La genetica del comportamento intesa come strumento
di discriminazione trova antiche applicazioni
Gli hindù avevano osservato
che certe malattie “scorrono
nelle famiglie”. Arrivarono a
credere che i figli ereditassero
tutti i caratteri dai loro genitori:
“un uomo di basso lignaggio
non potrà mai sfuggire alle sue
origini” recita la legge Manù.
Gli antichi cinesi avevano individuato una mutazione, “WALTZING”, nei
topi che li induceva a “girare in cerchio” barcollanti a guisa di danzatori:
venivano usati a corte ed in altre occasioni per l’intrattenimento degli ospiti
Il greco Senofonte diceva così quando incrociava e
selezionava i suoi cani per la caccia:
vai, e fai un
buon cane da
caccia!
Sfortunatamente,
l’inflessibile onestà di
Socrate spinse gli Ateniesi
a chiedere la condanna a
morte di quest’ultimo.
Così, fù sperimentata, forse
per la prima volta, la pericolosità dell’argomentare
sulla ereditabilità o meno di
certi caratteri, sopratutto se
associati al potere.
Osservazioni attente suggerivano che certi
comportamenti non fossero ereditabili
Socrate si domandava, infatti,
perchè a volte i figli non somigliassero ai loro padri, argomentando che i figli dei grandi
statisti erano spesso degli
indolenti o dei falliti, se non di
peggio.
Francis Galton (1822-1911) è considerato il padre della
genetica del comportamento
Galton, mezzo cugino di Darwin,
suggerì
i principali metodi della genetica
umana
del comportamento: lo studio delle
famiglie, dei gemelli e delle adozioni.
Condusse il primo studio sistematico
sulle
famiglie dimostrando che i tratti
comportamentali “scorrono nelle famiglie”.
Inventò la correlazione, una delle
sta-
Calvizie nella famiglia Adams: familiarità ed ereditarietà di un carattere non
sono sinomimi, ma il secondo definisce un sottoinsieme del primo
Ogni personaggio è il padre del
successivo:
1°: John Adams, II presidente degli
USA
2°: Quincy Adams, VI presidente
degli USA.
3° Charles Adams, diplomatico
4° Henry Adams, storico.
La calvizie ha una componente
genetica
ed è, quindi, familiare. La carriera
pubblica può essere familiare, ma non
genetica: il padre di J.Adams fu
Valutazione dell’attività del topo in “campo aperto”
Viene utilizzato per
studiare il
comportamento esplorativo
ed emotivo del topo. In
passato venivano misurati gli
eventi di deiezione come
reazione
all’ambiente nuovo e molto
illuminato. Oggi, una serie
di
Impiego di topi inbred per lo studio della genetica
del comportamento
I topi BALB/c, DBA/2,C3H/2 e C57
BL/6 sono da tempo impiegati in
questo
tipo di studi perchè hanno
caratteristiche
comportamentali diverse. E’possibile
studiare la segregazione dei
caratteri
negli ibridi di generazioni successive
tramite analisi genetiche classiche
come
il back-cross ed operare così la
Risultati di uno studio di selezione di topi per 30
generazioni successive per l’attività in campo aperto
2 linee (H1,H2) furono selezionate
per l’alta attività, 2 (L1,L2) per la
bassa e 2 (C1,C2) risultavano da un
continuo e casuale incrocio tra le
prime 2, servendo da controllo. Il
carattere è multigenico: infatti le due
linee divergevano progressivamente
ad ogni incrocio. Se fossero stati
implicati 1 o 2 geni, le due linee si
sarebbero separate dopo poche
generazioni. Dopo 30 reincroci una
linea è praticamente omozogote.
Valutazione sperimentale dell’interazione Genotipo-Ambiente con i topi
“brillanti” e “stupidi” provati col test del labirinto introducendo la
variabile: ambiente stimolante, normale, restrittivo.
1) L’ambiente stimolante
migliora notevolmente
le prestazioni dei topi
stupidi, mentre non ha
effetto su quelli brillanti,
2) Di converso, l’ambiente
testrittivo ha effetti
negativi sui topi brillanti
e nessun effetto su
quelli stupidi: entrambi
mostrano le stesse
capacità.
Tramite ripetuti incroci sono state realizzate moltissime razze canine, ciascuna con
caratteristiche morfologiche e comportamentali spesso finalizzate a particolari impieghi. I Terrier sono aggressivi, mentre gli Spaniel sono docili ed attratti dalla gente. I
cani pastori sono stati selezionati, non per la caccia, ma per svolgere compiti complessi e sono molto rispondenti all’insegnamento. I Beagle sono noti per il loro impiego nei test farmacologici ed i Doberman per guardia. Razze particolarmente aggressive sono state selezionate peri i combattimenti.
La capacità di imparare ad evitare gli errori nel test del labirinto
migliora in modo diverso a seconda dei ceppi di topi valutati
Mentre i topi DBA percorrono il labirinto con un solo errore
in media al 7° tentativo, i topi CBA sembrano presentare
un limite alle capacità di apprendimento.
La capacità di imparare ad evitare uno stress è funzione del numero di
tentativi eseguiti, ma anche del ceppo di topo impiegato
Preferenza per l’alcool nel topo.
I ceppi C57BL, C3H/2 mostrano preferenza, mentre i ceppi BALB/c e A/3 avversione
all’acool. Non è stata stabilita nessuna correlazione con i livelli di alcooldeidrogenasi e
di acetaldeide deidrogenasi. Gli effetti dell’alcool erano diversi: l’attività locomotoria
era ridotta dei C57Bl, immutata nei BALB/c e accresciuta nei C3H.
0,120
0,100
0,080
C57BL
C3H
0,060
BALB/c
A/3
0,040
0,020
0,000
1
2
3
Livelli di enzimi biosintetici del metabolismo delle catecolammine
nelle ghiandole surrenali di sottolinee di topi BALB/c
Modelli semplici e complessi per considerare la
genetica del comportamento
La storia del cromosoma Y ovvero il “cromosoma del
criminale”
• In 1965, Patricia Jacobs and coworkers
were to publish an article in Nature
revealing that 4% of inmates in a
scottish prison carried two copies of
the Y chromosome rather than one.
Within the general population, the
double Y chromosome has an incidence
of about 1 in 1000.
Cariotipo e comportamento
Mentre sono noti e convalidati comportamenti patologici associati ad
anomalie cromosomiche numeriche (trisomia 21), in altri casi si e’ trattato
di errori dovuti alla semplice mancanza di adeguate metodologie di studio
Fu ipotizzato il super maschio XYY che
ha una frequenza di 1/1000.Questi soggetti finiscono in prigione con una frequenza 20 volte superiore. Fu attribuita
a questa condizione genetica aggressività e violenza salvando più di un condannato dalla sedia elettrica. Analisi accurate
hanno dimostrato che più del 10% dei
giocatori di basket è XYY. Il difetto intellettivo dei soggetti XYY è presente solo
negli appartenenti alle classi sociali più
basse. Inoltre più del 95% di XYY non è
in prigione. La condizione XYY predispone a bassi livelli intelletivi in soggetti allevati in ambienti disagiati.
Un gene “imprinted” del cromosoma X è coinvolto nella funzione cognitiva
2
9,1
LIVELLI DEL DIFETTO SOCIOCOGNITIVO IN SOGGETTI NORMALI
E TURNER
10
9
8
PUNTEGGIO
I soggetti Turner hanno intelligenza normale, ma soffrono di problemi di socializzazione. I Turner 45,Xp avevano meno
problemi a socializzare dei 45, Xm. Ciò
suggerisce la presenza di un gene implicato nei processi socio-cognitivi che è
“imprinted” e non espresso dal cromosoma X materno. Analisi molecolari indicano che il locus sfugge all’inattivazione
dell’X e che giace vicino al centromero.
Se espresso solo dal cromosoma Xp,
potrebbe spiegare perchè i maschi (46,
XY) sono più vulnerabili a sviluppare
disordini del linguaggio ed hanno ridotta
attività socio-cognitiva, come nell’ autismo.
7
6
5
4
3
2
1
0
46,XY
46,XX
45,Xm
GENOTIPO
45,Xp
4,3
Embriologia
Gemelli monozigotici (MZ)
Gemelli dizigotici (DZ)
Placentazione
Bicoriale
Bicoriale
Monocoriale
Monocoriale
Due placente
Una placenta
Biamniotico
Monoamniotico
MZ 19%
DZ 58%
MZ 14%
DZ 42%
MZ 63%
DZ 0%
MZ 4%
DZ 0%
Quanti sono i gemelli nella popolazione
• I gemelli rappresentano il 2% della popolazione generale,
cioè la frequenza della gravidanza gemellare è dell’1%.
• Il rapporto tra le frequenze delle gravidanze gemellari
DZ e MZ è 2 : 1.
• Il rapporto tra le frequenze delle gravidanze gemellari
DZ con stesso sesso e DZ con sesso diverso è 1 : 1.
I gemelli: da eccezione biologica a metodo
di indagine
• Galton, F. (1876). The history of twins as a criterion of the
relative powers of nature and nurture. Journal of the
Anthropological Institute; 5: 391-406.
• Merriman, C. (1924). The intellectual resemblance of twins.
Psychological Monographs; 33: 1-58.
• Holzinger, K. J. (1929). The relative effects of nature and
nurture influences on twin differences. Journal of Educational
Psychology; 20: 141-148.
• Gedda, L. (1951). Studio dei Gemelli. Orizzonte Medico.
Somiglianza per caratteri quantitativi
Se un carattere quantitativo X (peso, altezza, pressione del
sangue) è misurato su N coppie di gemelli, si può considerare
la correlazione di Pearson:
5.5
1i
 X1 )(X 2i  X 2 )
i 1
s1
r
 (X
N

i 1
N
(X1i  X1 )
X2 = Gemello 2
N
2

i 1
(X 2i  X 2 )
2
-5.5
-5.5
X1 = Gemello 1
s2
5.5
Somiglianza per caratteri dicotomici
Se un carattere dicotomico X (X = 1 malato / X = 0 sano) è
rilevato su N coppie di gemelli, e se
Gemello 2
malato
sano
n00
n01
malato
Gemello 1
sano
n10
n11
n11 = n° coppie concordanti malate
nd = n01 + n10 = n° coppie discordanti
n00 = n° coppie concordanti sane
N = n11 + nd + n00
si possono considerare due misure di concordanza:
2n11
• “probandwise”: Pc  P(X i  1 | X j  1) 
i,j = 1,2 i  j
2n11  n d
n11
• “pairwise”: Pp  P(X1  1 e X 2  1 | X1  1 oppure X 2  1) 
n11  n d
Rischio di schizofrenia in funzione del grado di parentela
Genetica dell’orientamento sessuale
Concordanza caratteri gemelli Monozigotici (MZ) e dizigotici (DZ)
Correlazione tra parenti per la capacità cognitiva generale in
funzione del grado di parentela
Cambiamento della ereditabilità delle capacità cognitive generali (g)
nel corso della vita
La differenza dei coefficienti di
correlazione per g tra gemelli
MZ e DZ incrementa durante
l’adolescenza e la vita adulta: ciò
suggerisce un incremento dell’influenza genetica nel corso della
vita.
La correlazione tra fratelli adottivi
fornisce una stima diretta dell’importanza dell’ambiente comune.
Per g la correlazione è 0.25
nell’adolescenza, e -0.01 nella
maturità. Ciò suggerisce che
l’ambiente diviene meno importante dopo l’adolescenza
I complessi rituali dell’accoppiamento in
drosofila sono controllati da molti geni che
agiscono in modo sequenziale
Mutazioni in Drosophila che
modificano il comportamento
L’allele semidominante Hyperkinetic,
Hk,provoca lo scuotimento anomalo
degli arti, mentre il gene yellow modifica il corteggiamento nei maschi rendendoli menoattraenti.
Esistono ceppi con corteggiamento
omosessuale in entrambi i sessi.
Vi sono mutanti per l’olfatto che sono
attratti da odori repellenti per il ceppo
selvatico. Sono note mutazioni che alterano o elidono funzioni proprie del
corteggiamento (frecce): il gene fru
controlla la lunghezza dell’accoppiaMento.
C’è veramente differenza (nelle finalità) tra il canto di una
Drosophila e quello di un menestrello?
Che… vibrazioni!
Bzzzz.
Bzzz..Bzzz.
Bzzz…..
Bzzz…
Così la studentessa che ha seguito
il corso di
genetica del comportamento………
Uhh!!.. Cara…
ti sono
piaciuto?
Mah,…la
Drosofila
ci sa fare
di più!!!
!!!
!!!
!!!
!!!
E lo studente poco studioso
della genetica del
comportamento….
?
Caro,…. perché quel
libro di Genetica
proprio adesso?
?
da dove c…. si comincia?
?
?
…..invece lo studente con buon
profitto in genetica del
comportamento….
Ahh….sei stato …che ci vuoi fare..
…e’ un fatto di….
MAGNIFICO!!
…Genetica !
Mutante
fru !!
In realtà
il mutante
Fru ha
difetti di
innervazio
ne
serotonin
ergica
Modello molecolare del canale del potassio di
streptomyces lividans
Poro del potassio visto dall’alto
con all’interno uno ione potassio. La proteina è composta da
4 subunità identiche che circondano il centro del poro. Questa
struttura dovrebbe essere altamente conservata per tutti i
canali del potassio noti.
Struttura tridimensionale del canale del potassio in
Streptomyces lividans
a) vista del tetramero
dall’alto con uno ione
potassio nel mezzo,
b) vista laterale del
tetramero
Struttura e contorno del poro del K
I residui di Lys, Arg, Glu, Asp determinano cariche + e - ve colorate
in blue (bianco=neutre) e rosso. Le parti in giallo indicano le zone
idrofobiche dei residui semi-conservati (thr, Ile, Phe, Ala, Val)
Meccanismi di stabilizzazione dello ione K+ all’interno della mebrana
1) Un’ampia cavità acquosa in una zona del poro a superficie interna idrofobica
stabilizza uno ione K,
2) Eliche puntano la loro estremità negativa (in rosso) verso la cavità
Allineamento delle sequenze di canali K+ specifici
kcsa=S. lividans; kch= E. coli; Shaker= D. melanogaster; hKv1= H.sapiens;
mSlo= M. musculus; AKT1= Arabidopsis thaliana. Le ultime due sono di canali
non specifici per il K
Associazione tra l’orientamento sessuale ed il locus Xq28 nei
maschi, ma non nelle femmine
(Hu et al., Nature Genet. 11, p 248, 1995)
Furono analizzate famiglie con coppie
di gay e di lesbiche per l’associazione con Xq28. Mentre i maschi omosessuali mostravano più gay attraverso la linea femminile che quella maschile, gli stessi mostravano un egual
numero di sorelle lesbiche e da entrambi i rami della famiglia indicando
che l’osservato carico materno non è
un artefatto. Se il locus viene ereditato per via materna è atteso per più del
50% nei fratelli omosessuali, e meno
per le coppie omo-eterosessuali. Il locus non ha effetto nelle femmine.
L’associazione, nei maschi non è,
comunque, fortissima ed ha un livello
di significatività p=0.04
Nella tomba di Abu Sir di 4300 anni
fa, che sembra dare ragione al
cantante che s'annida in ciascuno di
noi, è stata trovata quella che per
ora è la più antica canzone d'amore
che si conosca. " Ti desidero
quando vedo la tua Neferu, ne sono
totalmente preso…". Perché Nefer,
il geroglifico che indica
generalmente la bellezza, sta anche
per vagina", aveva fatto scrivere
sulla pietra il giudice Inti, grande
dignitario e sacerdote del Faraone
Pepi (VI dinastia) dove compare
ritratto con la sposa Merut e i due
figli.
Modello di interazione genica nel comportamento sessuale di Drosophila
Gene transformer: tra
Gene fruitless: fru
Tra-mRNA
Fru-mRNA
Gene doublesex: DSx
DSx-mRNA
Proteina regolatrice lo splicing alternativo
splicing alternativo in
diversi sessi e tessuti
FRU
M
FRUF
Proteine regolatrici determinano
differenze ed identità sessuali
a livello neuronale-comportamentale
splicing alternativo sesso specifico
Lo stesso regolatore
Per geni strutturali
Diversi!!!
DSXM
DSXF
Controllano le differenze sessuali
a livello morfologico
Cinetica degli oppioidi
Farmaco
Riassorbimento ematico
Codeina
66%
34%
CYP3A4
CYP2D6
SNC
GSTs
Trasportatore
di membrana
(ABCB1)
UGTs
Fase 1
Fase 2
Glucoronazione
Metaboliti attivi es.
M-6-G (30%)
Metaboliti non attivi M-3-G
(70%)
Recettori
(OPRM1)
EFFETTO ANALGESICO
ESCREZIONE
Time course of pain decrease (VAS index)
following morphine treatment of
cancer patients
Box-and-Whisker Plot
10
VAS
8
6
4
2
0
0
30
7
Giorni
60
Polymorphic genes
ABCB1
OPRM1
Good Responders
(n=32) ∆vas = 3.6
m
+
Poor Responders
(n=28) ∆vas = 2-1.5
m
m
+
+
+
results
m