Pomalidomide (CC-4047)
Protocollo CC-4047-MM-010
Celgene Corporation
STUDIO MULTICENTRICO, IN APERTO, A BRACCIO
SINGOLO CON POMALIDOMIDE SOMMINISTRATA
IN ASSOCIAZIONE A BASSE DOSI DI
DESAMETAZONE IN SOGGETTI CON MIELOMA
MULTIPLO REFRATTARIO O RECIDIVANTE E
REFRATTARIO.
PRODOTTO SPERIMENTALE (PS):
Pomalidomide (CC-4047)
NUMERO DI PROTOCOLLO:
CC-4047-MM-010
DATA FINALE:
23 maggio 2012
NUMERO EudraCT:
2012-001888-78
NUMERO IND:
066188
NOME DELLO SPONSOR/INDIRIZZO:
Celgene Corporation
86 Morris Avenue
Summit, New Jersey 07901, USA
RISERVATO
Il presente protocollo Le viene fornito in ragione del Suo ruolo di sperimentatore, sperimentatore
potenziale, o consulente designato alla revisione dello studio in oggetto, congiuntamente al suo staff, e
al comitato etico. Le informazioni contenute nel presente documento sono da ritenersi riservate e, a
meno che la loro divulgazione non si renda necessaria ai fini dell’acquisizione del consenso
informato, non possono essere trasferite a terzi fatto salvo il caso in cui ciò avvenga in ottemperanza a
quanto prescritto dalla legge o dalle normative vigenti. Le persone cui verranno divulgate le
informazioni dovranno essere informate della natura confidenziale di queste ultime e della necessità di
non rivelarle ad altri.
Riservato e Proprietario
1
Protocollo CC-4047-MM-010 Finale: 23 maggio 2012
Pomalidomide (CC-4047)
Protocollo CC-4047-MM-010
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RESPONASABILE DEL MONITORAGGIO MEDICO/INFORMAZIONI DI
CONTATTO IN CASO DI EMERGENZA
Informazioni di contatto:
Nome:
Nicolas Leupin, MD
Titolo:
Medico responsabile della ricerca clinica
Indirizzo:
Celgene International
Route de Perreux 1
2017 Boudry – Svizzera
Telefono:
+41 (0) 32 729 67 95
Fax: +41 (0) 32 729 86 06
E-mail:
[email protected]
Nota: il call center secondario di contatto globale per le emergenze 24 ore su 24 deve essere
utilizzato soltanto se non si è in grado di raggiungere il/i medico/i responsabili della ricerca
clinica o il responsabile del monitoraggio medico o chi è stato designato come responsabile
delle chiamate d’emergenza
Call Center secondario di contatto globale per le emergenze 24 ore su 24: +1 877-501-7738
Riservato e Proprietario
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Protocollo CC-4047-MM-010 Finale: 23 maggio 2012
Pomalidomide (CC-4047)
Protocollo CC-4047-MM-010
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PAGINA DELLA FIRMA DEL DIRETTORE DELL’AREA TERAPEUTICA DI
CELGENE E PRESIDENTE DEL COMITATO DI REVISIONE SINOSSI (SRC)
[firma]
Firma del direttore dell’area terapeutica di Celgene
Jay Backstrom, MD
Nome in stampatello del direttore dell’area terapeutica di Celgene e titolo
Con la mia firma affermo di aver analizzato il presente protocollo e di averne trovato accettabile
il contenuto.
Riservato e Proprietario
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PAGINA DELLA FIRMA DELLO SPERIMENTATORE PRINCIPALE DEL CENTRO
Firma dello sperimentatore principale del
centro
gg mmm aaaa
Nome in stampatello dello sperimentatore principale del centro
Nome dell’istituto:_______________________________________
Con la mia firma, acconsento a supervisionare personalmente lo svolgimento del presente studio
presso il mio centro di ricerca e ad assicurare che il suo svolgimento sia conforme al protocollo,
al consenso informato, alle procedure del Comitato Etico (CE), alle istruzioni fornite dai
rappresentanti di Celgene, alla Dichiarazione di Helsinki, alle linee guida di Buona Pratica
Clinica dell’ICH e alle normative locali che regolano lo svolgimento degli studi clinici.
Riservato e Proprietario
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PAGINA DELLA FIRMA DELLO SPERIMENTATORE COORDINATORE
PRINCIPALE
Firma dello sperimentatore coordinatore principale
gg mmm aaaa
Nome in stampatello dello sperimentatore coordinatore principale
Nome dell’istituto:_______________________________________
Con la mia firma, concordo che il protocollo sia stato scritto in conformità con le linee guida di
Buona Pratica Clinica di ICH e acconsento a offrire assistenza durante tutto lo svolgimento dello
studio secondo necessità.
Riservato e Proprietario
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Protocollo CC-4047-MM-010 Finale: 23 maggio 2012
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Protocollo CC-4047-MM-010
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SINTESI DEL PROTOCOLLO
Titolo dello studio:
Studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo con pomalidomide somministrata in
associazione a basse dosi di desametazone in soggetti con mieloma multiplo refrattario o
recidivante e refrattario.
Indicazione
Mieloma multiplo refrattario (MM) oppure MM recidivante e refrattario.
Obiettivi
Obiettivo primario
Valutare la sicurezza della combinazione di pomalidomide (POM) e di un basso dosaggio di
desametasone (LD-DEX) in un’ampia coorte di soggetti con MM refrattario o MM recidivante e
refrattario.
Obiettivi secondari

Analizzare la farmacocinetica del POM nella popolazione e valutare le relazioni della
risposta all’esposizione al POM in soggetti con MM refrattario o MM recidivante e
refrattario a cui vengono somministrati POM e LD-DEX.

Valutare l’efficacia della combinazione di POM e di LD-DEX in soggetti con MM
refrattario o MM recidivante e refrattario.
Obiettivi esplorativi
Esaminare i biomarcatori esplorativi potenziali, come i marcatori predittivi della risposta o della
resistenza al POM e i marcatori farmacodinamici in relazione agli endpoint clinici in soggetti che
hanno concesso un consenso aggiuntivo.
Endpoint dello studio
Endpoint primario
Valutazione (tipologia, frequenza, serietà, gravità, relazioni con POM e/o con DEX ed esiti)
degli eventi avversi (EA), incluse le seconde malignità primarie (SPM)
Endpoint secondari

Esposizione a POM

Farmacocinetica di POM nella popolazione e risposta all’esposizione

Tasso di risposta complessivo (ORR)

Tempo alla risposta

Durata della risposta (DoR)

Sopravvivenza senza progressione (PFS)
Riservato e Proprietario
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Protocollo CC-4047-MM-010 Finale: 23 maggio 2012
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
Tempo alla progressione (TTP)

Sopravvivenza globale (SG)
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Endpoint esplorativi

Valutazione dei marcatori che potrebbero predire la risposta a POM

Valutazione dei marcatori che potrebbero predire la resistenza a POM

Analisi dei marcatori farmacodinamici per POM
Disegno dello studio
Questo è uno studio internazionale multicentrico in aperto a un singolo braccio con POM in
combinazione con LD-DEX in soggetti con MM refrattario o MM recidivante e refrattario.
Il presente studio è composto dalle seguenti fasi consecutive: Screening, trattamento e follow-up.
Le visite dello studio e le valutazioni saranno svolte come esposto nella Tabella 1 (“Tabella degli
eventi”).
Fase di screening
I soggetti dello studio firmeranno un documento per il consenso informato (ICD) prima di
sottoporsi a una qualsiasi procedura relativa allo studio. I soggetti possono scegliere di
partecipare a uno studio opzionale sui biomarcatori condotto in centri di ricerca selezionati. Se
un soggetto dovesse scegliere di partecipare allo studio sui biomarcatori, questi deve dare il suo
consenso aggiuntivo per lo studio opzionale sui biomarcatori. I soggetti si sottoporranno allo
screening per l’idoneità con il protocollo nei 28 giorni che precedono il Giorno 1 del Ciclo 1,
come mostrato nella Tabella 1, la Tabella degli eventi.
I soggetti che soddisferanno tutti i criteri di idoneità riceveranno il trattamento oggetto dello
studio e faranno parte di un programma di prevenzione delle gravidanze per tutta la durata dello
studio.
La procedura di inclusione sarà completata da un sistema a risposta web/vocale interattiva
(IVRS/IWRS) convalidato.
Fase di trattamento
La somministrazione del trattamento oggetto dello studio deve iniziare 72 ore dopo
l’arruolamento del soggetto nello studio, ammesso che i criteri di inclusione/esclusione vengono
ancora soddisfatti. In caso contrario, il soggetto dovrà essere nuovamente sottoposto a screening.
Ogni soggetto riceverà il seguente trattamento oggetto dello studio fino al progredire della
patologia (PD), oppure fino a quando trarrà beneficio dalla terapia secondo l’opinione dello
sperimentatore responsabile dello studio e dopo aver discusso con lo sponsor:

POM somministrato per via orale alla dose iniziale di 4 mg nei giorni dall’1 al 21 di
un ciclo di 28 giorni,

LD-DEX somministrato per via orale alla dose iniziale di 40 mg/giorno (≤ 75 anni)
oppure di 20 mg/giorno (> 75 anni) nei giorni 1, 8, 15 e 22 di un ciclo di 28 giorni.
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I campioni ematici per la farmacocinetica (PK) per la quantificazione del POM saranno raccolti
in momenti specifici durante il corso dello studio da tutti i soggetti in centri selezionati con
capacità PK.
L’aspirato di midollo osseo, la biopsia di midollo osseo (se disponibile) e i campioni ematici
saranno raccolti per l’analisi dei biomarcatori esplorativi in centri selezionati da soggetti che
hanno dato il loro consenso per lo studio opzionale sui biomarcatori. L’aspirato di midollo osseo
e la biopsia di midollo osseo (se disponibile) di midollo osseo saranno raccolti durante lo
screening quando la procedura viene svolta per l’ingresso nello studio, alla valutazione della
risposta o alla progressione della patologia, se clinicamente indicato.
Fase di follow-up
Tutti i soggetti dello studio entreranno in una fase di follow-up entro 28 giorni dall’ultima
somministrazione del trattamento oggetto dello studio. Durante il follow-up saranno raccolte le
seguenti informazioni da tutti i soggetti ogni 3 mesi per 5 anni a partire dall’arruolamento
dell’ultimo soggetto oppure più a lungo se clinicamente indicato: SPM, sopravvivenza,
trattamenti anti-mieloma successivi (tipologia del trattamento, date di inizio e di fine, migliore
risposta quando possibile) e data della progressione.
Popolazione dello studio
Questo è uno studio internazionale, multicentrico, ad un singolo braccio, in aperto, di fase IIIb su
POM e LD-DEX in soggetti con MM refrattario o MM recidivante e refrattario condotto in
Europa. Si prevede che lo studio arruolerà approssimativamente 500 soggetti con MM refrattario
o MM recidivante e refrattario che soddisfano i criteri di idoneità indicati di seguito.
Criteri di inclusione
I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri per essere arruolati nello studio:
1. devono avere 18 anni o più al momento della firma del documento per il consenso
informato (ICD).
2. Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un ICD prima che venga
condotta qualsiasi valutazione/procedura relativa allo studio.
3. Deve essere in grado di rispettare il programma di visite previste dallo studio e altri
requisiti contenuti nel protocollo.
4. I soggetti devono avere una diagnosi documentata di MM e una patologia misurabile
(proteina M nel siero ≥ 0,5 g/dl oppure proteina M nelle urine ≥ 200 mg/24 ore).
5. I soggetti devono essersi sottoposti precedentemente a un trattamento con ≥ 2 linee di
trattamento di terapia anti-mieloma. La terapia di induzione seguita da trapianto autologo
di cellule staminali (Autologus Stem Cell Transplant, ASCT) e relativo
consolidamento/mantenimento verrà considerata come un’unica linea. Una nuova linea di
trattamento viene sempre iniziata dopo una progressione della patologia.
6. I soggetti devono essere affetti o da patologia refrattaria o da patologia recidivante e
refrattaria, definita come una progressione documentata della patologia o che avviene
entro 60 giorni dal completamento dell’ultima terapia contro il mieloma.
Riservato e Proprietario
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Refrattario primario: i soggetti che non hanno mai ottenuto alcuna risposta migliore di
una PD ad ogni linea di terapia anti-mieloma precedente.
Recidivante e refrattaria: i soggetti che hanno avuto una recidiva in seguito almeno a
una stabilizzazione della patologia per almeno due cicli di trattamento con almeno uno
dei precedenti regimi terapeutici e in seguito hanno sviluppato una PD oppure entro 60
giorni dal completamento dell’ultima terapia contro il mieloma.
7. Tutti i soggetti devono aver ricevuto almeno 2 cicli consecutivi del trattamento
precedente, che includeva lenalidomide e bortezomib, singolarmente oppure in regimi
terapeutici combinati.
Tutti i soggetti devono aver fallito con entrambi, lenalidomide e bortezomib, e le cartelle
cliniche devono essere disponibili e documentare i seguenti criteri di refrattarietà che
rendono i soggetti idonei per lo studio.


Tutti i soggetti devono aver fallito il trattamento con l’ultimo regime terapeutico
contenente lenalidomide in una delle seguenti modalità:
-
PD documentata durante o entro 60 giorni dal completamento dell’ultimo
trattamento con lenalidomide, a prescindere dalla risposta ottenuta, oppure
-
in caso di precedente risposta (≥ risposta parziale - PR) al lenalidomide e PD > 60
giorni, i soggetti devono aver mostrato una recidiva entro 6 mesi dall’ultima dose
di trattamento con regimi terapeutici contenenti lenalidomide.
Tutti i soggetti devono aver fallito il trattamento con l’ultimo regime terapeutico
contenente bortezomib in una delle seguenti modalità:
-
PD documentata durante o entro 60 giorni dal completamento dell’ultimo
trattamento con bortezomib, a prescindere dalla risposta ottenuta, oppure
-
in caso di precedente risposta (≥ PR) al bortezomib e PD > 60 giorni, i soggetti
devono aver mostrato una recidiva entro 6 mesi dall’ultima dose di trattamento
con regimi terapeutici contenenti bortezomib,
oppure per i soggetti che non mostrano progressione:
-
i soggetti che mostrano una risposta inferiore alla risposta minima (minor
response, MR) e che hanno sviluppato intolleranza/tossicità dopo un minimo di
due cicli di un regime terapeutico contenente bortezomib. Tossicità come per
esempio neuropatia periferica di grado > 2 oppure neuropatia dolorosa di grado ≥
2. La neuropatia periferica deve risolversi al grado 1 prima dell’ingresso nello
studio.
8. I soggetti devono aver ricevuto un’adeguata terapia alchilante precedente in una delle
seguenti modalità:
a. come parte del trapianto di cellule staminali; oppure
b. un minimo di 4 cicli consecutivi di una terapia a base di alchilanti; oppure
c. Progressione nel trattamento con un alchilante; ammesso che il soggetto abbia
ricevuto almeno 2 cicli di una terapia contenente alchilanti.
Riservato e Proprietario
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9. Punteggio dello stato prestazionale di 0, 1 o 2 sulla scala della Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG).
10. Le donne potenzialmente fertili (Females of childbearing potential, FCBP1) devono
acconsentire a utilizzare due forme affidabili di contraccettivo contemporaneamente
oppure praticare la completa astinenza dal contatto eterosessuale per almeno 28 giorni
prima di iniziare la somministrazione del farmaco dello studio, durante la partecipazione
allo studio (incluse le interruzioni del farmaco) e per almeno 28 giorni dopo
l’interruzione del trattamento dello studio e devono acconsentire a sottoporsi
regolarmente a test di gravidanza durante questo periodo di tempo.
11. Le donne devono acconsentire ad astenersi dall’allattamento al seno durante la
partecipazione allo studio e nei 28 giorni successivi alla sospensione del farmaco dello
studio.
12. Gli uomini devono acconsentire a utilizzare un profilattico di lattice durante ogni contatto
sessuale con FCBP durante la partecipazione allo studio e per i 28 giorni seguenti
l’interruzione del presente studio, anche nel caso in cui si fossero sottoposti a una
vasectomia riuscita.
13. Gli uomini devono acconsentire ad astenersi dal donare seme o sperma durante il
trattamento con POM e per i 28 giorni seguenti l’interruzione del trattamento oggetto di
questo studio.
14. Tutti i soggetti devono acconsentire ad astenersi dal donare sangue durante la terapia
oggetto dello studio e per i 28 giorni seguenti l’interruzione del trattamento oggetto di
questo studio.
15. Tutti i soggetti devono acconsentire a non condividere il farmaco.
Criteri di esclusione
La presenza di uno qualsiasi dei seguenti casi escluderà il soggetto dall’arruolamento nello
studio:
1. Una qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio:
1

Conta assoluta dei neutrofili < 1.000/μl.

Conta piastrinica < 75.000/μl in soggetti in cui < 50% delle cellule nucleate del
midollo osseo sono cellule plasmatiche; oppure una conta piastrinica < 30.000/μl in
soggetti in cui ≥ 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono cellule
plasmatiche. La trasfusione di piastrine non è permessa nei 3 giorni precedenti lo
screening.

Clearance della creatinina (Creatinine Clearance, CrCl) < 45 ml/min in base alla
formula di Cockcroft-Gault. Se la CrCl calcolata sul campione delle urine delle 24 ore
è ≥ 45 ml/min, il soggetto sarà considerato idoneo allo studio.

Calcio sierico corretto > 14 mg/dl (> 3,5 mmol/l).
Una donna potenzialmente fertile è una donna sessualmente matura che: 1) non si è sottoposta a isterectomia o a
ovariectomia bilaterale; oppure 2) non è stata naturalmente in menopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè
che ha avuto mestruazioni in qualunque momento nei 24 mesi precedenti consecutivi).
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
Emoglobina < 8 g/dl (< 4,9 mmol/l; è consentito l’utilizzo di precedenti trasfusioni di
globuli rossi o eritropoietina ricombinante umana).

Transaminasi sieriche: transaminasi glutammico-ossalacetica (SGOT)/aspartatoaminotransferasi (AST) oppure transaminasi glutammico-piruvica (SGPT) o/alaninaaminotransferasi (ALT) > 3,0 volte il limite superiore alla norma (LSN).

Bilirubina sierica totale > 2,0 mg/dl (34,2 μmol/l); oppure > 3,0 volte l’LSN per
soggetti con iperbilirubinemia benigna ereditaria.
2. Precedente anamnesi di malignità, diversa dall’MM, eccetto il caso in cui il soggetto sia
libero dalla patologia da ≥ 5 anni. Le eccezioni includono quanto segue:

Carcinoma della pelle a cellule basali o squamose

Carcinoma in situ della cervice o del seno

Occasionali scoperte istologiche di cancro della prostata (stadio TNM di T1a o T1b).
3. Precedente terapia con POM.
4. Ipersensibilità a talidomide, lenalidomide oppure DEX (questo include eruzione cutanea
≥ Grado 3 durante la precedente terapia con talidomide o lenalidomide).
5. Neuropatia periferica ≥ Grado 2.
6. I soggetti che hanno ricevuto un trapianto di midollo osseo allogenico o un trapianto di
cellule staminali ematiche allogeniche periferiche meno di 12 mesi prima dell’inizio del
trattamento oggetto dello studio e che non hanno interrotto un trattamento
immunosoppressivo per almeno 4 settimane prima dell’inizio del trattamento oggetto
dello studio e sono attualmente dipendenti da tale trattamento.
7. Soggetti che stanno programmando o che sono idonei per un trapianto di cellule staminali.
8. Soggetti affetti da una delle seguenti patologie:

Insufficienza cardiaca congestizia (Classe III o IV secondo la New York Heart
Association)

Infarto miocardico nei 12 mesi precedenti l’inizio del trattamento oggetto dello studio

Angina pectoris instabile o scarsamente controllata, inclusa l’angina pectoris variante
di Prinzmetal.
9. Soggetti che sono stati sottoposti a uno qualsiasi dei seguenti nei 14 giorni precedenti
l’inizio del trattamento dello studio:

Operazioni importanti (la chifoplastica non è considerata un’operazione importante)

Utilizzo di un qualsiasi farmaco anti-mieloma.
10. Utilizzo di qualsiasi agente sperimentale durante i 28 giorni o le cinque emivite
(qualunque fosse più lungo) del trattamento, se non approvato dallo Sponsor.
11. Incidenza di patologie gastrointestinali che possono alterare significativamente
l’assorbimento del POM.
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12. I soggetti incapaci o non disposti a sottoporsi a un trattamento di profilassi antitrombotica.
13. Qualsiasi condizione medica grave, anormalità di laboratorio, o patologia psichiatrica che
potrebbe impedire ai soggetti di firmare l’ICD.
14. Donne in gravidanza o allattamento.
15. Nota positività al virus dell’immunodeficienza umana (HIV), epatite A, B o C infettiva
attiva oppure epatite B o C cronica.
Durata dello studio
Il presente studio continuerà ad arruolare soggetti per un periodo stimato di 12-18 mesi oppure
fino al raggiungimento del numero totale dei soggetti, qualunque dovesse avvenire prima. I
soggetti saranno seguiti fino a 5 anni a partire dall’arruolamento dell’ultimo soggetto oppure più
a lungo se clinicamente indicato.
Lo studio è composto dalle seguenti fasi consecutive: Screening, trattamento e follow-up. Il
periodo di screening può durare fino a 28 giorni prima dell’inizio del trattamento dello studio. I
soggetti rimarranno nello studio fino a quando il trattamento dello studio verrà interrotto per
qualsiasi ragione, fino alla PD documentata, oppure fino a quando trarranno beneficio dalla
terapia secondo l’opinione dello sperimentatore responsabile dello studio e dopo aver discusso
con lo sponsor. Una volta interrotta la somministrazione del farmaco dello studio i soggetti
saranno seguiti per valutare la SG e il verificarsi di SPM ogni 3 mesi fino a 5 anni a partire
dall’arruolamento dell’ultimo soggetto oppure più a lungo se clinicamente indicato.
Trattamento in studio
Tutti i soggetti saranno trattati con POM in aperto. Il POM verrà fornito come prodotto
sperimentale da Celgene Corporation sotto forma di capsule per la somministrazione orale da
1 mg, 2 mg, 3 mg e 4 mg. Il farmaco dello studio sarà confezionato in flaconi contenenti una
fornitura di POM per 21 giorni. Lo schema di somministrazione è il seguente:

POM somministrato per via orale alla dose iniziale di 4 mg nei giorni dall’1 al 21 di
un ciclo di 28 giorni,

LD-DEX somministrato per via orale alla dose iniziale di 40 mg/giorno (≤ 75 anni)
oppure di 20 mg/giorno (> 75 anni) nei giorni 1, 8, 15 e 22 di un ciclo di 28 giorni.
Farmaci permessi
Aspirina a basso dosaggio, eparina a basso peso molecolare, oppure altri antitrombotici o
anticoagulanti equivalenti saranno somministrati a tutti i soggetti. La profilassi antitrombotica
sarà registrata nella scheda di raccolta dati elettronica (electronic case report form, eCRF) ad
ogni visita. I soggetti che sviluppano trombosi venosa profonda sintomatica saranno valutati e
diagnosticati oggettivamente con ecoDoppler o con un metodo comparabile.
Prima dell’ingresso nello studio e durante la fase di trattamento, i soggetti con patologia ossea
associata al mieloma possono ricevere una terapia di bisfosfonato, oltre ad altri agenti che
possono essere utilizzati per la patologia ossea associata al mieloma, come ad esempio
denosumab e teriparatide, eccetto in caso tali terapie fossero controindicate.
Fattori di crescita ematopoietici come da raccomandazione delle linee guida dell’Associazione
Americana d’Oncologia Clinica (American Society of Clinical Oncology, ASCO), trasfusioni di
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piastrine e/o globuli rossi sono permessi durante tutto lo svolgimento dello studio, incluso il
periodo di screening a discrezione dello sperimentatore. Le trasfusioni di piastrine non sono
permesse, tuttavia, nei 3 giorni precedenti lo screening.
Un comitato di monitoraggio dei dati (data monitoring commitee, DMC) analizzerà regolarmente
i dati sulla sicurezza durante tutto lo studio.
Farmaci proibiti
È vietato l’uso concomitante di altre terapie anti-mieloma mentre il soggetto è sottoposto a
trattamento con il farmaco dello studio. Un successivo trattamento per l’MM non deve essere
iniziato fino a quando non viene documentata una PD. La necessità di radioterapia è considerata
come un fallimento del trattamento. Tuttavia, un’eccezione (cioè ai soggetti è permesso rimanere
nella fase di trattamento dello studio) viene fatta per la radioterapia nel sito di una frattura
patologica per migliorare la ricostruzione ossea oppure per trattare un dolore post-frattura
refrattario ad analgesici narcotici, in quanto le fratture ossee patologiche non soddisfano esse
stesse un criterio per la progressione della patologia. Durante il presente studio è vietato l’uso
cronico di steroidi differenti dal farmaco dello studio (desametasone) oppure ogni altra terapia
immunosoppressiva.
Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT corretto (QTc) dovrebbero essere evitati se non
ritenuti clinicamente necessari. Si veda l’Appendice F per una lista completa dei farmaci noti per
allungare il QTc.
Le linee guida per la modifica di POM e di DEX vengono ulteriormente descritte nella Sezione
8.2.
Ritiro dal trattamento
I soggetti continueranno il trattamento oggetto dello studio fino alla conferma di una PD
documentata, al verificarsi di una tossicità intollerabile, al decesso, al ritiro dalla
partecipazione/consenso nello studio, oppure alla perdita al follow-up, oppure fino a quando
trarranno beneficio dalla terapia in base all’opinione dello Sperimentatore responsabile dello
studio e discusso con lo Sponsor. Il presente studio non utilizzerà la diagnostica per immagini
centralizzata o l’analisi della valutazione dell’efficacia centralizzata. La risposta sarà basata sulla
valutazione dello Sperimentatore utilizzando i risultati di laboratorio locali.
Non è previsto che i soggetti inizino una qualsiasi altra terapia anti-mieloma prima della
progressione. Una visita per l’interruzione sarà richiesta per tutti i soggetti che interrompono il
trattamento.
Panoramica delle valutazioni della sicurezza

Beta Gonadotropina Corionica Umana (β-HCG) sierica o contenuta nelle urine (solo
per FCBP).

Segni vitali.

Valutazioni cliniche di laboratorio (analisi ematiche, analisi chimiche del siero e
analisi delle urine).
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Misura di laboratorio per le valutazioni di sicurezza ed efficacia utilizzeranno
laboratori locali accreditati in base all’accordo che lo stesso laboratorio sarà utilizzato
per ogni centro per il periodo dello studio.
Un valore di laboratorio anomalo è considerato come un EA se l’anomalia risulta in
un’interruzione dello studio; richiede trattamento, modifica/interruzione della dose
del prodotto sperimentale (PS), oppure qualsiasi intervento terapeutico; oppure è
ritenuto essere clinicamente significativo dallo Sperimentatore.
A prescindere dal grado di gravità, soltanto le anomalie di laboratorio che soddisfano
un criterio di serietà devono essere documentate come grave evento avverso (SAE).

Tromboembolia venosa (VTE) monitorata

Elettrocardiogramma (ECG)

Terapie concomitanti e procedure

Eventi avversi di ogni grado verranno registrati sulla scheda di raccolta dati
elettronica (eCRF) durante lo studio a partire dalla firma dell’ICD fino a 28 giorni
dopo l’interruzione del trattamento oggetto dello studio inclusa la tipologia dell’EA,
la frequenza, la serietà, la gravità, la relazione con il farmaco dello studio e gli esiti di
quest’ultimo.
Gli effetti avversi verranno codificati in base al dizionario Medical Dictionary for
Regulatory Activities (MedDRA). La gravità degli EA sarà classificata in base ai
criteri del National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse
Events (NCI-CTCAE) (versione 4.0, maggio 2009). Verranno forniti compendi per
classificazione sistemica organica e per termini preferiti.

Le seconde malignità primarie saranno monitorate con eventi di interesse e saranno
incluse come parte della valutazione degli EA durante tutto il corso dello studio. Gli
sperimentatori dovranno riportare ogni SPM come SAE indipendentemente dalla
relazione causale verso il prodotto sperimentale (PS) (POM con o senza LD-DEX),
che si può verificare in ogni momento dalla firma dell’ICD fino al completamento del
loro follow-up.
Per tutti i soggetti che sviluppano SPM, ai centri sarà richiesto di presentare tutti i
rapporti diagnostici (per es. risultati di patologia, citogenetica, citometria a flusso) a
partire dai campioni presentati allo screening per la conferma diagnostica dell’MM e
tutti i report per i campioni del tumore per la diagnosi dell’SPM. Per le SPM
diagnosticate presso un altro istituto (all’esterno del centro di ricerca) ai centri sarà
richiesto di fare ogni possibile sforzo al fine di ottenere tali rapporti per la conferma
di tale seconda malignità primaria.
Panoramica delle valutazioni di farmacocinetica

Il modello della PK della popolazione che descrive i dati PK del plasma povero di
POM e la variabilità interindividuale, la potenziale variabilità tra gli eventi e la
variabilità residua.
Riservato e Proprietario
14
Protocollo CC-4047-MM-010 Finale: 23 maggio 2012
Pomalidomide (CC-4047)
Protocollo CC-4047-MM-010
Celgene Corporation

L’influenza delle covariate dei fattori estrinseci (peso corporeo, CrC, ecc.) sui
parametri della PK del POM della popolazione.

Approccio bayesiano dell’esposizione individuale a POM in soggetti che seguono la
somministrazione orale per l’analisi della risposta all’esposizione, e

Modelli potenziali che descrivono le potenziali relazioni esposizione-risposta tra le
esposizioni del plasma al POM (esposizione individuale bayesiana) e variabili della
risposta (endpoint dell’efficacia clinica e/o endpoint della sicurezza clinica), secondo
necessità.
Panoramica delle valutazioni di efficacia

Paraproteina del mieloma

Immunoglobuline sieriche

Catena leggera libera sierica

Beta-2-microglobulina

Aspirato/biopsia del midollo osseo

Valutazioni radiologiche delle lesioni osteolitiche

Valutazioni del plasmacitoma extramidollare (PEM)

Stato prestazionale ECOG
La valutazione dello Sperimentatore per l’ORR, sarà fornita in base ai criteri
dell’International Myeloma Working Group (IMWG), mentre il tempo alla risposta, la DoR,
il TTP e la PFS saranno calcolati basandosi sulla valutazione della risposta da parte dello
Sperimentatore. Il soggetto sarà sottoposto a follow-up anche per la SG. Tutti gli endpoint
tempo all’evento (time-to-event endpoints) saranno stimati dal momento dell’arruolamento
nello studio, eccetto la DoR che sarà stimata come tempo dalla risposta.
Panoramica delle valutazioni dei biomarcatori esplorativi opzionali (in centri selezionati)

Raccolta di campioni farmacodinamici per valutare:
o I biomarcatori che possono essere predittivi della risposta o della resistenza al
POM (proteine, basati su DNA o RNA).
o Biomarcatori che sono alterati dal trattamento con POM.

L’aspirato e la biopsia opzionali (se disponibile) di midollo osseo saranno raccolti
durante lo screening quando la procedura viene svolta per l’ingresso nello studio e
alla valutazione della risposta o alla progressione della patologia, se clinicamente
indicato.

Prelievo opzionale di sangue intero durante lo screening e al tempo di risposta e/o alla
progressione della malattia.
Riservato e Proprietario
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Protocollo CC-4047-MM-010 Finale: 23 maggio 2012