IL CARCINOMA DEL
DISTRETTO
CERVICO-FACCIALE
Nuove opzioni terapeutiche in Oncologia
Milano 23-25 gennaio, 2006
Razionale della chemio-radioterapia
nel carcinoma testa collo localmente avanzato
(stadio III/ IV)
Prof. Giovanni Mantovani
Dipartimento di Oncologia Medica
Università degli Studi di Cagliari
Policlinico Universitario
Il trattamento del carcinoma squamocellulare testa-collo
localmente avanzato (stadio III–IV) è stato il campo di
applicazione di estensivi trials clinici negli ultimi 20 anni.
Tradizionalmente le opzioni della terapia primaria erano
limitate alla resezione chirurgica e/o alla radioterapia
convenzionale mentre la chemioterapia era riservata a
pazienti con malattia recidivata e/o metastatica.
Dagli anni ‘90 la chemioterapia ha cominciato ad essere
utilizzata nel setting neoadiuvante come chemioterapia di
induzione e/o come combinazione chemio-radioterapia
sequenziale o concomitante1.
1Vokes
EE, Athanasiadis I, Ann Oncol 1996; 7:15-29
La chemioterapia si è dimostrata efficace in termini di aumento
della sopravvivenza statisticamente significativo, peraltro di
molto modesta entità.
Nella metaanalisi più recente riportante i dati individuali di tutti
i 10.741 pazienti inclusi in 36 trials randomizzati dal ’65 al ’93
si è dimostrato un aumento significativo della sopravvivenza
mediana in favore del trattamento chemioterapico in confronto
al solo trattamento locoregionale con una riduzione del 10%
del rischio di morte.
Questa riduzione corrisponde a un vantaggio assoluto in
sopravvivenza del 4% sia a 2 anni sia a 5 anni.
Il timing di somministrazione della chemioterapia è critico
dal momento che solo nei trials di chemio-radioterapia
concomitante vi è un beneficio significativo in
sopravvivenza (vantaggio assoluto dell’8% a 2 e 5 anni)
mentre non si dimostra un effetto significativo della
chemioterapia neoadiuvante da sola (e di quella
adiuvante)2.
2Licitra
L, et al. Ann Oncol 2004; 15 suppl 4: iv 267- iv 273
Come è noto, i tumori testa-collo danno in > il 60% dei casi
recidiva locale e solo in < del 30% dei casi metastasi a
distanza.
La chemioterapia di induzione agisce sulle micrometastasi a
distanza, è meno efficace in termini di controllo locale della
malattia, e quindi ha dimostrato minore impatto sulla
sopravvivenza.
La chemio-radioterapia concomitante può dare un migliore
controllo locale della malattia e infatti i recenti studi di chemioradioterapia concomitante utilizzanti regimi intensivi hanno
dimostrato un altissimo controllo loco-regionale (> 80%) e una
sopravvivenza a 3 anni di circa il 60% lasciando alla chirurgia
un ruolo quasi esclusivo di “salvataggio”.
In questi studi è stato osservato un capovolgimento dei
quadri classici di recidiva, in quanto la recidiva a distanza
è stata significativamente più frequente del fallimento
locale.
La chemio-radioterapia, soprattutto quella concomitante, è
peraltro gravata da una notevole tossicità rappresentata
soprattutto da grave stomatite/mucosite e
mielosoppressione3.
3Haraf
DJ, et al. Clin Canc Res 2003; 9: 5936-403
L’introduzione della chemioterapia (sia di induzione che di
chemio-radioterapia concomitante) ha consentito di ottenere
la preservazione d’organo (soprattutto nel caso del laringe),
obiettivo molto significativo dal punto di vista della qualità
della vita del paziente.
Il razionale quindi della associazione chemio-radioterapia è
quello di ottenere il miglior controllo locale di malattia, causa
più frequente di recidiva, unitamente a un ottimale controllo
delle recidive a distanza.
In questo campo sono stati rilevanti il trial clinico
randomizzato di radioterapia e chemioterapia alternanti
condotto da Merlano e coll.4
4Merlano
M, et al. J Natl Cancer Inst. 1996;88:583-9.
Five-year update of a randomized trial
of alternating radiotherapy and chemotherapy compared with
radiotherapy alone in treatment of unresectable squamous cell
carcinoma of the head and neck.
Merlano M, et al.
J Natl Cancer Inst. 1996;88:583-9
BACKGROUND: In 1992, we reported the first analysis of a randomized
trial comparing alternating radiotherapy and chemotherapy with
radiotherapy alone in the treatment of squamous cell carcinoma of the
head and neck. The results of that 3-year analysis indicated that the
combined treatment had superior efficacy.
CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: The superiority of alternating
chemotherapy and radiotherapy over radiotherapy alone in treating
unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck seen at 3
years was confirmed at 5 years. However, additional trials must be
conducted before considering the combined approach as standard
therapy.
e lo studio di chemioterapia di induzione seguita da
trattamento loco-regionale (chirurgia e radioterapia o
radioterapia da sola) condotto da Paccagnella e coll (J Natl
Cancer Inst 1994, 86:265-72)
PURPOSE: This trial was designed to determine whether intensive induction
chemotherapy administered before loco-regional treatment would improve survival
of patients with advanced disease.
CONCLUSIONS: When all 237 randomly assigned patients were analyzed, there
were no significant differences in the two treatment strategies in loco-regional
failure or in disease-free or overall survival, although the development of distant
metastases was reduced. For operable patients, the only benefit from neoadjuvant
chemotherapy was a significant reduction in the incidence of distant metastases.
For inoperable patients, neoadjuvant chemotherapy improved local control,
decreased the incidence of distant metastases, and improved the complete
remission rate and overall survival.
IMPLICATIONS: Confirmatory studies with effective chemotherapy regimens
delivered for an adequate number of cycles are required.
Negli ultimi anni a partire dal 2000, soprattutto per merito del
gruppo di Vokes dell’Università di Chicago, è stato
sperimentato un approccio consistente in una chemioterapia
di induzione che precede una chemio-radioterapia
concomitante intensiva con l’intento di eradicare le
micrometastasi a distanza.
Il regime basato sulla somministrazione settimanale di
carboplatino e paclitaxel per 6 settimane è seguito da una
chemio-radioterapia concomitante con paclitaxel, 5-FU
infusionale, idrossiurea e radioterapia iperfrazionata.
I pazienti erano tutti in stadio IV. La risposta completa
clinica raggiungeva il 100% , la sopravvivenza a 3 anni era
del 70%.
In questo studio è stato particolarmente interessante il
tentativo di ridurre la dose della radiazione per diminuirne
la tossicità pur mantenendo il controllo locale di malattia3.
3Haraf
DJ, et al. Clin Canc Res 2003; 9: 5936-403
Attualmente quindi il regime di trattamento con
chemioterapia di induzione seguita da chemio-radioterapia
concomitante può essere ritenuto un campo di studio
riservato a trials clinici che può dare probabilmente i risultati
migliori
sia in termini di aumento di sopravvivenza
che di miglioramento della qualità della vita, soprattutto
per quanto riguarda la preservazione d’organo.
Esso è peraltro gravato da una tossicità molto importante che
in alcuni casi può raggiungere i limiti della tollerabilità: tale
trattamento deve essere comunque gestito da gruppi con
provata esperienza.
Nella comune pratica clinica la chemio-radioterapia
concomitante, ove siano disponibili ed efficienti le strutture
radioterapiche necessarie, sta diventando il trattamento
standard (può essere ritenuto l’approccio migliore) anche se
gravato da una importante tossicità locale e sistemica.
Ove le strutture suddette non siano disponibili o l’esperienza
dell’équipe medica non sia adeguata, la polichemioterapia di
combinazione può essere ritenuta lo standard valido di
trattamento.
Il regime più utilizzato e che complessivamente ha dato i
risultati migliori è tuttora da ritenersi quello di Al-Sarraf
(cisplatino + 5-FU infusionale).
Il docetaxel si è dimostrato un farmaco notevolmente efficace
soprattutto in associazione al cisplatino.
Phase III study comparing cisplatin
plus fluorouracil to paclitaxel,
cisplatin, and fluorouracil induction
chemotherapy followed by
chemoradiotherapy in locally
advanced head and neck cancer.
Hitt R, et al.
J Clin Oncol 2005 23:8636-45
Conclusion
Induction chemotherapy with PCF was
better tolerated and resulted in a higher
CR rate than CF. However, new trials that
compare induction chemotherapy plus
CRT versus CRT alone are needed to
better define the role of neoadjuvant
treatment.