LA VALUTAZIONE FARMACOLOGICA
NELLA TERAPIA DELLA BPCO:
EFFICACIA E COSTI
Elga Cagliero
Cosa vuol dire “gestire appropriamente il paziente affetto da bpco”
Cuneo 24 settembre 2011
Il sistema nazionale
per le linee guida
http://www.snlg-iss.it/
Il SNLG elabora, aggiorna e diffonde raccomandazioni evidence based
per la pratica clinica secondo regole definite
Il SNLG fornisce uno strumento, la banca dati comparativa, che
semplifica le ricerche e il reperimento delle linee guida internazionali
per un primo giudizio sulla affidabilità in termini di valutazione
comparata e sui possibili problemi di trasferibilità
Lo scopo della Banca di Linee Guida del SNLG è di creare un
confronto analitico, utile e agevolmente consultabile sugli aspetti
clinicamente più rilevanti di una patologia
Il SNLG e gestione
della BPCO
http://www.snlg-iss.it/bdc_bpco#
La revisione sistematica della letteratura sulla gestione della BPCO è
aggiornata al 2008: sono state selezionate e valutate qualitativamente 8 LG,
pubblicate nel periodo gennaio 2003 - maggio 2008
Le 8 LG reperite sono state ordinate sulla base della validità interna,
quantificata utilizzando i punteggi ottenuti con il metodo AGREE e
individuando così le 3 migliori: NICE (2004), ACP (2007) e AUS/NZ (2007)
A queste sono state aggiunte anche le LG GOLD (2007) e ATS/ERS (2004) in
quanto rappresentano l’opinione delle principali società scientifiche
sull’argomento, sono largamente conosciute e utilizzate e costituiscono un
riferimento culturale rilevante per le specialità mediche coinvolte nella
gestione del paziente con BPCO
Nuovi aggiornamenti sulle LG

NICE 2010
The American College of Physicians (ACP), American College of
Chest Physicians (ACCP), American Thoracic Society (ATS), and
European Respiratory Society (ERS) hanno stilato un unico documento
che risulta essere l'aggiornamento delle LG ACP del 2007, pubblicato
su Annals of Internal Medicine ad agosto di ques'anno. Ann Intern Med.

2011;155:179-191

GOLD 2010

Non ci sono stati aggiornamenti sulle LG AUS/NZ
TERAPIA FARMACOLOGICA
Tutte le LG (a parte le LG ACP che non affrontano l'argomento) concordano che la
disassuefazione dal fumo è prioritaria e deve essere indicata al primo posto
nella terapia consigliata
La motivazione personale del fumatore risulta la condizione indispensabile per
la buona riuscita del trattamento
Terapia sostitutiva nicotinica, bupropione e vareniclina sono terapie
farmacologiche efficaci e secondo le LG una di queste dovrebbe essere
somministrata in aggiunta ai consigli pratici ed in assenza di controindicazioni
Una revisione sistematica della Cochrane di 6 RCTs su 4.924 soggetti indica,
che a 1 anno, la vareniclina aumenta le probabilità di astensione continuativa
dal fumo di 3 volte rispetto al placebo e 1,6 volte rispetto al bupropione
Si tratta di terapie che possono comportare ADR anche gravi
Un trattamento di 12 settimane con vareniclina (2mg/die, Champix) ha un
costo di 380 €; uno di 8 settimane con bupropione (300mg/die, Zyban) ha un
costo di 183 €, analogo a quello con un sostituto della nicotina (1 cerotto/die).
Sono tutti trattamenti a carico del paziente
TERAPIA FARMACOLOGICA
Tutte le LG affermano che la terapia farmacologica non modifica
la storia di malattia e che il suo ruolo è sintomatico: migliorare i
sintomi, la disabilità e la qualità di vita dei pazienti
Tutte sono concordi sul riservare il trattamento solo a pazienti
sintomatici, indipendentemente dai valori registrati alla
spirometria
Alcune differenze nelle LG si riscontrano nella modalità di
trattamento sia in termini di scelta del momento di inizio della
terapia che di scelta di classi di farmaci
Le LG ACP non menzionano l'uso dei broncodilatori a breve
durata d'azione, dei derivati xantinici, mucolitici e dei vaccini
Broncodilatatori inalatori a breve
durata d'azione
Le LG NICE raccomandano di iniziare il trattamento con broncodilatatori
inalatori a breve durata d’azione SABA (salbutamolo, fenoterolo) o SAMA
(ipratropio e ossitropio) in presenza di sintomi invalidanti quali dispnea e
limitazione allo sforzo fisico, indipendentemente dai valori di FEV1 registrati
alla spirometria. Solo i SABA vengono indicati per l'utilizzo anche negli stadi
più gravi
Le LG GOLD e le LG AUS/NZ ne prevedono l'utilizzo al bisogno in tutti gli
stadi della malattia a partire da quello lieve (per le GOLD anche FEV1
Le LG ACP, ACCP, ATS e ERS non menzionano l'uso al bisogno dei
broncodilatatori inalatori a breve durata d’azione per il sollievo della
sintomatologia acuta
Tra questi farmaci il salbutamolo è a brevetto scaduto
Terapia di mantenimento negli
stadi moderati
Algorithm 2a: Use of inhaled therapies
Please note: This algorithm should be used within the wider context of the management of COPD
, including algorithms1, 2 and3
Breathlessness
and exercise limitation
Exacerbations
LG
or
persistent breathlessness
NICE
ACP, ACCP,
ATS e ERS
Persistent exacerbations
or
GOLD
breathlessness
SABA or SAMA as required *
FEV1 ≥ 50%
VALORI DI FEV1
TERAPIA
Monoterapia
o
LABA + ICS con LABA
LAMA
Discontinue SAMA
in a combination inhaler
Discontinue SAMA
LAMA*
------------------------------------------------------------------------
FEV1LABA
 50%
LAMA
Offer LAMA in preference to
regular SAMA four times a
day
60%< FEV1< 80%
LABA + ICS
in a combination
50%
FEVinhaler
1< 80%
-------------------------Consider LABA + LAMA if
ICS declined or not
tolerated
AUS/NZ
FEV1 < 50%
/
Consider LABA + LAMA
if ICS declined
or not tolerated
Offer LAMA in preference to
regular SAMA four times a
day
Suggeriscono l'uso di
broncodilatatori inalatori
Trattamento con 1 o più
broncodilatatori a lunga durata
d'azione
LAMA
+
LABAL'uso
+ ICS di LABA o LAMA
in a combination inhaler
determina un miglioramento
prolungato dei sintomi
Abbreviations
:
SABA– Short-acting beta agonist
SAMA
– Short-acting muscarinic antagonist
LABA
– Long-acting beta agonist
* SABA(as required) may continue at all stages
Offer therapy(strong evidence
)
Consider therapy(less strong evidence)
LAMA
– Long-acting muscarinic antagonist
ICS
– Inhaled corticosteroid
* Il LAMA è da preferire alla somministrazione regolare di un SAMA 4 volte al giorno
Terapia di mantenimento negli
stadi moderati
In italia sono disponibili i seguenti LABA:
 Salmeterolo a durata d’azione > 12 ore
 Formoterolo a durata d’azione > 12 ore
 Indacaterolo a durata d'azione > 24 ore
Come LAMA è disponibile solo il tiotropio con durata d’azione > 24 ore
Il vantaggio della maggiore durata d'azione è la monosommistrazione
giornaliera
Il costo annuale di una monoterapia con indacaterolo ad entrambi i dosaggi
(150 e 300 mcg) e di salmeterolo 50 mcg 2 volte/die è analogo (429 € vs
401 €). La terapia con formoterolo generico 12 mcg 2volte/die è inferiore
(232,9 €), ma se si usano le dosi massime la terapia è meno vantaggiosa. Il
costo del trattamento con tiotropio in monoterapia (609,6€) è maggiore del
30% a quello di indacaterolo e salmeterolo
Terapia di associazione negli
stadi gravi
LG
VALORI DI FEV1
TERAPIA
FEV1 50%
Associazione di LABA+ICS o
LAMA*
ACP, ACCP,
ATS e ERS
FEV1 < 60%
Raccomandano monoterapia con
LABA o LAMA e suggeriscono la
terapia di associazione con ICS
GOLD
30% FEV1< 50%
NICE
AUS/NZ
/
Aggiungere corticosteroidi
inalatori
Considerare l'uso di
corticosteroidi inalatori
Sia le NICE che ACP asseriscono che la scelta della specifica terapia dovrebbe
essere fatta in base alla preferenza del pz, ai costi, al profilo degli eventi avversi
Terapia cortisonica
Tutte le LG sono concordi nell'affermare che la somministrazione dei
soli corticosteroidi inalatori come monoterapia non è raccomandata nella
BPCO
In pazienti con BPCO moderata-molto grave la somministrazione di
corticosteroidi inalatori, sia associati che non associati a
broncodilatatori, può aumentare il rischio di polmonite
L’uso prolungato di corticosteroidi per via orale è unanimemente
sconsigliato
Il trattamento regolare con corticosteroidi inalatori viene pertanto
raccomandato solo se associato ad un LABA, e limitatamente a pazienti
con VEMS ≤ 50% del teorico e storia di frequenti riacutizzazioni
Terapia con teofillinici
Le LG GOLD riportano che la teofillina può essere aggiunta ai farmaci
broncodilatatori inalatori a lunga durata d’azione quando questi non
risultino adeguatamente efficaci. Tuttavia, in considerazione dei
possibili effetti collaterali e della necessità di monitoraggio dei livelli
plasmatici, deve essere valutata nel singolo paziente in termini di
rapporto rischio/beneficio
Le NICE ne ammettono l’utilizzo in caso di non risposta ai
broncodilatatori inalatori e aggiungono che può essere usata nei
pazienti che non sono in grado di usare i dispositivi per inalazione e
raccomanda di diminuire la dose in caso di contemporanea
somministrazione di macrolidi o flurochinoloni
Terapia con mucolitici
Le LG NICE e AUS/NZ consigliano l’utilizzo di mucolitici solo in
pazienti con tosse cronica produttiva e di continuarli in caso di
miglioramento della sintomatologia, ma di non usarli di routine
per prevenire le esacerbazioni
Le GOLD non sono dello stesso avviso, in quanto l’evidenza di
efficacia è scarsa e controversa
Ossigenoterapia a lungo termine
Tutte le LG sono concordi sull'efficacia dell’ossigenoterapia a lungo
termine nell'aumentare la sopravvivenza e diminuire le percentuali di
ricovero
I valori di PaO2 indicati da tutte le LG sono < 55 mmHg, le GOLD e NICE
estendono la raccomandazione anche ai pazienti con PaO2compresa tra
55 e 60 mmHg associata a segni clinici di scompenso respiratorio o del
circolo cardiopolmonare
Le NICE sottolineano che i medici dovrebbero essere consapevoli che una
terapia impropria con ossigeno potrebbe causare depressione respiratoria
Nella nostra ASL sono attualmente in trattamento con ossigenoterapia a
lungo termine 864 pazienti
Attualmente il costo mensile è di 89 € forfettari con dotazione di
contenitore e stroller
L'importanza dell'educazione al
paziente
I dispositivi per la terapia inalatoria esistenti sono numerosi, di vario
tipo ed ognuno di essi è azionato secondo modalità tecnologiche
diverse
Tutti presentano una certa difficoltà per il paziente (necessità di
coordinazione tra l’erogazione del farmaco e l’inalazione per gli spray,
forte aspirazione per le polveri)
Il paziente deve poter conoscere molto bene i dispositivi ed essere
addestrato ad usarli correttamente in modo da potenziare l'aderenza
alla terapia e prevenire le crisi e le riacutizzazioni
L’effettivo apprendimento della corretta tecnica di utilizzo andrebbe
verificato regolarmente
Costi della terapia-Rapporto OSMED
Nel 2010 i farmaci del sistema respiratorio occupano il 5° posto per spesa
territoriale con una sostanziale stabilità sia della spesa (+0,7%) che dei
consumi (-0,9%) rispetto al 2009
Al primo posto per spesa territoriale si confermano i beta 2 agonisti in
associazione, con un ulteriore aumento sia nella spesa (+3,9%) sia nella
prescrizione (+2,1%)
L’aumento è dovuto principalmente all’associazione salmeterolo+fluticasone,
che rappresenta il 27,6% della spesa pro capite per farmaci respiratori
Tra le associazioni di LABA e steroidi inalatori sono da segnalare l’aumento di
spesa e di consumo di beclometasone+formoterolo (+25,6% e +22% rispetto
al 2009)
Da sottolineare che l’associazione beclometasone+formoterolo (Formodual,
Foster, Inuver) è attualmente registrata solo per l’ impiego nell’asma e non
nella BPCO
INDICATORI DI INAPPROPRIATEZZA
Nella BPCO le associazioni tra  agonisti e ICS sono raccomandate in
presenza di malattia grave ed esclusivamente allo scopo di alleviare i
sintomi, migliorare la resistenza allo sforzo e ridurre le riacutizzazioni
In una recente metanalisi, il trattamento con ICS per un periodo superiore
a 24 settimane ha dimostrato un aumentato rischio di polmonite soprattutto
nei pazienti gravi
Mancanze di evidenze nell'utilizzo degli antileucotrieni in pazienti con BPCO
(indicazione non registrata)
Dal data base Health Search dei MMG sono stati quindi elaborati i dati
relativi ai seguenti indicatori di appropriatezza:
Numero di pazienti esposti al trattamento con ICS (da soli ed in
associazione) per un periodo superiore a 168 giorni (espressi in DDD)
[numeratore], nei pazienti con diagnosi di BPCO [denominatore]

Numero di pazienti esposti al trattamento con antileucotrieni
[numeratore], nei pazienti con diagnosi di BPCO [denominatore]

INDICATORI DI INAPPROPRIATEZZA
RISULTATI
L’uso di ICS per un periodo superiore a 168 giorni si attesta al
20,1% dei pazienti affetti da BPCO nel corso dell’anno 2010, con
una riduzione dell’1,1% rispetto all’anno 2009. Il dato regionale
si assesta sui 24%
Nel 2010 l’esposizione agli antileucotrieni risulta pari all’1,9% dei
soggetti affetti da BPCO, un dato che si mantiene stabile rispetto
a quanto osservato nel 2009. Il dato regionale è di un 2% in
lievissimo aumento rispetto al 2009 (+0,2%)
Dati ASL CN1
Nel 2010, nella nostra ASL il gruppo dei farmaci respiratori si colloca al 4°
posto in ordine di spesa
Abbiamo condotto un'analisi sul data base delle prescrizioni farmaceutiche
anno 2010:
Criteri di inclusione

Pazienti con età > 45 anni

prescrizione di farmaci con codice ATC: R03
Criteri di esclusione:

Pz con esenzione per asma (007)
prescrizioni di antileucotrienici, sostanze antiallergiche, associazioni
LABA+ICS con indicazione registrata per l'asma, associazione beclometasone
formoterolo

Dati ASL CN1
Sono stati individuati 18.968 pazienti di cui il 51,7% femmine
Prevalenza stimata in base alla popolazione della ASL CN1: 20.650 pazienti
8000
7000
6000
48,3%
5000
51,7%
4000
3000
2000
femmine
maschi
1000
0
46-64
65-74
Fasce di età
>=75
Dati ASL CN1
Derivati xantinici
ICS
Beta agonisti+ anticolinergici
Beta agonisti+ICS
LA MA
LA BA
30
.0
00
N. di confezioni
25
.0
00
20
.0
00
15
.0
00
10
.0
00
5.
00
0
0
SA MA e SA BA
Il dato aziendale conferma quello nazionale relativamente ad un ampio
utilizzo delle associazioni con cortisonici ed evidenzia un maggior ricorso al
tiotropio rispetto ai LABA
Considerevole anche il n. di confezioni di short-acting prescritti
Dati ASL CN1
Derivati xantinici
ICS
Beta agonisti+ anticolinergici
Beta agonisti+ICS
LA MA
LA BA
1.500.000
1.250.000
1.000.000
750.000
500.000
250.000
0
SA MA e SA BA
Spesa (€)
Il dato di spesa relativo ai pazienti individuati ammonta a 3.343.696 €, di cui il
44% è dato dalle associazioni con ICS e il 37% da tiotropio
Short-acting: Casi di inappropriatezza?
Nell'anno 2010, a 2.942 assistiti è stata prescritta almeno una
confezione di broncodilatatori a breve durata d'azione. A 87
pazienti sono state prescritte più di 16 confezioni
Non considerando le formulazioni per nebulizzatori, 75 pazienti
hanno ricevuto una media di 24 confezioni all'anno
Caso limite: 47 confezioni di salbutamolo in associazione a
terapia LABA+ICS
Anche il numero di confezioni di formulazioni per nebulizzatori
sembra elevato (32 confezioni di media all'anno nei 12 pazienti
individuati)
ICS: Casi di inappropriatezza?
Nell'anno 2010, a 11.617 assistiti è stata prescritta almeno una
confezione di ICS non associati
A 159 pazienti sono state prescritte più di 16 confezioni, anche se si
tratta per la quasi totalità di formulazioni per aerosol o nebulizzatori
A 1.167 pazienti sono state invece prescritte più di 7*
confezioni/annue di ICS associati, di questi il 75% (876) ha ricevuto
una media di 10 confezioni di associazioni inalatorie, superando quindi
i 168 giorni di trattamento previsti dall'indicatore nazionale
*Le formulazioni per inalazione in commercio, utilizzate alla
dose da scheda tecnica, coprono un mese di trattamento
Conclusioni
Anche se l'analisi condotta presenta dei bias, evidenzia dei profili
prescrittivi che dovrebbero essere oggetto di ulteriore approfondimento
al fine di ottimizzare l’efficacia del trattamento
L‘alta prescrizione di broncodilatori short acting è attribuibile ad un
cattivo uso dei dispositivi da parte del paziente o a un peggioramento
della malattia?
In entrambi i casi fondamentale il dialogo tra medico e paziente e
l’educazione di quest’ultimo alle corrette modalità di utilizzo dei diversi
farmaci