50
• FORMULAZIONE FARMACEUTICA
Test di tossicità acuta
Mirano a caratterizzare gli effetti di dosi singole di farmaco, di
entita’ crescente fino ad osservare mortalita’ tra gli animali
• Si eseguono su due o piu’ specie di mammifero
• Due diverse vie di somministrazione
- una identica o simile a quella proposta nell’uomo
- una per garantire assorbimento sistemico
• Periodo di osservazione deve essere adeguato a mettere
in luce danni a tessuti o organi (generalmente 15 giorni;
mai <7 giorni)
• Prove devono garantire sufficienti dati sulla dose/effetto e
dose/mortalita’ per procedere alla valutazione quantitativa
della DL50
Curva dose – risposta: DL50
Dose letale 50 (DL50)
Dose (derivata statisticamente) alla quale ci si aspetta
che il 50% dei soggetti muoia.
PARAMETRI FARMACOCINETICI
- Assorbimento
- Distribuzione
- Metabolismo
- Eliminazione
140.000 – 300.000 €
• TOSSICITA’ SUBACUTA E CRONICA
- Alterazioni funzionali
- Alterazioni anatomopatologiche
- Effetti teratogeni
- Effetti sulla fertilità
30.000 – 2.500.000 €
- Effetti sul periodo peri- e post-natale
- Prove di mutagenesi
- Prove di cancerogenesi
Test di tossicità per
somministrazioni ripetute
• Prove di tossicità subacuta (a breve termine) e tossicità
cronica (a lungo termine)
•
Eseguite in due specie animali
•
Durata fra 30 e 90 giorni
•
Utilizzo esclusivo della via di somministrazione prevista per
l’uomo
•
3 dosi (3 gruppi trattati + 1 CTL)
- tossica (10% degli animali trattati)
- non tossica (capace di evocare effetto farmacologico)
- intermedia
Test di tossicità per
somministrazioni ripetute
• Prove di tossicità subacuta (a breve termine) e tossicità
cronica (a lungo termine)
•
Eseguite in due specie animali
•
Durata fra 6 mesi fino a 2 anni o piu’
•
Utilizzo della via di somministrazione prevista per l’uomo
•
3-4 dosi (trattati + CTL)
- dose massima tollerabile e frazioni
- la dose minore possibilmente da 2 a 10 volte superiore a
quella prevista per l’uomo
Test di tossicità per
somministrazioni ripetute
• Prove di tossicità subacuta (a breve termine) e tossicità
cronica (a lungo termine)
• Devono mettere in evidenza le soglie di tossicità, e in
particolare, le alterazioni funzionali e/o anatomopatologiche conseguenti alla somministrazione ripetuta
del farmaco e stabilire le condizioni di comparsa di tali
alterazioni in funzione della posologia
• A tempi definiti si valutano le condizioni degli animali,
l’insorgenza di sintomi ed alla fine si analizzano organi e
apparati
• Il tipo di studio dipende dalla durata della
sperimentazione prevista sull’uomo e dal destino
terapeutico del farmaco
•
•
•
Stabilire che il farmaco abbia un’azione utile
sull’uomo
Individuare tossicita’ alle dosi terapeutiche
Stabilire la natura degli effetti avversi comuni
Investigation New Drug application
SPERIMENTAZIONE CLINICA : Fase I
Fase I
Fase II
Fase III
Eccezioni in alcuni casi:
• Prima somministrazione uomo
• Tollerabilita’ (Definizione della MTD)
• farmaci antitumorali
• prodotti biotecnologici
• Somministrazioni singole e (nel caso) ripetute
• Farmacocinetica
• Farmacodinamica
• Su un limitato numero di volontari (sani) – Nessuna finalita’ terapeutica
• Coinvolge Clinici e (dovrebbe) Farmacologi Clinici
SPERIMENTAZIONE CLINICA : Fase II
Fase I
Fase II
Fase III
• Dose – ranging
• Tollerabilita’ farmaco in pazienti
• Attività – Efficacia
• Un limitato numero di pazienti (di solito tra 100 e 600)
selezionato con criteri molto restrittivi (omogeneita’
campione)
• Anche studi di farmacocinetica in popolazioni speciali
SPERIMENTAZIONE CLINICA : Fase III
Fase I
Fase II
Fase III
• Conferma efficacia e tollerabilita’ in
casistiche piu’ ampie e meno selezionate
• Studi comparativi
• Indicazioni specifiche
• Studi generlmente multicentrico
• Eventi avversi/dosi (generalmente di tipo A)
• Su un numero esteso di pazienti (1000-5000)
Studi clinici sui farmaci
• Due approcci per acquisire conoscenze nella ricerca clinica
con farmaci
Osservazionale
Interventistico
• Elementi critici
Selezione campione
Selezione controllo
Processo di randomizzazione
Condizioni di cecita’
Placebo
SVILUPPO DI UN FARMACO
SVILUPPO DI UN FARMACO
Scarsa biodisponibilita’
Problemi tossicologici
Comparsa di farmaci migliori
Cambi strategie o difficolta’
Target farmacologico
“sbagliato”
SVILUPPO DI UN FARMACO
Riscontro nell’uomo di metaboliti diversi o piu’
abbondanti rispetto a quelli caratterizzati
nell’animale
SVILUPPO DI UN FARMACO
Fase
Obiettivo
Sperimentatore
Pre-clinica
Tossicità ed effetto
farmacologico nell’animale
Chimico Tossicologo
I
Farmacologia clinica e
tossicità nell’uomo
Farmacologo clinico
II
Valutazione del trattamento
per efficacia e tollerabilità
Farmacologo clinico
III
Valutazione del trattamento Ricercatore clinico
su larga scala per efficacia e (ospedaliero od
tollerabilità
universitario)
IV
Farmacosorveglianza
Medico
Reazioni avverse ai farmaci
"The person who takes medicine
must recover twice, once from the
disease and once from the medicine."
- William Osler, M.D.
Reazioni avverse ai farmaci
“Reazione avversa da farmaci (ADR): risposta ad un
medicinale che e’ dannosa e non intenzionale”
EMA, 2010
Reazioni avverse ai farmaci
“Reazione avversa da farmaci (ADR): una reazione
sensibilmente dannosa o sgradevole, derivante da
un intervento connesso con l'uso di prodotti
medicinali, che predice il rischio derivante dal suo
uso futuro e richiede prevenzione o trattamento
specifico, modifica del regime di dosaggio o
sospensione del prodotto stesso”
Reazioni avverse ai farmaci
Le reazioni avverse sono classificate in sei tipi:
A. dose-dipendente
B. non dose-dipendente
C. correlata alla dose cumulativa nel tempo
D. dose-dipendente, tempo-dipendente
E. da sospensione
F. da fallimento della terapia
Reazioni avverse ai farmaci
Le reazioni avverse sono classificate in sei tipi:
Augmented. dose-dipendente
Bizarre. non dose-dipendente
Chronic. correlata alla dose cumulativa nel tempo
Delayed. dose-dipendente, tempo-dipendente
End of use. da sospensione
Failure. da fallimento della terapia