TECNOLOGIA E INNOVAZIONE NELLA TERAPIA TIROIDEA Approfondimen9 a cura di Diego Fornasari •  Yue CS, et al. Pharmacokine9cs and poten9al advantages of a new oral solu9on of levothyroxine vs. other available dosage forms (Arzneimi(elforschung 2012;62:631-­‐6) •  Pabla D, et al. A compara9ve pH-­‐dissolu9on profile study of selected commercial levothyroxine products using induc9vely coupled plasma mass spectrometry (Eur J Pharm Biopharm 2009;72:105-­‐10) LEVOTIROXINA
LA STORIA
La via orale rappresenta una delle vie preferite per la
somministrazione di farmaci per facilità e non invasività
1950
Innovazione
2010
Estensione
2014
FORMULAZIONE
LIQUIDA ORALE
CAPSULE
SOFT GEL
Polveri o granuli che devono
essere addizionati con adatti
eccipienti per favorirne
compressione, disaggregabilità,
compattezza e ottenimento di
volume adeguato:
Preparazioni liquide che
contengono il principio
attivo dissolto in solventi:
-
-
Riempite con liquido o con
soluzioni viscose.
La pesatura è l'unica fase
della preparazione in cui le
sostanze sono allo stato di
polvere e vengono poi
addizionate con eccipienti
liquidi, vegetali o minerali:
COMPRESSE
lattosio monoidrato
amido di mais
magnesio stearato
gelatina
croscarmellosa sodica
acqua purificata
glicerolo
etanolo
- glicerolo
LEVOTIROXINA COMPRESSE
DIFFICILE PERSONALIZZAZIONE
Circa il 40% dei pazienti con ipotiroidismo in trattamento sostitutivo con levotiroxina in
compresse non raggiunge il proprio target terapeutico.
Quali i fattori critici coinvolti?
Forma farmaceutica
Differente bioequivalenza delle preparazioni tiroxiniche. Per approfondire:
•
•
http://www.sifweb.org/docs/sif_position_paper_farmaci_equivalenti_ott2010.php
http://www.societaitalianadiendocrinologia.it/item/399-levotiroxina.html
Assunzione di alimenti
•
•
•
Tipologia di cibo introdotto (per es. caffè)
Timing di assunzione
pH gastrico
Altri fattori
•
•
Patologie gastriche che alterano la secrezione gastrica
Interferenze farmacologiche (per es. i PPI sul pH gastrico
che interferisce sulla biodisponibilità del farmaco)
Piccole variazioni
della biodisponibilità
del farmaco possono
causare il mancato
raggiungimento del
target terapeutico
NUOVE FORMULAZIONI

Soluzione orale
La levotiroxina in formulazione liquida
orale è direttamente assorbita, senza
dover passare attraverso la fase di
disgregazione e dissoluzione della
compressa. Ciò comporta:
•
•
•
Minore interferenza con il pH
gastrico e il cibo
Maggiore velocità di assorbimento
Minore variabilità nelle
concentrazioni plasmatiche del
farmaco
INNOVAZIONE

Capsule molli (soft gel)
Le capsule di gelatina contengono una
soluzione acquosa di levotiroxina che,
rispetto alle compresse, presenta alcuni
vantaggi:
•
•
•
•
Profilo di dissoluzione più costante
Minor interferenza con il pH gastrico
Maggiore velocità di assorbimento
Dosaggi intermedi
Le caratteristiche delle nuove formulazioni permettono di raggiungere il
target terapeutico in un maggior numero di pazienti
LEVOTIROXINA GOCCE ORALI
PREMESSA
Yue CS, et al. Pharmacokinetics and potential advantages of a new oral solution of levothyroxine
vs. other available dosage forms (Arzneimittelforschung 2012;62:631-6)



Le caratteristiche farmacocinetiche della levotiroxina assunta per via orale incidono
sulla sua biodisponibilità e quindi sull’efficacia terapeutica
La disponibilità di nuove formulazioni caratterizzate da un assorbimento rapido e più
costante può rappresentare un vantaggio clinico per il paziente
Il confronto delle caratteristiche farmacocinetiche delle diverse formulazioni di
levotiroxina permette di scegliere la forma farmaceutica adeguata per il
raggiungimento dell’obiettivo terapeutico
Analisi di 4 studi di confronto disegnati per valutare la farmacocinetica e i possibili vantaggi di
tre differenti formulazioni di levotiroxina:
• formulazione liquida (gocce orali)
• compresse
• capsule molli
LEVOTIROXINA GOCCE ORALI
RISULTATI
Yue CS, et al. Pharmacokinetics and potential advantages of a new oral solution of levothyroxine
vs. other available dosage forms (Arzneimittelforschung 2012;62:631-6)
Le concentrazioni plasmatiche
di T4 dopo assunzione di una
singola dose di levotiroxina in
gocce orali raggiungono i valori
massimi in tempi più rapidi
rispetto alle compresse e alle
capsule molli
(studio clinico randomizzato su
volontari sani)
70
Concentrazioni di T4 (ng/ml)

Viene assorbita più velocemente
60
50
40
30
20
Formulazione liquida orale
10
Capsule molli
Compresse
0
0
1
2
3
4
5
6
Tempo (ore)
(Modificata da Fig. 2)
LEVOTIROXINA
LEVOTIROXINALIQUIDA
GOCCE ORALI
CONCLUSIONI
Yue CS, et al. Pharmacokinetics and potential advantages of a new oral solution of levothyroxine
vs. other available dosage forms (Arzneimittelforschung 2012;62:631-6)

Benefici per il paziente
La formulazione liquida orale consente di raggiungere più rapidamente la
concentrazione massima di T4 nel plasma (Cmax) rispetto alle compresse
Il paziente potrebbe assumere cibi e altri farmaci in tempi più brevi
dopo l’assunzione di levotiroxina in gocce orali
LEVOTIROXINA CAPSULE MOLLI
PREMESSA
Pabla D, et al. A comparative pH-dissolution profile study of selected commercial levothyroxine
products using inductively coupled plasma mass spectrometry
(Eur J Pharm Biopharm 2009;72:105-10)


Levotiroxina è un farmaco con un ridotto indice terapeutico con i
classici problemi di bioequivalenza tra i vari prodotti disponibili
La dissoluzione gioca un ruolo importante nell'assorbimento e nella
biodisponibilità di un farmaco e può essere determinante per la
bioequivalenza
Studio di confronto per valutare la dissoluzione di tre formulazioni solide:
• SYN = Synthroid® in compresse 0,15 mg
• GEN = Farmaco generico in compresse di levotiroxina sodica 0,15 mg
• TIR = Tirosint® in capsule molli 0,15 mg
LEVOTIROXINA CAPSULE MOLLI
RISULTATI
Pabla D, et al. A comparative pH-dissolution profile study of selected commercial levothyroxine
products using inductively coupled plasma mass spectrometry
(Eur J Pharm Biopharm 2009;72:105-10)

Maggiore biodisponibilità
È meno influenzata dal pH gastrico
Capsule molli (TIR)
120
100
pH 1.2
pH 2.4
pH 4.0
pH 5.0
pH 6.0
pH 7.0
pH 8.0
80
60
40
20
0
T4 dissolta (%)
100
T4 dissolta (%)
Compresse (SYN)
120
pH 1.2
pH 2.4
pH 4.0
pH 5.0
pH 6.0
pH 7.0
pH 8.0
80
60
40
20
0
0
20
40
60
80
100 120 140 160 180 200
Tempo (minuti)
0
20
40
60
80
100 120 140 160 180 200
Tempo (minuti)
La dissoluzione delle capsule molli è meno influenzata dalle variazioni del pH
rispetto alle compresse (studio eseguito utilizzando tecniche di spettrometria di massa)
(Modificata da Fig. 3)
LEVOTIROXINA CAPSULE MOLLI
RISULTATI
Pabla D, et al. A comparative pH-dissolution profile study of selected commercial levothyroxine
products using inductively coupled plasma mass spectrometry
(Eur J Pharm Biopharm 2009;72:105-10)
T4 dissolta (%)

Dissoluzione consistente a prescindere dal pH
30 minuti
60 minuti
120 minuti
120
120
120
100
100
100
80
80
80
60
60
60
40
40
SYN
GEN
TIR
20
20
0
40
SYN
GEN
TIR
20
0
0
2
4
pH
6
8
SYN
GEN
TIR
0
0
2
4
pH
6
8
0
2
4
6
8
10
pH
• Le capsule molli mostrano un più consistente pattern di dissoluzione nell'intero range
del pH dopo 60 e 120 minuti
• La percentuale di farmaco dissolto si avvicina al 100%
(Modificata da Fig. 4)
LEVOTIROXINA CAPSULE MOLLI
RISULTATI
Pabla D, et al. A comparative pH-dissolution profile study of selected commercial levothyroxine
products using inductively coupled plasma mass spectrometry
(Eur J Pharm Biopharm 2009;72:105-10)
120
T4 dissolta (%)

Profilo di dissoluzione
SYN
GEN
TIR
100
80
60
40
20
0
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Tempo (minuti)
• Con le capsule molli la percentuale di dissoluzione di T4 raggiunge l'80%
dopo 3 ore, mentre nella formulazione in compresse risulta dissolto solo il
13-20%
(Modificata da Fig. 1)
LEVOTIROXINA CAPSULE MOLLI
CONCLUSIONI
Pabla D, et al. A comparative pH-dissolution profile study of selected commercial levothyroxine
products using inductively coupled plasma mass spectrometry
(Eur J Pharm Biopharm 2009;72:105-10)




Le capsule molli risultano meno influenzate dal pH e/o dalla presenza di
surfattante
Le capsule molli mostrano un più consistente pattern di dissoluzione rispetto
alle compresse grazie alla presenza di T4 in soluzione
La dissoluzione di T4 in compresse è influenzata dal pH gastrico e diminuisce
all’aumentare del pH. Questo suggerisce una possibile interazione nei pazienti
che assumono T4 in compresse e farmaci che alterano il pH come i PPI
La diversa dissoluzione delle differenti formulazioni di T4 può influenzare
l’assorbimento e la biodisponibilità di T4 e costituire la base delle
problematiche di bioequivalenza fra i diversi prodotti disponibili
VANTAGGI DELLE NUOVE
FORMULAZIONI ORALI
TARGET TERAPEUTICO
Le capsule molli sono disponibili in 12 diversi dosaggi (13, 25, 50, 75, 88, 100,
112, 125, 137, 150, 175, 200 μg)
In considerazione del più stabile e omogeneo assorbimento di tale formulazione, il clinico
può adeguare il trattamento per ogni singolo paziente
Il raggiungimento del target terapeutico nei pazienti con ipotiroidismo richiede una
fine personalizzazione della terapia, con aggiustamenti anche minimi del dosaggio di
levotiroxina
L’assorbimento variabile delle compresse potrebbe compromettere la fine
modulazione del dosaggio, rendendo imprevedibili le quantità di principio attivo
effettivamente assorbite

Le nuove formulazioni liquide orali di levotiroxina sodica consentirebbero
il raggiungimento degli obiettivi terapeutici e faciliterebbero l’aderenza
alla terapia dei pazienti poiché meno influenzate dai fattori che interferiscono
con l’assorbimento
(Yue CS, et al. Arzneimittelforschung 2012;62:631-6; Pabla D, et al. Eur J Pharm Biopharm 2009;72:105-10; RCP TICHE®)
VANTAGGI DELLE NUOVE
FORMULAZIONI ORALI
ATTENZIONE AL
PAZIENTE
Maggiori previsioni di raggiungere lo stato di eutiroidismo con il corretto dosaggio
Maggiore stabilità in condizioni di pH gastrico modificato: l’assorbimento delle capsule
molli è poco influenzato dal pH gastrico
Migliore gestione della terapia: la soluzione liquida orale viene assorbita molto più
velocemente delle compresse e le interazioni con cibo e bevande sono ridotte

Tali vantaggi contribuiscono a una migliore aderenza alla terapia
e al raggiungimento e mantenimento dei livelli di TSH nel range
di normalità
(Yue CS, et al. Arzneimittelforschung 2012;62:631-6; Pabla D, et al. Eur J Pharm Biopharm 2009;72:105-10)
Depositato presso AIFA il 14/07/2014