Aspetti Clinici e Terapeutici del
Reflusso Vescico-ureterale
E. Merlini
U.O. di Chirurgia Pediatrica
A.O. Maggiore della Carità
Novara
Anatomia della giunzione ureterovescicale
• Le caratteristiche anatomiche del normale
meccanismo a valvola includono:
– L’ingresso obliquo dell’uretere in vescica
– La sufficiente lunghezza dell’uretere
intramurale e sottomucoso
– L’ adeguata fissazione dell’uretere al trigono
Teorie tradizionali sulla patogenesi del
reflusso
• Il Reflusso è provocato da una congenita brevità
del tratto intravescicale e sottomucoso dell’uretere.
• La lunghezza dell’uretere intravescicale dipende
dal punto di origine dell’uretere dal dotto
mesonefrico comune.
Anatomia della giunzione ureterovescicale
RVU primitivo
Acquisizioni recenti
• Definizione dei soggetti a rischio di reflusso
• Aspetti genetici e di biologia molecolare
• Riconoscimento dell’RVU neonatale come entità distinta
dal reflusso diagnosticato in epoca successiva
• Identificazione della minzione disfunzionale come fattore
concausale del reflusso
• Precisazione del ruolo del RVU nel determinismo delle
infezioni urinarie
• Ruolo della terapia chirurgica del reflusso
Soggetti a rischio di RVU
• Fratelli di bambini affetti da RVU (25-35%)
Connolly 1997
• Figli di genitori affetti da reflusso
• Neonati con diagnosi prenatale o neonatale di idronefrosi
( 10-20%) Dhillon 1998
• Bambini affetti da infezione urinaria ( 30-50%)
Kunin 1964
Aspetti genetici del RVU
• L’incidenza di reflusso raggiunge il 50% nei fratelli e nei
figli di soggetti affetti, dimostrando un pattern di
trasmissione di tipo autosomico dominante.
• Sperimentalmente la delezione mirata dei geni dei
recettori dell’Angiotensina II e dell’Uroplakina III
determina il fenotipo del reflusso vescico ureterale
primitivo
( Mak RH . Curr Opin Pediatr 2003; 15(2) :181-185)
Incidenza del reflusso
Nelle idronefrosi a diagnosi prenatale
• Anderson
• Elder
• Zerin
• Dhillon
• Farhat
(1991) : 11%
(1992) : 10%
(1997) : 37%
(1998) : 13%
(2000) : 12%
Idronefrosi e reflusso
“Reflux grade correlated poorly with postnatal
hydronephrosis and there was no postnatal
hydronephrosis in 27% of the refluxing units
(grades II to V).
However, high grade (III and IV) hydronephrosis
was mainly found in association with high grade
reflux”
Farhat W.,Mc Lorie G et al.: J.Urol 164,1057; 2000
Idronefrosi e reflusso
• Le dimensioni della pelvi non sono predittive della
presenza del reflusso
(l’88% delle pelvi idronefrotiche associate a RVU
avevano un D.A.P. < a 10 mm)
• Nel 25% dei pazienti l’ecografia postnatale era
normale
Herndon A.,Mc Kenna ,Kolon T.:J.Urol 162;1203;1999
Idronefrosi e reflusso
• Nella casistica pubblicata da Yerkes nel 1999, la
cistografia ha dimostrato R.V.U. nel 15% di 44
neonati con un’idronefrosi di grado < al 2° secondo
la S.F.U.,
• Di questi 3 erano di 3° grado o superiore ed uno ha
richiesto un trattamento chirurgico .
•
Yerkes E. ,Adams M.Pope J,Brock J.; J.Urol 162,1218;1999
Quali pazienti sottoporre a
cistografia?
• Liveria nel 1989 ha dimostrato che utilizzando come
valore di cut off per l’inclusione nel follow up neonatale
un valore di diametro antero-posteriore della pelvi di 10
mm, un 56% di soggetti normali veniva sottoposto ad
indagini inutili, mentre questa percentuale scendeva al
6% se venivano inclusi solo i neonati con diametro pielico
> a 15 mm.
(Grignon 1995)
Cistouretrografia
• Anche se i pareri differiscono sui criteri di
selezione dei neonati da sottoporre a CUM, vi è un
accordo largamente condiviso sul fatto che questo
esame debba essere eseguito in quei pazienti,
soprattutto maschi che presentino:
• Pielectasia bilaterale
• Pielectasia unilaterale>15 mm
• Dilatazione associata dei calici e degli infundiboli
• Dilatazione ureterale anche transitoria
• Anomalie vescicali
R.V.U. neonatale
• E’più frequente nel maschio (70%)
• E’prevalentemente di grado elevato (4° e 5°) e bilaterale
(80%)
• Si associa a danno renale congenito di tipo ipodisplasico
nel 30% e di tipo focale nel 10% dei casi
• Presenta un elevato tasso percentuale di guarigione
spontanea
Distribuzione dei gradi del R.V.U.
neonatale
40
35
30
25
20
%
15
10
5
0
grade1
grade 2
grade3
grade4
grade5
Sesso e grado del R.V.U. neonatale
45
40
35
30
25
maschio
Femmina
20
15
10
5
0
5°grado 4°grado 3°grado
Sjostrom et al. 2003
RVU e danno renale
• Il danno renale associato al R.V.U. può essere :
– congenito, dovuto ad una displasia ed assume l’aspetto
di un danno diffuso con rene uniformemente più
piccolo.
– Acquisito, dovuto al reflusso intrarenale di urina
infetta ed in questo caso assume l’aspetto di danno
focale, prevalentemente polare
Sesso e danno renale congenito
90
80
70
60
50
maschi
femmine
40
30
20
10
0
normali d.diffuso d.focale
R.V.U. e disfunzione vescicale
• Nel 60% dei neonati affetti da RVU si osserva
urodinamicamente:
– Ipercontrattilità con instabilità del detrusore
– Elevate pressioni minzionali
– Incoordinazione detrusore-sfintere con incostante
rilasciamento del pavimento pelvico con minzione
interrotta ed incompleta
Sillen U. J.Urol 1996; 155: 1711-15)
R.V.U. e disfunzione vescicale
• Le caratteristiche funzionali del detrusore si normalizzano
nell’80% dei casi nel corso del primo anno di vita, mentre
in un’elevata percentuale di bambini che presentano
reflusso persistente si osserva una disfunzione vescicale
consistente in :
•Ipocontrattilità vescicale
•Aumento della capacità vescicale >200%
•Elevato residuo postminzionale ( 25%)
Disfunzione vescicale e reflusso neonatale
• Queste anomalie funzionali della vescica si
associano a Infezioni Urinarie Ricorrenti che
migliorano quando si instaurano provvedimenti
per migliorare lo svuotamento vescicale:
– Cateterismo intermittente pulito
– Vescicostomia sec. Blocksom
• Questi provvedimenti non influiscono sulla
guarigione del reflusso
•
Sillen U. et al. Proceedings ESPU Course Cappadocia 2003
R.V.U. neonatale
Storia naturale
• Yeung C.K. E coll. ’97:
Guarigione spontanea dopo 1.3 anni di follow up nel 44%
dei R.V.U. neonatali di 4° e 5° grado.
• Sillen U. e coll. ’98:
Guarigione spontanea dopo 1.3 anni di follow up nel 27%
dei R.V.U. neonatali di 5° bilaterali e dopo 2.5 anni nel
40% dei RVU di 4° e 5° unilaterali e 4° bilaterali.
R.V.U. neonatale
Guarigione spontanea
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
grade1
grade2
grade3
grade4
grade5
Rapporto tra RVU, reni e prognosi
Caratteristiche
• 1) RVU, reni normali,
Follow up a 16 mesi
• 1) Assenza di disfunzione
vescicale, guarigione 100%
• 2) RVU, danno renale
unilaterale
• 2) Disfunzione vescicale e
guarigione nel 50%
• 3) RVU , danno renale
bilaterale
• 3) Disfunzione vescicale e
persistenza del reflusso 100%
Da Godley M.
R.V.U. identificato dopo I.V.U.
• In 2309 bambini di entrambi i sessi e di ogni età,
investigati dopo un episodio di infezione urinaria,
il R.V.U. è stato diagnosticato in circa il 30% dei
casi.
• Si osserva una regolare distribuzione dei gradi ed
una relativa prevalenza del sesso femminile nei
gradi intermedi
Hansson et al. ‘99
RVU identificato dopo IVU
(n°=2309 casi)
35
30
25
20
%
15
10
5
0
grade 1
grade 2
grade 3
grade 4
grade 5
Distribuzione dei gradi nei reflussi identificati dopo l’età neonatale
Guarigione spontanea del reflusso
diagnosticato dopo l’età neonatale
90
80
70
60
50
1
2
3
40
30
20
10
0
grade 1
grade 2
grade 3
grade 4
grade 5
Dati tratti da tre casistiche pubblicate in Letteratura
Rapporto tra R.V.U. e I.V.U.
• Il reflusso occorre più frequentemente nei soggetti
con IVU
• La sua prevalenza è inversamente proporzionale
all’età (70% <1 aa, 25% a 4 aa.; 15 % a 12 anni)
• Il R.V.U. riduce le difese dell’apparato urinario
all’infezione e promuove l’ a risalita dei batteri
verso il rene.
R.V.U., I.V.U. e danno renale
• Il reflusso da solo non è in grado di danneggiare il
rene
• il 30-40% delle nefropatie da reflusso sono
congenite ed occorrono prima di qualunque
episodio di infezione
• Il R.V.U. e l’infezione combinati causano una
perdita irreversibile di tessuto renale (scars)
Danno renale da infezione
• Gli scars renali sono dovuti al reflusso pielo-renale di urina
infetta e si sviluppano generalmente nei primi anni di vita e
nuovi scars sono rari dopo i 4 anni
• Gli scars si localizzano prevalentemente ai poli renali che sono
drenati da papille di tipo composto, suscettibili al reflusso
intrarenale
• Maggiore il numero delle infezioni, maggiore la probabilità di
formazione o di progressione degli scars
•
Shimada et al Int Urol Nephrol 21:153; 1999
R.V.U. e I.V.U.
• Nei pazienti affetti da displasia renale congenita,
l’I.V.U. causando un danno addizionale può
significativamente accelerare l’evoluzione verso
l’insufficienza renale terminale
• Nei pazienti nati con rene normale e R.V.U.,
l’infezione è la sola causa di danno renale
acquisito.
Reflusso vescico-ureterale e
disfunzioni minzionali
• Il periodo di maggior incidenza di RVU (3-5 anni)
coincide con il periodo in cui più frequentemente si
osservano IVU e disfunzione minzionale.
• Homsy: 75% di instabilità detrusoriale in bambine
con reflusso
• Koff e Murtagh: RVU nel 50% dei bambini
studiati per disfunzione minzionale.
Rapporto tra RVU,IVU
e minzione disfunzionale
MINZIONE DISFUNZIONALE
R.V.U.
I.V.U
R.V.U. opzioni terapeutiche
R.V.U.
Terapia
medica
Profilassi antibiotica
continuativa
Terapia
endoscopica
Terapia occasionale
delle IVU
TERAPIE COMPLEMENTARI!
Terapia
chirurgica
Terapia del reflusso vescico ureterale
nel 1° anno di vita
Terapia del Reflusso VescicoUreterale nel 1° anno di vita
• Profilassi antibiotica continuativa con monodose
giornaliera.
• Se la profilassi è insufficiente a mantenere la
sterilità delle urine:
– Profilassi con due antibiotici
– Nel maschio circoncisione
– Vescicostomia sec. Blocksom
Vescicostomia sec. Blocksom
Terapia del R.V.U.
nel 1° anno di vita
• Motivi che controindicano un trattamento
chirurgico definitivo nel 1° anno:
– Frequente risoluzione spontanea del R.V.U.
– Possibilità di danno permanente alla vescica o
all’innervazione vescicale
– Risultati meno brillanti degli interventi di reimpianto
ureterale nel primo anno di vita.
Terapia del reflusso vescico-ureterale
dopo il primo anno di vita
R.V.U.: Terapia medica
• Background:
– Il R.V.U. senza infezione non danneggia il rene
– Il R.V.U. ha una storia naturale che tende verso la
guarigione spontanea, che è molto frequente nei gradi
minori e raggiunge il 52% nei gradi maggiori dopo 10
anni di osservazione (Smellie J.et al.:J Pediatr
2001;139:656)
– La profilassi continua con antibiotici in monodose può
ridurre significativamente il tasso di reinfezione
Farmaci usati per la profilassi
• Le caratteristiche degli antibiotici usati per la
profilassi continua dovrebbero essere:
–
–
–
–
–
–
Raggiungere buoni livelli urinari
Essere efficaci sui patogeni urinari
Interferire minimamente con la flora intestinale
Essere gradevoli di gusto
Avere pochi effetti collaterali
Avere un costo ridotto
Efficacia della profilassi
antibiotica continua
• Goldraich 1992: 3% di nuovi scars, nessuno dopo i
4 anni. Px sospesa dopo i 5 anni
( J Urol 148:1688;1992)
• Skoog 1987: nuovi scars in 3 su 545 pazienti
(0.2%) , tasso di risoluzione del reflusso : I° 83%;
II° 60%; III° 46%; IV° 9%;V° 0%.
Intervento nel 13%
( J Urol 138:941;1987)
Risultati dell’I.R.S.C. a 10 anni
• Significativo incremento del tasso di guarigione
spontanea del RVU tra 5 e 10 anni di
osservazione (15% Vs. 52%).
• Il 3° grado guarisce più frequentemente del 4° e le
forme unilaterali più delle bilaterali
• La presenza di scars all’arruolamento ed il sesso
non incidevano sulla guarigione
Sospensione della profilassi
• Il razionale per la sospensione della profilassi è dato dal
fatto che gli scars si formano prevalentemente nei bambini
piccoli ( ma non esclusivamente!)
• Belman e Skoog suggeriscono 7 anni
• Smellie 8 anni
• Cooper tra i 3 ed i 14 anni
• NON VI E’ ALCUNO STUDIO CHE DIMOSTRI LA
SICUREZZA DI QUESTA PRASSI IN TUTTI I
PAZIENTI
Trattamento occasionale delle I.V.U.
• Uno studio prospettico effettuato da O’Donnell
ha riportato un’incidenza di nuovi scars nel 35%
del gruppo di pazienti con RVU, senza profilassi,
ma con trattamento delle infezioni e nel 9% dei
bambini trattati con profilassi antibiotica
continuativa
( O’Donnell et al. Br.J Urol 41:6;1969)
Trattamento occasionale delle I.V.U.
• Pazienti con RVU, senza profilassi e con IVU
trattate all’occorrenza sviluppavano scars nel 21%
dei reni normali alla diagnosi e nel 66%
mostravano progressione del danno
(Lenaghan D. et al.:J Urol 115:728;1976).
• Filly ha riportato (1981) un’incidenza del 12,5%
di scars in reni normali ed una progressione degli
scars nel 62% dei reni già affetti.
Terapie complementari
• E’ necessario identificare e curare le disfunzioni
minzionali associate al reflusso, in quanto:
– La percentuale di risoluzione spontanea del RVU
associato a instabilità detrusoriale trattata con
anticolinergici è maggiore rispetto al tasso di
risoluzione spontanea in vesciche normali
– Interventi antireflusso in vesciche disfunzionali non
trattate hanno una percentuale elevata di complicanze
e di risultati negativi
Influenza delle terapie complementari
“A significant decrease in the dysfunctional voiding
symptoms score appears to confirm compliance
with behavioural modification and predicts
ultimate reflux resolution”
( Upadhyay J et al. J Urol 2003; 169: 1842-1846
Terapie complementari
• Il trattamento del reflusso per essere efficace deve
includere oltre alla profilassi antibiotica anche:
• Controllo della stipsi
• Trattamento delle disfunzioni minzionali
( anticolinergici, terapia comportamentale, biofeedback, eventuale cateterismo intermittente)
• Eliminazione del residuo postminzionale
Razionale del trattamento operativo del
reflusso
• Il trattamento chirurgico e la profilassi antibiotica
hanno statisticamente la stessa percentuale di
successo nel proteggere il rene dagli scars
postinfettivi
• La percentuale di reflussi guariti dopo profilassi
antibiotica raggiunge globalmente il 70% circa,
esiste quindi un 30% di R.V.U. che può
necessitare di un trattamento operativo
Indicazioni assolute al trattamento
operativo del R.V.U.
• I.V.U. alta documentata in corso di profilassi
antibiotica
• Comparsa di nuovi scars o progressione di scars già
presenti
• Scarsa compliance familiare alla terapia
• Assenza di strutture adeguate alla diagnosi ed al
trattamento delle complicanze infettive
• Peggioramento del grado di reflusso
Indicazioni relative al trattamento
operativo del R.V.U.
• Persistenza di:
– un reflusso di alto grado dopo un “ragionevole”
periodo di profilassi antibiotica
– RVU di grado inferiore dopo la pubertà
(soprattutto in femmina)
– RVU in doppio sistema escretore dopo adeguato
periodo di profilassi
• Scelta dei genitori per un trattamento operativo
Modalità del trattamento operativo
del R.V.U.
• 1) TRATTAMENTO ENDOSCOPICO
• 2) TRATTAMENTO CHIRURGICO
Criteri di scelta tra trattamento
endoscopico e chirurgico
Trattamento endoscopico
• Vantaggi:
– Semplicità
– Effettuabilità in
D. H.
– Scarsi o nulli problemi
postoperatori
– Ripetibilità
• Svantaggi:
– Minore efficacia
– Persistenza di un
corpo estraneo e sua
possibile migrazione
Trattamento endoscopico del R.V.U.
• Materiali utilizzati:
– Pasta di Teflon: abbandonata per il rischio di
migrazione a distanza
– Collagene bovino cross-linked con Glutaraldeide:
risultati scadenti a distanza per il riassorbimento
– Polidimetilxilossano ( Macroplastique):risultati
eccellenti e duraturi nel tempo, possibilità di
migrazione
– Destranomero in Ialuronato di Sodio (Deflux): è la
sostanza attualmente più utilizzata
– Co-Aptite: materiale nuovo, scarsa espèrienza
Tecnica dell’iniezione subureterale
Risultati dell’iniezione subureterale
Criteri di scelta tra trattamento
endoscopico e chirurgico
Trattamento chirurgico
• Svantaggi:
• Vantaggi:
– Elevata efficacia
– Possibilità di trattare
anomalie associate
– Maggiore durata
dell’intervento
– Ricovero prolungato
– Cateterismo postoperatorio
– Terapia analgesica
– Spasmi vescicali
– Ematuria
Principi del Trattamento Chirurgico
del R.V.U.
• Creazione di un tragitto sottomucoso
intravescicale per l’uretere la cui lunghezza sia
almeno 5 volte il diametro dell’uretere
• Il punto di ingresso dell’uretere deve essere
posizionato in modo che il riempimento vescicale
non causi un’angolazione dell’uretere.
• Se l’uretere è dilatato occorre ridurre il calibro
della porzione distale
Tecniche di reimpianto degli ureteri
• Intravescicali:
– Politano Leadbetter
– Cohen
– Glenn Anderson
• Extravescicali:
– Detrusorrafia sec. Zaontz
Tecnica di Politano Leadbetter
Tecnica di Cohen 1
Tecnica di Cohen 2
Detrusorrafia sec. Zaontz
(Lich-Gregoire modificata)
Riduzione di calibro dell’uretere
Sec. Hendren
Sec. Kalicinski
Complicanze
dell’ureteroneocistostomia
• Ostruzione dell’uretere
• Persistenza del reflusso
• Comparsa di reflusso controlaterale
Conclusioni
“ Defining a standard of care for the child
with VUR has been elusive, not for lack
of interest but lack of reliable evidence”
Arant B: J Pediatr 13;620:2001