DISFUNZIONE DEL TESSUTO ADIPOSO E MALATTIE CRONICHE: NUOVE PROSPETTIVE NUTRACEUTICHE Roberta Masella Sanità Pubblica Veterinaria e Sicurezza Alimentare Is8tuto Superiore di Sanità Fegato
steatosico
Retroperitoneale
Pre-peritoneale
Pancreas
Stomaco
Retroperitoneale
Perirenale
Intestino
Mesenterico
Sottocutaneo
addominale
Sottocutaneo
addominale
Omentale
Gluteale
Coscia
INSULINO-RESISTENZA
• L’insulino-resistenza viene definita come una
ridotta capacità dell’insulina nel regolare
l’omeostasi del glucosio in tessuti specifici
• E’ comunemente associata a patologie quali
obesità, diabete di tipo II, ipertensione e
aterosclerosi
• L’insulino-resistenza può avere una base
genetica ma può anche essere influenzata da
fattori acquisiti o ambientali.
Scarsa attività fisica
Eccesso
ponderale
Fumo di sigaretta
INSULINO-RESISTENZA
Localizzazione
viscerale dell’adipe
Uso di farmaci (es.
glucocorticoidi)
Alterazioni metabolismo
Dieta iperlipidica
IPOTESI 1
LDL ossidate, i cui livelli circolanti aumentano in
corso di obesità, diabete tipo 2, e arteriosclerosi,
possono avere un ruolo nella insulino-resistenza
presente in tali stati patologici alterando la
sensibilità all’insulina di adipociti viscerali ?
Insulina e uptake del glucosio
Insulina
Recettore
Insulinico
GLUT4
Membrana Plasmatica
PI 3-Chinasi/Akt
IRS
Y-P SH2
p85 p110
Y-P
SH2
Jiang et al, J Clin Invest, 1999 modificato Vescicola
di GLUT4
Glucose uptake
200 *
200 #
150 *
150 #
250 % vs untreated
GLUT4
100 100 50 50 0 INS
oxLDL
0 -
*p<0.001 vs untreated +
-
+
+
INS
oxLDL
GLUT4
GAPDH
#p<0.001 vs INS B. Scazzocchio et al. J. Lipid Res. 2009. 50: 832–845. -
+
-
+
+
% respect to CTR IRS-­‐1 protein 100
* 50
* ** 0
4 4
0 01 12 23
Time of exposure to oxLDL (hours) IRS-­‐1 GAPDH p-­‐IRS-­‐1(Ser307) p-­‐IRS-­‐1(Ser307)/IRS-­‐1 250 200 150 100 50 0 CTR p-­‐IRS-­‐1(Ser307) IRS-­‐1 B.Scazzocchio et al. J. Lipid Res. 2009. 50: 832–845. oxLDL 5
B. Scazzocchio et al. J. Lipid Res. 2009. 50: 832–845. CONCLUSIONI-1
•  La disfunzione dell’adipocita indotta da oxLDL
induce insulino-resistenza diminuendo l’uptake
del glucosio e i livelli di GLUT4 di membrana
Tale alterazione dipende
•  dall’inattivazione dell’IRS1 che determina un
blocco nella trasmissione del segnale insulinico,
•  dall’attivazione di pathway infiammatori
(NF-κB)
Nutraceutica = studio degli alimenti che hanno
una funzione benefica sulla salute
Alimenti nutraceutici = alimenti funzionali
Nutraceutico= principio attivo naturale contenuto
in un alimento funzionale con proprietà curative di
comprovata efficacia
•  Increased consumption of fruit and vegetables for the primary prevention of
cardiovascular diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2013.
•  Health benefits of fruit and vegetables. Adv Nutr. 2012; 3:506-16
•  Population-level changes to promote cardiovascular health(on behalf of the
PEP section of the EACPR). Eur J Prev Cardiol. 2013; 20(3):409-21
•  Interventions for increasing fruit and vegetable consumption in children aged 5
years and under. Cochrane Database Syst Rev 2012 doi:
10.1002/14651858.CD008552.pub2.
•  Systematic review and meta-analysis of school-based interventions to improve
daily fruit and vegetable intake in children aged 5 to 12 y. Am J Clin Nutr.
2012;96(4):889-901.
•  Health effects of mixed fruit and vegetable concentrates: a systematic review of
the clinical investigations. J Am Coll Nutr. 2011; 30(5):285-94.
POLIFENOLI
Acidi Fenolici SPlbeni Acidi idrossicinnamici Acidi idrossibenzoici Flavonoidi Isoflavoni Flavonoli Antociani Flavanoni, flavoni Flavanoli Catechine Pro(anto)cianidine •  High anthocyanin intake is associated with a reduced risk of myocardial infarction
in young and middle-aged women. Circulation. 2013; 15;127(2):188-96.
•  Dual association between polyphenol intake and brest cancer risk according to
alchol consumption level: a prospective cohort study. Breast Cancer Res Treat.
2013;137(1):225-36.
•  Higher anthocyanin intake is associated with lower arterial stiffness and central
blood pressure in women. Am J Clin Nutr. 2012; 96(4):781-8.
•  Dietary flavonoids intakes and risk of type 2 diabetes in US men and women. Am J
Clin Nutr. 2012; 95(4):925-33.
•  A randomised trial to investigate the effects of acute consumption of a blackcurrant
juice drink on markers of vascular reactivity and bioavailability of anthocyanins in
human subjects. Eur J Clin Nutr. 2011; 65(7):849-56.
•  Dietary blueberry attenuates whole-body insulin resistance in high fat-fed mice by
reducing adipocyte death and its inflammatory sequelae. J Nutr 2009; 139: 1510-6
IPOTESI 2
Cianidina glucoside e il suo metabolita acido
protocatecuico, sono in grado di esercitare un
effetto insulino-sensibilizzante, e con quale
meccanismo molecolare, in adipociti primari umani
resi insulino-resistenti da LDL ossidate?
oxLDL
(0.1 mg/mL)
C3G
cianidina
acido protocatecuico
Glucose uptake
300
#
*
§
300
§
#
100
0
INS
oxLDL
C3G
PCA
-
+
+
+
+
-
+
+
+
-
-
+
+
+
+
+
+
-
B.Scazzocchio et al. Diabetes 60:2234–2244, 2011
% vs untreated
% vs untreated
#
200
GLUT4 translocation
#
200
0
GLUT4
GAPDH
§
#
100
INS
oxLDL
C3G
PCA
§
*
-
+
+
+
+
-
-
+
+
+
-
-
-
+
-
+
+
+
+
+
p-­‐IRS1(Ser307) *
250 150 #
% vs untreated
200 100 50 0 INS
oxLDL
PCA
+
-
*p<0.001 vs INS #p<0.001 vs oxLDL B. Scazzocchio et al. submitted 2013
+
+
-
+
+
+
CONCLUSIONE 2
•  La cianidina glucoside e il suo metabolita acido
protocatecuico contrastano la insulino-resistenza
indotta da LDL ossidate
•  preserva la capacità della cellula di rispondere
allo stimolo insulinico impedendo la inattivazione
di IRS1
Glucose Uptake without insulin
with insulin
30000 * 20000 * * * 10000 0 0
10 25 50 C3G (µM)
# 30000 DPM/min/mg cell protein
DPM/min/mg cell protein
# *
20000 * 0
25 % vs untreated
* 100 50 GLUT4
GAPDH
200 150 * * +
-
+
100 50 0 -
+
-
+
INS
PCA
p-IRS-1 tyr
IRS-1
B.Scazzocchio et al. Diabetes 60:2234–2244, 2011 150 p-­‐IRS1 (Tyr) 0 PCA
50 PCA (µM)
150 INS
100 0 100 % vs untreated
* *
10000 GLUT4 translocaPon 200 *
-
PPARγ
* 4,00
* 3,00
AXvità (Abs 450nm) mRNA (arbitrary unit) 1 2,00
1,00
0,00
untreated C3G * * 0,5 0 untreated PCA C3G ADIPONECTINA
* mRNA (arbitrary unit) 3 * 2 1 0 untreated C3G PCA B.Scazzocchio et al. Diabetes 60:2234–2244, 2011
*
150 secre8on (% of untreated) 4 PCA *
100 50 0
untreated C3G PCA CONCLUSIONI 3
•  La cianidina e l’acido protocatecuico esercitano
una azione insulino-mimetica attivando la via di
segnale insulinico e stimolando la produzione di
fattori ipoglicemizzanti
•  Tali attività nutraceutiche potrebbero offrire
nuove strategie preventive/terapeutiche contro
l’insulino-resistenza.
ISS- Alimentazione
Beatrice Scazzocchio
Rosaria Varì
Carmelina Filesi
Patrizia De Sanctis
Antonio D’Amore
Carmela Santangelo
Massimo D’Archivio
Claudio Giovannini
ISS- Immunoregolazione
Università di Catania
Sandra Gessani
Manuela Del Cornò
Patrizia Puddu
Fabio Galvano
Giovanni Livolti
Clinica Fabia Mater
Nunzia Iacovelli
Università Cattolica del Sacro Cuore
Augusto Veneziani