Indicazioni al trattamento con
Tossina botulinica
in ambito pediatrico
Andrea Martinuzzi
Istituto Ricovero e Cura a Carattere Scientifico “E. Medea”Associazione La Nostra Famiglia, Polo Regionale di Conegliano
I.R.C.C.S. "E. Medea" - Ass. La Nostra Famiglia Polo Veneto
Cenni storici
• 1897: van Emergen collega il botulismo alla tossina prodotta
dal Clostridium botulinum
• 1949: Burgen dimostra la azione di blocco della trasmissione
neuromuscolare da parte della tossina botulinica
• 1973: BTX-A utilizzata per trattare lo strabismo nei primati
• 1981: BTX-A utilizzata per trattare lo strabismo nell’uomo
• 1986: RCT in doppio cieco dimostra l’efficacia della BTX-A
nel trattamento della distonia cervicale
• 1993: Koman utilizza in uno studio aperto la BTX-A in PCI
• 2004: prima Cochrane review sull’uso della BTX-A nella PCI
• 2010: consensus table sulle inidicazioni e dosi della BTX-A
nel trattamento della spasticità nella PCI
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Tossina botulinica
• Prodotta da batterio Clostridium botulinum
• 7 sierotipi (A-G) usate solo A e B
• Tossina A:
– Botox: flaconi 100 U
– Dysport: flaconi 500 U (ratio conversione 3-5)
– Xeomin: flaconi da 100 U
• Tossina B:
– NeuroBloc
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Contenuto del farmaco
(HP=proteina emoaaglutinante,
NHP=proteina non-emoagglutinante)
Configurazione dei componenti della tossina botulinica
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Legame e
internalizzazione
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Complesso di fusione per
le vescicole di ACh
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Bersagli di clivaggio
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Reinnervazione
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BTX-A: effetto clinico
•
•
•
•
•
•
•
Iniettata direttamente nel muscolo iperattivo
chemodenervazione focale e temporanea
effetto inizia entro 24-72 h, massimo in 15 gg
beneficio clinico per almeno 12 settimane
possibile combinazione con altre terapie
nessuna reazione anafilattica riportata
effetti indesiderati:
– eccessiva debolezza
– diffusione
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Indicazioni cliniche
• Adulti:
– Distonia focale (blefarospasmo, crampo dello
scrivano, torcicollo, disfonia spasmodica, ..)
– Spasticità (SM, lesioni spinali, TCE, stroke; più
arto sup che inferiore)
– Iperidrosi, scialorrea, disfunzioni uretro-vescicali
– Emicrania cronica quotidiana
• Bambini
– PCI
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Usi terapeutici
tossina botulinica di tipo
AeB
• spasticità focale;
• deformità dinamica del piede equino dovuta a spasticità in
pazienti pediatrici deambulanti con paralisi cerebrale, di età ≥2
anni;
• disabilità della mano o del polso dovuta a ictus; blefarospasmo;
• emispasmo facciale e distonie focali associate; torcicollo
spasmodico;
• iperidrosi primaria persistente e severa delle ascelle che
interferisce con le normali attività quotidiane ed è resistente al
trattamento topico;
• l'iperattività detrusoriale di origine neurogena e l'emicrania
cronica (AIFA 2013).
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Tono muscolare
• Forza con la quale il muscolo resiste
all’allungamento
• in gran parte meccanismo riflesso a feedback negativo
• Legato a:
– Proprietà visco-elastiche + stato di contrazione
• Rilevato mediante:
– Palpazione + stato di contrazione
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Condizioni di alterazione del
tono muscolare
• Spasticità
– Aumento della resistenza all’allungamento velocitàdipendente
– accentuazione del tono legata ad aumento delle risposte
miotatiche
– interessamento non eguale in flessori / estensori
– release della innervazione g
– abolita da sezione delle radici posteriori
– tipica di lesioni del I MN
• Rigidità
–
–
–
–
aumentata resistenza alla mobilizzazione passiva
aumento del tono uniforme flessori-estensori
iperattività della componente g statica e delle risposte polisinaptiche
tipica di lesioni dei nuclei della base (vie dopaminergiche)
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• Distonia
– Presenza di contrazioni muscolari involontaria
persistenti causante modificazioni della postura ed
assunzione di posizioni anomale spesso bizzarre e
con pattern ripetitivi
– Tipica di alterazioni dei nuclei della base (putamenpallido)
– Classificabile sulla base di:
• Etiologia
• Distribuzione
• Risposta al movimento volontario
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Condizioni associate a
spasticità
•
•
•
•
Paralisi cerebrale infantile
Trauma cranio-encefalico o lesione spinale
Cerebrolesione anossica
Malattie neurodegenerative (HSP, FRDA,..)
Condizioni associate a Distonia
• Paralisi Cerebrale Infantile
• Distonia primaria generalizzata/focale
• Mal Neurodegenerative/disemtaboliche
• (Lesch Nyhan, PKAN,
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Paralisi Cerebrale Infantile (PCI)
Turba persistente ma non immutabile della
postura e del movimento dovuta ad
alterazioni della funzione cerebrale per
cause pre-peri-post natali,prima che se ne
completi la crescita e lo sviluppo (Bax 64)
Paralisi Cerebrale Infantile (PCI)
La PCI descrive un gruppo di disordini dello sviluppo
del movimento e della postura, che causano una
limitazione delle attività e che sono da attribuirsi a
disturbi intervenuti nello sviluppo fetale infantile del
SNC.I disordini motori delle PCI sono spesso
accompagnati da turbe della senso-percezione,
cognizione, comunicazione, comportamento e
fenomeni critici.
(2005)Executive Committee for the Definition of Cerebral Palsy
Impatto della spasticità:
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Trattamento della
Spasticità e della Distonia:
considerazioni preliminari
•
•
•
•
•
Cronicità / acuzie
gravità
distribuzione (diffusa o focale)
anatomia della lesione
Co-morbidità (cognitiva, psichiatrica,
ortopedica)
• disponibilità per i vari trattamenti
• rischio di complicazioni
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Razionale per il
trattamento
• Se il disturbo interferisce con:
– funzionamento
– postura
– comfort
– cura di sé e nursing
• Se la spasticità non è funzionale
• Se il trattamento è verosimile determini
significativi miglioramenti
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Obiettivi del trattamento
• Aumento ROM
• riduzione costo
energetico
• riduzione spasmi e
clono
• riduzione dolore
• migliore mobilità
• Migliorare il cammino
• ottimizzare l’uso di
ortesi
• migliorare la postura
• migliorare igiene e
nursing
• migliorare la cosmesi
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Opzioni di trattamento
•
•
•
•
•
Riabilitazione
terapia orale
chemodenervazione
terapia intratecale
terapia chirurgica (rizotomia, DBS)
La stabilizzazione medica e la rimozione di stimoli
dolorifici (ossificazioni eterotopiche, unghie
incarnite, infezioni urinarie, decubiti) PRECEDE
ogni altro trattamento
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Chemodenervazione
• Azione di indebolimento locale del muscolo
• terapia iniettabile temporanea, reversibile,
titrabile
– Tossina botulinica
– fenolo
– etanolo
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Selezione pazienti
• Non contratture strutturate
• spasticità che interferisce con la funzione, il
comfort o il nursing
• condizione nella quale una riduzione focale
del tono non comprometta il livello attuale di
funzionamento
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Identificazione del
muscolo
• Essenziale la conoscenza della anatomia e
dei pattern clinici
• riconoscimento di punti di repere
• Guida Ecografica
• guida EMG (eventuale elettrostimolazione)
– conferma la localizzazione
– aumenta la efficacia a dose minore
– utilizzabile anche in soggetti non collaboranti
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Dosaggi
• Dose massima per sito: • Dosi per muscolo:
– 10-50U / 50-250 U
• Volume massimo per sito
– 0.5-1 ml
• Dose massima
complessiva
– grossi muscoli (quadricipite,
ischio-crurali): 3-6 U/Kg o 1020 U/Kg
– piccoli muscoli (EPA, mano,
tricipite): 1-2 U/Kg o 4-8 U/Kg
– 12-20 U/Kg o 40 U/Kg
= 400-600 U o 1500 U
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Valutazioni:
Parametri e metodiche di valutazione dell’efficacia di trattamento
Goal Attainment Scaling
Valutazioni dell’outcome motorio:
Passive Range of motion (pROM)
Forza muscolare (MRC)
Controllo motorio selettivo (SCALE)
Spasticità (scala di Ashworth)
BFM scale/video distonia
Valutazioni dell’outcome funzionale:
Funzioni globali motorie (Gross Motor Function Measure)
Wee-FIM
Pre-inoculo e post-inoculo a 3-6-9-12 mesi
Caratteristiche della funzione motoria nelle PCI:
• Ridotto controllo motorio selettivo
• Spasticità
• Mancato equilibrio tra muscoli agonisti e antagonisti
• Deficitarie reazioni posturali
ALTERAZIONI
DEL
CAMMINO
AUMENTATO
COSTO
ENERGETICO
Diminuita capacità fisica (picco VO2)
Lavoro ad una proporzione
maggiore della massima capacità aerobica e maggior fatica durante il
cammino
Van Den Hecke A et al.
J Pediatr Orthop 2007
Camminando a 3 km/h, i bambini con PCI lavorano al 53.5% della loro
VO2max, mentre i controlli lavorano al 22.5%
Unnithan VB et al.
Med Sci Sports Exerc 1996
Aumentato costo energetico durante il cammino in bambini emiplegici
(fino a 3 volte maggiore rispetto ai bambini sani) e diminuzione della
lunghezza del passo e della velocità di cammino e aumento della cadenza
Piccinini L et al. Eura Medicophys 2007
Rose J et al. J Pediatric Orthop 1989 / Dev Med Child Neurol 1990 / Arch Phys Med Rehabil 1993
Bowen TR et al. J Paediatr Orthop 1998
CONSUMO
ENERGETICO
• Premessa: le vie metaboliche aerobiche rappresentano il metodo
principale per generare ATP durante l’esercizio prolungato
• Misurando il Consumo di O2 si determina la spesa energetica
Consumo O2:
Quantitativo di O2
consumato al minuto
[ml/kg per minuto]
≠
Costo di O2 :
Quantità di energia
impiegata per il cammino
consumo di O2 / velocità
[ml/kg per metro]
STUDIO CLINICO
1. Valutare l’efficacia del trattamento con
tossina botulinica ai muscoli gastrocnemi sul
consumo energetico in bambini emi/diplegici spastici
affetti da PCI
2. Verificare se una misura generale di consumo
energetico può essere uno strumento di valutazione
dell’efficacia del trattamento effettuato
PROCEDURA:
Inoculazione di
15 (Dysport) o 5 (Botox) U/Kg
ai muscoli gastrocnemi
Trattamento cinesiterapico
1h/die per 2 settimane
Valutazione del consumo energetico
con K4b2 e monitor Polar HRTM
prima e a 3 mesi dalla tossina botulinica
A riposo da seduti e in stazione eretta
Su tapis-roulant a 0.6 - 1.2 - 2.4 - 4.4 km/h
VALUTAZIONE
STRUMENTALE:
K4b2
•
Sistema ergospirometrico portatile per la
valutazione, “ breath-by-breath ” , della
funzionalità cardiorespiratoria durante lo
sforzo
•
Unità Portatile, che trasmette i dati relativi
alle misurazioni effettuate in tempo reale
ad una Unità Ricevente collegata ad un PC
•
Un
sensore
ventilazione
optoelettronico
contando
il
misura
la
numero
di
rivoluzioni della turbina al minuto
•
Analizzatori rapidi di O2 e CO2
RISULTATI
40
*
Consumo di ossigeno [Vo2/kg]
35
*
30
25
Pre BTX-A
20
Post BTX-A
* = p<0.05
15
10
5
0
Sitting
Standing
Walking on 0.6 Walking on 1.2 Walking on 2.4 Walking on 4.4
Km/h
Km/h
Km/h
Km/h
RISULTATI
35
Costo energetico [Cw]
30
25
20
Pre BTX-A
*
15
Post BTX-A
*
10
5
0
Walking on 0.6
Km/h
Walking on 1.2
Km/h
Walking on 2.4
Km/h
Walking on 4.4
Km/h
* = p<0.05
Dopo inoculazione di tossina botulinica ai muscoli gastrocnemi
1. Diminuzione di Consumo d’ossigeno, Costo d’ossigeno e Costo
energetico a tutte le velocità, statisticamente significativa a
velocità elevate (2.4 km/h e 4.4 km/h)
2. Miglioramento dell’efficacia del cammino, soprattutto a velocità
elevate
• Minor spasticità
• Diverso utilizzo delle relazioni biomeccaniche dei diversi
segmenti implicati nella deambulazione
• Riduzione delle co-contrazioni della coppia agonistiantagonisti del piede
riduzione del costo energetico
maggiore efficacia del push-off
Effetti indesiderati
in letteratura
Effetti locali:
Dolore, Bruciore,
1-7%
Ecchimosi, Emorragia,
Debolezza muscolare localizzata
Effetti sistemici: Febbre, Malessere, Stanchezza, Sonnolenza,
Debolezza muscolare generalizzata, Mialgia
Ptosi palpebrale, Diarrea,
Gastralgia, Ritenzione/Incontinenza urinaria,
Anomalie dell’andatura, Cadute,
Reazioni allergiche,
Otalgia, Infezioni, Disturbi cardiovascolari
Diffusione a muscoli non-target
Reazione immunitaria neutralizzante
Effetti indesiderati
XEOMIN
32%
49%
BOTOX
NESSUN EVENTO
19%
Eventi avversi a 48 ore
41%
35%
Eventi avversi a 10 giorni
24%
p=0,079 (48 h)
9%
5%
p=0,228 (10 gg)
p=0,408 (3 mm)
86%
Eventi avversi a 3 mesi
Frequenza degli eventi avversi per il gruppo A (Xeomin) e B (Botox).
Frequenza degli eventi avversi per il gruppo A (Xeomin) e B (Botox).
Frequenza degli eventi avversi per il gruppo A (Xeomin) e B (Botox).
Mancata risposta
• Non-responders primari
– errata localizzazione o selezione del muscolo
– insufficiente dosaggio
– soluzione avariata
• Non-responders secondari
– idem
– presenza di anticorpi neutralizzanti (3-11%
dei pazienti con distonia sviluppano Ac)
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Percorso del bambino con
necessità di trattamento di
chemodenervazione
• Valutazione della indicazione
• Identificazione degli obiettivi e dei muscoli target
• Discussione e definizione del contratto terapeutico
con la famiglia, informazione al PLS
• Misurazioni T0
DH
• inoculo
• Trattamento intensivo (se indicato) 10-15 gg
• Rivalutazione a 1-3-6 mesi
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Conclusioni
• La chemodenervazione con tossina è una procedura
efficace e relativamente sicura nella gestione dei
disturbi del tono e del movimento in età pediatrica
• Molti degli usi correnti restano off-label in questa
fascia di età, come pure l’utilizzo di alcune delle
formulazioni disponibili
• Il trattamento deve essere inserito in un più
complessivo progetto riabilitativo ed associato a un
programma definito in obiettivi, modalità, indicatori e
tempi
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