Trial clinici in oncologia
Corrado Magnani
Check-list
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Protocollo
Definizione degli obiettivi
– Chiarezza
– Aggiornamento rispetto alle conoscenze scientifiche
– Non replicazione / giustificazione
– Formulazione dell’ipotesi di lavoro e dell’ipotesi nulla
Revisione etica
Consenso informato
Definizione della popolazione in studio
Criteri di ammissione / esclusione
Randomizzazione (nei dettagli)
Somministrazione trattamento
Criteri di valutazione degli effetti
Schede di raccolta dati
Calcolo della potenza statistica
Conduzione dello studio in cieco
– Placebo (solo paziente in cieco)
– Somministrazione in cieco
– Valutazione effetti in cieco
Criteri interruzione predefiniti
Criteri di uscita dallo studio predefiniti
Follow-up a lungo termine (se appropriato)
Analisi dati
– Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione
– Analisi ‘intention to treat’
– Uso di metodi statistici appropriati,verifica delle assunzioni per i test parametrici
– Correzione per i test multipli
Congruità delle conclusioni con i risultati
Divulgazione risultati
Le tabelle ed i dati di esempio sono tratti da:
• Van Cutsem et al. Oral capecitabine compared with
intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients
with metastatic colorectal cancer: results of a large
Phase III study. J Clin Oncology 2001; 19:4097-4106.
• The ALLHAT officers. Major outcomes in high risk
hypertensive patients randomized to angiotensine
converting enzime inhibitor or calcium channel
blocker vs diuretic. JAMA 2002;288:2981-2997.
Clinical Trial o Esperimento Clinico
Controllato
• esperimento condotto per misurare l’efficacia
di un trattamento terapeutico.
• Spesso indicato come Randomized Clinical
Trial o Trial Clinico Randomizzato.
Clinical Trial o Esperimento Clinico
Controllato
• Un clinical trial non è uno studio isolato
ma si inserisce in una sequenza di
indagini per conoscere e valutare le
‘prestazioni’ di un farmaco o di un
trattamento.
• Studi di famacocinetica
• Fase 1: studio preliminare per la ricerca della dose
massima tollerata e la valutazione della tossicità
(pochi volontari)
• Fase 2: dimostrazione preliminare di efficacia (pochi
pazienti, talvolta suddivisi in diversi gruppi)
• Fase 3: misura dell’efficacia del trattamento, in modo
comparativo con tratt. alternativi
• Fase 4: farmacovigilanza (tossicità ed effetti tardivi)
• Meta-analisi
• Studi sugli effetti a distanza dopo la
cessazione del trattamento,
– indesiderati (recidive, secondi tumori,
invalidità, mortalità….)
– auspicabili (buona qualità di vita,
inserimento sociale, fertilità..)
• Gli studi di fase III sono necessariamente
studi comparativi
• Gli studi di fase II e IV possono essere sia
comparativi sia non-comparativi (uso di serie
storiche, confronti interni)
• Negli studi di fase I si studiano gruppi di 3
pazienti, con livelli di farmaco diversi.
Come si costruisce un C.T.
• Definizione del problema e dei risultati attesi.
• Aspetti etici
• Definizione dei criteri di inclusione dei pazienti
• Multicentrico vs. unicentrico
– Potenza dello studio
– Tempo previsto per il risultato
– Complessità e costi
Come si costruisce un C.T.
• Procedure di assegnazione dei diversi
trattamenti ai diversi pazienti
• Valutazione della risposta a livello
individuale
• Analisi dei dati (Valutazione della
risposta a livello dello studio)
• Disponibilità dei dati per metanalisi,
follow-up
Definizione del problema e dei
risultati attesi.
• Il quesito non è di competenza dello
statistico ma del clinico cui lo statistico
fornisce la metodologia necessaria e
(quando opportuno) uno stimolo critico.
• Problema e risultati attesi debbono
essere chiaramente specificati nel
protocollo dello studio.
Definizione del problema e dei
risultati attesi.
• Es.1: la somministrazione di
chemioterapia migliora la sopravvivenza
dei paz. già sottoposti ad intervento
chirurgico?
• Es.2 il diverso schema di trattamento
con un chemioterapico ne migliora
l’efficacia?
Definizione del problema e dei
risultati attesi.
• Es.3: la riduzione del trattamento
radioterapico non pregiudica la
sopravvivenza?
• Es.4: tra due farmaci si rilevano
differenze di effetto o di tossicità?
Studio ALLHAT
Aspetti etici
• Requisiti:
– incertezza tra diverse soluzioni equivalenti
– sufficiente conoscenza dei farmaci
– qualità dello studio
• Revisione scientifica
• Comitati etici
• Consenso informato
Selezione dei pazienti
Riduzione della variabilità nella risposta
(quindi pazienti molto omogenei)
vs.
Possibilità di generalizzare il risultato
(quindi un campione di tutti i possibili
pazienti)
Selezione dei pazienti
La risposta più frequente è la riduzione
della variabilità, con conseguente
miglioramento dell’efficacia
dell’esperimento.
Inoltre: caratteristiche tali da far
prevedere una buona tolleranza ai
farmaci e disponibilità a partecipare
all’intero studio.
Selezione dei pazienti
Altri fattori da considerare:
analisi stratificate per caratteristiche o fattori
prognostici
maggiore ‘robustezza’ del risultato se coerente
in pazienti con caratteristiche diverse
maggiore utilità dell’informazione prodotta
perché spesso i pz. reali non sono così
omogenei
Confronto tra Capecitabina e fluorouracile +
leucovorin nel tumore metastatico del colon
(J Clin Oncol 2001 19: 4097-4106)
Domanda:
la somministrazione per os di un composto
che a livello cellulare rilascia 5-FU ha la
stessa efficacia della somministrazione di 5FU endovenosa?
Potenza dello studio
• Ipotesi nulla
• errore di I° e di II° tipo
Potenza dello studio
• Ipotesi nulla: ipotesi di lavoro, formulata
in modo da poter essere esclusa,
spesso opposta all’ipotesi che
desideriamo dimostrare
• es. Ho: non vi sono differenze nella
sopravvivenza tra i pazienti trattati con
A e con B
Potenza dello studio
• errore di I° tipo: probabilità di escludere
l’ipotesi nulla quando è vera
• errore di 2° tipo: probabilità di non
escludere l’ipotesi nulla quando è falsa
• La potenza dello studio si calcola in
base a:
– numero soggetti
– entità ipotizzata dell’effetto o margine
di equivalenza
– errori di 1° e 2° tipo
• Nell’esempio (Van Cutsem):
• err. I° tipo 0.025
• err. II° tipo 0.20 (potenza = 0.80)
• margine equivalenza 10% con risposta
attesa 20%
• -----> n. soggetti = 302 (per gruppo di
trattamento)
Selezione dei pazienti
• Rappresentatività dei pazienti inclusi
nello studio rispetto all’universo dei
pazienti della malattia in studio
• Allocazione casuale del trattamento
• Considerazione delle altre variabili di
interesse (stratificazione)
Rappresentatività dei pazienti inclusi
nello studio rispetto all’universo dei
pazienti della malattia in studio
elenco dei pazienti affetti dalla malattia
– in ciascuno dei centri
– informazioni essenziali
– indicazione dell’inclusione o meno nello
studio (con motivi)
Allocazione casuale del trattamento
(non dei pazienti)
(anche detto Randomizzazione)
• Busta chiusa
• ‘Call centre’
• Blocchi randomizzati
Allocazione casuale del trattamento
(non dei pazienti)
Non dipende dal ricercatore
Non dipende dal paziente
Garantisce l’uniformità dei gruppi a confronto
rispetto a tutte le variabili, anche se non
considerate esplicitamente.
Giustificato dalla potenziale equivalenza dei
trattamenti che sono posti a confronto
Busta chiusa - ‘Call centre’
Per ogni nuovo paziente si estrae una
busta (alternativa: si prende la busta
con il numero progressivo
corrispondente).
Nella busta è indicato il trattamento.
Il ‘call centre’ funziona in modo analogo
ma consente un controllo migliore
dell’andamento dei C.T. multicentrici.
Blocchi randomizzati
Buste del primo blocco (es.)
A
A
B
A
B
B
= 3A, 3B
Buste del secondo blocco (es.)
B
A
B
B
A
A
= 3A, 3B
ecc. ecc.
Blocchi randomizzati
La randomizzazione è condotta per blocchi,
in modo che in ciascun blocco il numero di
pazienti assegnato a ciascun trattamento
sia costante.
Bisogna evitare che la regola sia evidente !!!
• Nell’esempio (Studio multicentrico)
• call centre telefonico automatico
• blocchi randomizzati di 6 pz.
• Le modalità di registrazione dei pazienti
eleggibili non sono ben precisate
Verifica del
buon esito
della
randomizzazione
• Esempio: Studi AIEOP - protocollo LLA
2000
• registrazione su data base comune via
internet
• contestuale randomizzazione
Criteri di ‘uscita’
• Lo statistico è subordinato al clinico
• Regole nel protocollo
– tossicità
– non compliance
• Analisi secondo trattamento effettivo o
trattamento assegnato?
• Registrazione pignola degli scostamenti
dal protocollo per ciascun paziente
Uscita dal protocollo nell’esempio
CAP (n=301) 5-FU (n=301)
Malattia
progressiva
Reazioni
avverse
Rifiuto del
trattamento
153
165
40
32
20
20
Terapia effettivamente somministrata
nell’esempio
>= 1 dose
99%
Per 6 sett.
80%
Per 30 sett.
28%
Come distribuita nei 2 gruppi?
Es. con dati fittizi
popolazione pazienti
ignota
pazienti inclusi
1558
Placebo =813
(33 non eleggibili)
in studio = 563
Decessi= 44
Mortalità= 5,4%
Ritirati=220
Decessi= 20
Mortalità= 9,0%
Trattati = 816
(38 non eleggibili)
In studio= 580
Decessi= 62
Mortalità= 7,6%
Ritirati= 195
Decessi= 23
Mortalità= 11,7%
Trattamento reale
oppure
Trattamento programmato
?
End-point
• Riduzione lesione
• Remissione
• Riduzione sintomi
• Sopravvivenza
• Durata dell’intervallo libero da malattia
• Effetti indesiderati del farmaco
Effetti indesiderati del farmaco
Valutazione della risposta a livello
individuale
• Cieco
• Doppio cieco
• Placebo
Valutazione dell’end-point
• Valutazione in cieco
• Metodi obiettivi
• Confronto tra revisori (test K o
coefficiente correlazione intra-classi)
• Sopravvivenza da dati anagrafici
Frequenza di risposta al trattamento
Clinico
CAP
5-FU
26.6%
21.7-32.0
17.9%
13.8 – 22.8
Frequenza di risposta al trattamento
confronto tra osservatori
C AP
5-FU
R evisore
esterno
18.9%
14.7-23.8
15.0%
11.1-19.5
C linico
26.6%
21.7-32.0
17.9%
13.8 – 22.8
Frequenza di risposta al trattamento
Schede raccolta dati
• Regole generali di preparazione di un
questionario (leggibilità, qualità di
stampa, istruzioni chiare)
• Test
• Revisione esterna
Metodi di analisi
• Analisi sopravvivenza
• Analisi per dati quantitativi
• Analisi per dati categorici
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Analisi univariate
Analisi stratificate
Analisi multivariate
Metodi non-parametrici
Metodi di analisi
• E’ opportuno che le linee generali
dell’analisi siano già definite nel
protocollo dello studio.
Analisi sopravvivenza
• Tempo di sopravvivenza: intervallo tra
due eventi:
– evento iniziale (diagnosi, inizio terapia)
– evento finale (morte, recidiva, ripresa di
malattia)
– l’evento iniziale corrisponde all’ingresso
nello studio;
– l’evento finale può non verificarsi
(osservazioni troncate - censored)
Analisi sopravvivenza
• Metodi di analisi:
– analisi non parametriche
(prod.Lim.Estim o ‘di Kaplan Meier’)
– analisi con modelli parametrici
(esponenziale, Weibull, altri)
– Analisi multivariate con modelli di Cox
Metodi come il calcolo della durata
media sono scorretti!!
Time To Progression.
Analisi sopravvivenza
• Esempio: CT per la valutazione della
chemioterapia adiuvante in pz. di tumore
polmonare sottoposti ad intervento
chirurgico.
Specificità dell’oncologia
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Gravità
Effetti misurati ad intervalli medio - lunghi
Interesse per gli effetti a lungo termine
Possibilità di valutazione obiettiva dei
risultati
• Analisi sopravvivenza
Metaanalisi
• il principio è che studi diversi forniscano
differenze nel risultato solo a causa
della variazione casuale
• pertanto
• tali studi possono essere riuniti con
aumento della precisione
Metaanalisi
• Obiettivo
• Metodi statistici
• Dati -> rassegna esaustiva
• Rassegne disponibili (es. Cochrane)
Bibliografia
• Peto R, Pike MC, Armitage P et al. Design and analysis of
randomized clinical trials requiring prolonged observation of each
patient. I Introduction and design Br. J. Cancer 1976; 34: 585612. II Analysis and examples Br. J. Cancer 1977; 35: 1-39.
• Marubini E and Valsecchi. Analysing Survival Data from Clinical
Trials and Observational Studies, Wiley, 1995.
• Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL Fundamentals of Clinical
Trials Springer, 1998
• Piantadosi S. Clinical Trials - A methodologic Perspective. Wiley,
1997
Check-list
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Protocollo
Definizione degli obiettivi
– Chiarezza
– Aggiornamento rispetto alle conoscenze scientifiche
– Non replicazione / giustificazione
– Formulazione dell’ipotesi di lavoro e dell’ipotesi nulla
Revisione etica
Consenso informato
Definizione della popolazione in studio
Criteri di ammissione / esclusione
Randomizzazione (nei dettagli)
Somministrazione trattamento
Criteri di valutazione degli effetti
Schede di raccolta dati
Calcolo della potenza statistica
Conduzione dello studio in cieco
– Placebo (solo paziente in cieco)
– Somministrazione in cieco
– Valutazione effetti in cieco
Criteri interruzione predefiniti
Criteri di uscita dallo studio predefiniti
Follow-up a lungo termine (se appropriato)
Analisi dati
– Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione
– Analisi ‘intention to treat’
– Uso di metodi statistici appropriati,verifica delle assunzioni per i test parametrici
– Correzione per i test multipli
Congruità delle conclusioni con i risultati
Divulgazione risultati