Sulfoniluree e cancro
Giorgio Grassi
SCDU Endocrinologia, Diabetologia e malattie del metabolismo
Az. Ospedaliero-Universitaria San Giovanni Battista di Torino “Le Molinette”
Sulfoniluree e Cancro
Fisiopatologia
Epidemiologia
Associazione tra terapia
con SU e mortalità per
tumore e prevalenza
della malattia
neoplastica
Esiste un legame
causale ?
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PUBMED
Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among
patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs:
retrospective cohort study using UK general practice research
database
Objective: To investigate the risk of
incident myocardial infarction,
congestive heart failure, and all cause
mortality associated with prescription of
oral antidiabetes drugs
Design: Retrospective cohort study
Setting: UK general practice research
database, 1990-2005.
Participants: 91 521 people with
diabetes
BMJ 2009;339:b4731
Risk of cardiovascular disease and all cause mortality
among patients with type 2 diabetes prescribed oral
antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK
general practice research database
Conclusions Our findings suggest a
relatively unfavourable risk profile of
sulphonylureas compared with
metformin for all outcomes
examined.
BMJ 2009;339:b4731
Fisiopatologia
Legame
Iperinsulinismo-cancro
Danno del DNA e
sviluppo di neoplasia
Epidemiologia
Dati derivanti da Trial
Studi Osservazionali
Studi caso controllo
Pazienti seguiti dalla prima registrazione di terapia
Ipoglicemizzante orale seguita poi dal trattamento
Per almeno 1 anno e per 5 anni, ossservando la mortalità
Increased Cancer-Related
Mortality
for Patients With Type 2
Per malattia
neoplastica
Diabetes Who Use Sulfonylureas or Insulin
Diabetes Care 29:254–258, 2006
Nei 5 anni di osservazione si sono osservati 40 decessi
Nel gruppo Metformina (3.3%), 205 (3.6%) nel gruppo
terapia combinata con metformina pari a 245 (3,5%) di decessi
In tutta la coorte metformina, mentre si sono osservati 162
(4.9%) nel gruppo sulfonilurea (p = 0.001)
Ipotesi conclusiva: nella coorte di persone trattate
Dall’inizio della studio con ipoglicemizzanti orali e seguiti
Per 5 anni, si osserva nei soggetti trattati con sulfoniluree
un aumento significativo delle morti correlate a neoplasia
Increased Cancer-Related Mortality for Patients With Type 2
Diabetes Who Use Sulfonylureas or Insulin
Diabetes Care 29:254–258, 2006
Gruppi comparabili ma la coorte in terapia con Sulfoniluree
Significativamente più anziana con prevalenza di uomini
mentre la coorte con metformina aveva maggior durata di terapia
e più probabilità di ricevere insulina, inoltre l’84% della
Coorte metformina era in associazione con sulfonilurea
Informazioni mancanti: glicemia basale o HbA1c
Peso o BMI , abitudine al fumo anche se è difficile
Pensare ad una differenza significativa tra le coorti
Increased Cancer-Related Mortality for Patients With Type 2
Diabetes Who Use Sulfonylureas or Insulin
Diabetes Care 29:254–258, 2006
Metformin and reduced risk of cancer in
diabetic patients
BMJ 2005;330:1304–5
Studio retrospettivo di coorte: 62,809 pazienti con eta > 40 anni
Divisi in 4 gruppi in base alla terapia
The influence of glucose-lowering therapies on cancer
risk
in type 2 diabetes
Diabetologia (2009) 52:1766–1777 DOI 10.1007/s00125-009-1440-6
Si conferma per il rischio di tumore la
progressione da Metformina a terapia insulinica.
Ma lo studio osservazionale è esposto all’effetto di molteplici
Confondenti: Età, durata di malattia, peso, controllo glicemico
The influence of glucose-lowering therapies on cancer
risk
in type 2 diabetes
Diabetologia (2009) 52:1766–1777 DOI 10.1007/s00125-009-1440-6
ACCORD Study
N Engl J Med 2008;358:2545-59
Intensive Blood Glucose Control and
Vascular
Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes
Gruppo intensivo:
Gliclazide (MR)
Durata: mediana 5
anni
Nessun effetto
significativo sulla
mortalità per ogni
causa
N Engl J Med 2008;358:2560-72.
10-Year Follow-up of Intensive Glucose
Control in Type 2 Diabetes
Morti cardiovascolari: 51%
SU-Ins
Morti per tumore 24.2%
La riduzione post-trial nel
gruppo Sulfonilureainsulina:
Morti correlate al diabete
17% (p=0,01)
Morti per ogni causa:
13% (p=0,01)
N Engl J Med 2008;359:1577-89
Metformina
Diabetes Care 33:322–326, 2010
Dati raccolti annualmente: A1c, lipidi, creatinina
microalbuminuria, Pressione arteriosa
Peso e altezza
Diabetes Care 33:322–326, 2010
Sulfonylurea use was not
significantly associated with cancer mortality
(0.69 [0.36–1.34]) nor was insulin use
(0.70 [0.36–1.34]).
Diabetes Care 33:322–326, 2010
Rischio di tumore da
Sulfoniluree ?
• Esiste un effetto di classe ?
Thisted H, Johnsen SP, Rungby J. Sulfonylureas and the risk
of myocardial infarction. Metabolism. 2006 May;55(5 Suppl
1):S16-9. PubMed PMID: 16631805.
• Patients with diabetes mellitus have an increased risk of
coronary artery diseases such as myocardial infarction.
Sulfonylureas are used in the treatment of diabetes mellitus
and have been linked with adverse cardiovascular effects
due to an apparent effect on myocardial ischemic
preconditioning. Individual sulfonylureas differ
pharmacologically and may have different effects. Although
the hypotheses were stimulated by animal studies and
experimental studies using intermediate end points, data on
the possible clinical implications in humans remain sparse.
However, recent data seem reassuring.
Risk and short-term prognosis of myocardial infarction
among users of antidiabetic drugs.
Am J Ther. 2006 Mar-Apr;13(2):134-40
• population-based case-control and follow-up
study, respectively. A total of 6738 cases of firsttime MI and 67,374 age- and gender-matched
population controls were identified from the Hospital
Discharge Registry and the Civil Registration System
of North Jutland County, Denmark, in the period
1994 through 2002
• The risk of MI appeared higher among users of
old sulphonylureas (adjusted OR, 2.07; 95%
confidence interval (CI), 1.81-2.37) than among
users of new sulphonylureas (adjusted OR, 1.36;
95% CI, 1.01-1.84).
Are sulphonylureas all the same? A
cohort study on cardiovascular and
cancer-related mortality
Any epidemiological analysis of treatment-related
outcomes
needs to be considered with caution, because of a
prescription bias which cannot be completely
eliminated
by statistical adjustments for known confounders
Acta Diabetol. 2009 Dec;46(4):279-84
Gliclazide, an oral hypoglycemic drug, possesses antioxidant
properties because of the aminoazabicyclo-octyl ring
grafted onto its sulfonylurea core
Evidence has been accumulated that T2DM patients
have an increased level of oxidative DNA damage, and their
effectiveness of DNA repair is diminished
Sulphonylureas and cancer: a casecontrol study
The present study does not support the hypothesis that a
class effect of sulphonylureas determined an increased risk
of cancer
Acta Diabetol. 2009 Dec;46(4):279-84
Rischio di tumore
aumentato da
Sulfoniluree ?
• Risulta però non chiaro se questo rischio
aumentato sia correlabile ad un effetto
diretto e non favorevole delle SU o ad un
effetto protettivo della metformina o
ancora dal peso di variabili non misurate
nello studio
• Effetto di classe ?