SISTEMI TRANSDERMICI
CORSO DI IMPIANTI DELL’INDUSTRIA
FARMACEUTICA
ANNO ACCADEMICO 2006-2007
GENERALITA’ SUI TDDS
I SISTEMI TRANSDERMICI (TRANSDERMAL DRUG DELIVERY
SYSTEMS, TDDS) HANNO INCONTRATO FIN DALL’INIZIO DELLA
LORO INTRODUZIONE SUL MERCATO UN GRANDE SUCCESSO CHE
E’ IN CONTINUA ESPANSIONE.
NEGLI ULTIMI 20 ANNI PIU’ DI 35 SISTEMI TRANSDERMICI SONO
STATI APPROVATI NEGLI STATI UNITI.
NEL 2004 NEGLI USA SONO STATI VENDUTI TDDS PER 3,4 MILIARDI
DI DOLLARI.
I PRODOTTI TRANSDERMICI VENGONO USATI IN TUTTO IL MONDO
DA CIRCA 12 MILIONI DI PERSONE A SCOPI TERAPEUTICI MOLTO
DIVERSI.
SITUAZIONI IN CUI POSSONO
ESSERE UTILIZZATI
EFFICACEMENTE I TDDS
TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA (TESTOSTERONE, TERAPIA
ESTROGENICA SOSTITUTIVA)
ANGINA (NITROGLICERINA)
TRATTAMENTO DEL DOLORE (FENTANYL)
IPERTENSIONE (CLONIDINA)
TRATTAMENTO DELLE CINETOSI (SCOPOLAMINA)
DISASSUEFAZIONE DAL FUMO (NICOTINA)
TRATTAMENTO DELLA INCONTINENZA URINARIA DA VESCICA
IPERATTIVA (OSSIBUTININA)
DEPRESSIONE (SELEGILINA)
ADHD o SINDROME DA DEFICIT DI ATTENZIONE ED IPERATTIVITA’
(METILFENIDATO)
PRODOTTO OTC
FORMULATI COME TDDS
POTENZIALI BENEFICI DEI
SISTEMI TRANSDERMICI
LIBERAZIONE IN CIRCOLO DEL PRINCIPIO ATTIVO
ATTRAVERSO LA CUTE AD UNA VELOCITA’ CONTROLLATA
MANTENIMENTO DI EFFICACI LIVELLI PLASMATICI DI
FARMACO PER UN PERIODO DI 1-7 GIORNI
MIGLIORE BIODISPONIBILITA’ DEL FARMACO (SI EVITANO IL
FIRST PASS EFFECT ED IL METABOLISMO GASTROENTERICO)
BUONA COMPLIANCE DEL PAZIENTE
MIGLIORE EFFICACIA E DIMINUZIONE DEGLI EFFETTI TOSSICI
DEL FARMACO RISPETTO ALLA SOMMINISTRAZIONE ORALE
POSSIBILITA’ DI INTERROMPERE ISTANTANEAMENTE LA
TERAPIA, SE NECESSARIO
ASSORBIMENTO CUTANEO
DA TDDS
TIPI DI SISTEMI
TRANSDERMICI
ESISTONO FONDAMENTALMENTE DUE TIPI DI
SISTEMI TRANSDERMICI: PASSIVI ED ATTIVI.
SISTEMI TRANSDERMICI
ATTIVI
NEI SISTEMI ATTIVI, FORZE ESTERNE SONO UTILIZZATE PER
OTTENERE IL RILASCIO DEL FARMACO ATTRAVERSO LA
PELLE; A QUESTO SCOPO SI POSSONO SFRUTTARE, AD
ESEMPIO, LA IONTOFORESI, L’ELETTROPORAZIONE,
ELETTROPORAZIONE LA
SONOFORESI,
SONOFORESI I SISTEMI CON MICROAGHI.
MICROAGHI
VERRANO BREVEMENTE DESCRITTI ALCUNI ESEMPI DI
SISTEMI TRANSDERMICI ATTIVI.
MACROFLUX™ ALZA
LA TECNOLOGIA MACROFLUX™ SI AVVALE DI UNA SOTTILE GRIGLIA DI TITANIO,
CON UN BORDO ADESIVO, MUNITA DI MICROPROIEZIONI LUNGHE CIRCA 200 µm
RIVESTITE DI FARMACO. QUANDO IL DISPOSITIVO VIENE APPLICATO SULLA PELLE,
LE MICROPROIEZIONI CREANO NELLO STRATO CORNEO DEI MICROCANALI
ATTRAVERSO I QUALI VIENE VEICOLATO IL PRINCIPIO ATTIVO.
QUESTO SISTEMA SI E’
DIMOSTRATO UTILE PER
VEICOLARE VACCINI,
PICCOLE MOLECOLE E
PRODOTTI
BIOTECNOLOGICI IN MODO
RIPRODUCIBILE E CON
LIVELLI EMATICI DI
FARMACO PARAGONABILI
A QUELLI OTTENUTI PER
VIA PARENTERALE.
MACROFLUX™ ALZA
IL GRAFICO MOSTRA GLI ELEVATI
LIVELLI PLASMATICI OTTENUTI COL
PATCH MACROFLUX™ RIVESTITO DI UN
FARMACO PEPTIDICO
L’ISTOGRAMMA MOSTRA CHE A
PARITA’ DI DOSE DI VACCINO IL
SISTEMA MACROFLUX™ EVOCA
UNA RISPOSTA IMMUNITARIA
PIU’ INTENSA RISPETTO AD UNA
SOMMINISTRAZIONE
INTRAMUSCOLARE
E-TRANS™ ALZA
TRANSDERMAL SYSTEM
IL DISPOSITIVO E-TRANS™ FUNZIONA FACENDO PASSARE UNA BASSA
CORRENTE ELETTRICA TRA DUE ELETTRODI ATTRAVERSO LA PELLE DEL
PAZIENTE. IL FARMACO CARICO ESCE DAL PROPRIO DEPOSITO E VIENE
ATTRATTO VERSO L’ELETTRODO DI OPPOSTA POLARITA’.
IL PAZIENTE PUO’ REGOLARE L’EROGAZIONE DEL FARMACO A SECONDA DELLE
PROPRIE ESIGENZE.
IL SISTEMA E-TRANS™ SI E’ RIVELATO MOLTO PROMETTENTE SOPRATTUTTO
NEL TRATTAMENTO DEL DOLORE ACUTO E CRONICO (FENTANYL).
SISTEMI TRANSDERMICI
PASSIVI
NEI SISTEMI PASSIVI, CHE SONO ATTUALMENTE I PIU’ DIFFUSI, IL
FARMACO DIFFONDE ATTRAVERSO LA PELLE INTATTA COME
RISULTATO DI UN GRADIENTE DI SOLUBILITA’ O DI
CONCENTRAZIONE. LA VELOCITA’ DI PENETRAZIONE DEI PRINCIPI
ATTIVI LIBERATI DA QUESTI SISTEMI E’ MOLTO SPESSO
INCREMENTATA DALLA PRESENZA DI “PENETRATION
ENHANCERS”.
ESISTONO FONDAMENTALMENTE DUE TIPOLOGIE DI SISTEMI
TRANSDERMICI CONVENZIONALI PASSIVI:
SISTEMI RESERVOIR
SISTEMI A MATRICE
SISTEMI A RESERVOIR
UN TIPICO SISTEMA TRANSDERMICO A RESERVOIR CONSISTE DI:
UN RIVESTIMENTO ESTERNO IMPERMEABILE, FLESSIBILE,
SEMITRASPARENTE
IL RESERVOIR DI FARMACO (IN SOLUZIONE O SOSPENSIONE)
UNA MEMBRANA (CHE CONTROLLA LA VELOCITA’ DI CESSIONE DEL
FARMACO)
LO STRATO DI ADESIVO; IL FARMACO DEVE ATTRAVERSARE LO STRATO DI
ADESIVO PRIMA DI ATTRAVERSARE LA PELLE E QUINDI DEVE ESSERE
COMPATIBILE CON ESSO .
UN RIVESTIMENTO PROTETTIVO
CHE COPRE L’ADESIVO E VA
RIMOSSO PRIMA
DELL’APPLICAZIONE
SISTEMI A RESERVOIR
IN UNA VARIANTE A QUESTO TIPICO SISTEMA TRANSDERMICO A
RESERVOIR L’ADESIVO SI TROVA SOLO LUNGO LA PERIFERIA DEL
SISTEMA E QUINDI IL FARMACO NON ENTRA MAI A CONTATTO CON
ESSO. IN QUESTO CASO NON ESISTONO PROBLEMI DI COMPATIBILITA’
CHIMICA TRA ADESIVO E PRINCIPIO ATTIVO.
SISTEMI A MATRICE
I SISTEMI A MATRICE HANNO UNA STRUTTURA MENO COMPLESSA
DI QUELLI A RESERVOIR E SONO PIU’ FACILI DA PRODURRE.
QUELLI PIU’ SEMPLICI SONO FORMATI DA:
UN RIVESTIMENTO ESTERNO IMPERMEABILE, FLESSIBILE,
SEMITRASPARENTE
UNA FORMULAZIONE ADESIVA CONTENENTE IL FARMACO
UN RIVESTIMENTO PROTETTIVO CHE COPRE L’ADESIVO E VA
RIMOSSO PRIMA DELL’APPLICAZIONE
SISTEMA
®
TRANSDERM-NITRO
SEZIONE TRASVERSALE DEL DISPOSITIVO
TRANSDERM-NITRO®
IL RESERVOIR DI QUESTO SISTEMA TRANSDERMICO
E’ COSTITUITO DA NITROGLICERINA E LATTOSIO
DISPERSI IN SILICONE LIQUIDO, ED E’ CONTENUTO IN
UN DISPOSITIVO A SANDWICH ELLISSOIDALE,
COSTITUITO DA UNA LAMINA DI PLASTICA
ACCOPPIATA AD ALLUMINIO, IMPERMEABILE AL
FARMACO, CHE E’ LA PARTE ESTERNA, ED UNA
MEMBRANA DI COPOLIMERO ETILENE/VINILACETATO
CHE REGOLA LA CESSIONE DEL FARMACO. UN
SOTTILE STRATO DI ADESIVO AL SILICONE ESTERNO
A QUESTA MEMBRANA FA ADERIRE IL DISPOSITIVO
ALLA PELLE.
CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI
NITROGLICERINA IN VOLONTARI CHE
HANNO PORTATO UN TRANSDERMNITRO® PER 24 ORE
IL SISTEMA TRANSDERM-NITRO® E’
PROGETTATO PER RILASCIARE IN
CIRCOLO ADEGUATE QUANTITA’ DI
NITROGLICERINA NEL
TRATTAMENTO DELL’ANGINA
PECTORIS.
SISTEMA
®
NITRO-DUR
QUESTO DISPOSITIVO
TRANSDERMICO E’
PREPARATO SCALDANDO
UNA SOLUZIONE ACQUOSA
DI UN POLIMERO
IDROSOLUBILE, GLICEROLO
E ALCOOL POLIVINILICO E
POI ABBASSANDO LA
TEMPERATURA DELLA
MISCELA PER FORMARE UN
GEL.
UN TRITURATO LATTOSIO/NITROGLICERINA E’ DISPERSO NEL GEL E LA MISCELA
E’ SOLIDIFICATA A TEMPERATURA AMBIENTE. IL DISCO MEDICATO OTTENUTO E’
ASSEMBLATO SU UNA LAMINA IMPERMEABILE E MUNITO DI UN BORDO ADESIVO;
SI OTTIENE COSI’ UN DISPOSITIVO TRANSDERMICO DA 20 cm2 CHE LIBERA 10 mg
DI NITROGLICERINA AL GIORNO PER LA PREVENZIONE DELL’ANGINA PECTORIS.
CONSIDERAZIONI
FORMULATIVE: FARMACO
CARATTERISTICHE CHE UN FARMACO DEVE POSSEDERE PER
POTER ESSERE FORMULATO IN UN TDDS:
DOSE:
DOSE LA DOSE SISTEMICA GIORNALIERA DI FARMACO
DOVREBBE ESSERE 20 mg
LIPOFILIA:
LIPOFILIA IL FARMACO DEVE AVERE UN’ADEGUATA
LIPOFILIA (logP COMPRESO TRA 1 E 3)
PESO MOLECOLARE:
MOLECOLARE IL FARMACO DOVREBBE AVERE UN
PESO MOLECOLARE INFERIORE A 500 DALTON
IRRITAZIONE:
IRRITAZIONE IL FARMACO NON DOVREBBE ESSERE
IRRITANTE PER LA PELLE
IMMUNOGENICITA’: IL FARMACO NON DOVREBBE INNESCARE
REAZIONI IMMUNITARIE NELLA PELLE
CONSIDERAZIONI
FORMULATIVE: MATRICE
NEI SISTEMI A MATRICE LA FORMULAZIONE CONTENENTE IL
FARMACO E’ ABBASTANZA COMPLESSA, ESSENDO
COSTITUITA DA UNA MISCELA DI PRINCIPIO ATTIVO,
SOLVENTE, ADESIVO, PENETRATION ENHANCER ED
EVENTUALMENTE ALTRI ECCIPIENTI. I SISTEMI A MATRICE,
RISPETTO A QUELLI A RESERVOIR, PONGONO PROBLEMI DI
COMPATIBILITA’.
SOLUBILITA’ E COSTANTE DI DIFFUSIONE DEL FARMACO
NELLA FORMULAZIONE DELLA MATRICE
COMPATIBILITA’ DEL FARMACO CON L’ADESIVO
COMPATIBILITA’ RECIPROCA DI FARMACO, ADESIVO E
PENETRATION ENHANCER
CARATTERISTICHE DEGLI
ADESIVI
GLI ADESIVI UTILIZZABILI NEI TDDS SONO GLI ADESIVI
ACRILICI,
ACRILICI QUELLI POLIISOBUTILENICI (PIB) E QUELLI
SILICONICI. LA LORO SCELTA SI BASA ESSENZIALMENTE SUL
TIPO DI DISPOSITIVO E SUL TIPO DI FORMULAZIONE.
SONO DISPONIBILI NUMEROSI TIPI DI ADESIVO NEI CASI IN CUI
QUESTO NON VENGA MAI A DIRETTO CONTATTO COL
PRINCIPIO ATTIVO, MENTRE SE L’ADESIVO ENTRA A FAR
PARTE DELLA FORMULAZIONE LA SUA SCELTA E’ PIU’
COMPLESSA
SCELTA DEGLI ADESIVI
PER I TDDS
GLI ADESIVI DESTINATI ALL’USO NEI TDDS DEVONO RISPONDERE
A VARI REQUISITI:
DEVONO ESSERE COMPATIBILI COL PRINCIPIO ATTIVO
DEVONO GARANTIRE PRESTAZIONI COSTANTI, NON DIPENDENTI
DAL TEMPO DI UTILIZZO DEL TDDS (DA 24 ORE A UNA SETTIMANA),
DALLA TEMPERATURA, DAL LIVELLO DI UMIDITA’ (SUDORAZIONE,
DOCCIA, ATTIVITA’ IN PISCINA)
NON DEVONO IRRITARE NE’ SENSIBILIZZARE LA PELLE
DEVONO MANTENERE IMMUTATE NEL TEMPO LE LORO
CARATTERISTICHE
ADESIVI ACRILICI
GLI ADESIVI ACRILICI SONO POLIMERI FORMATI DA DIVERSI
MONOMERI (2-ETILESILACRILATO, BUTILACRILATO,
VINILACETATO, METILACRILATO, ACIDO ACRILICO, 2IDROSSIETILACRILATO)
POSSONO AVERE VARIO GRADO DI CROSS-LINKING (CHE NON
DEVE ESSERE ECCESSIVO ALTRIMENTI L’ADESIVO E’ TROPPO
DURO, NON ADERISCE BENE ALLA PELLE E RIDUCE LA
DIFFUSIONE DEL FARMACO)
NORMALMENTE NON RICHIEDONO L’AGGIUNTA DI ADDITIVI, LE
LORO CARATTERISTICHE VARIANO COL TIPO DI MONOMERO
PRESCELTO, HANNO CARATTERISTICHE FONDAMENTALMENTE
IDROFILE
ADESIVI POLIISOBUTILICI
(PBI)
SONO POLIMERI
COMPLETAMENTE SATURI,
CON BUONA RESISTENZA
ALL’OSSIGENO; HANNO
NATURA FONDAMENTALMENTE
IDROFOBICA
GENERALMENTE DEVONO
ESSERE ADDIZIONATI DI
SOSTANZE CHE MIGLIORANO
LE LORO CAPACITA’ DI
ADESIONE, DI PLASTICIZZANTI,
E DI ALTRI ECCIPIENTI
ADESIVI SILICONICI
BENCHE’ PIU’ COSTOSI DEGLI ADESIVI ACRILICI O DEI PIB,
QUELLI SILICONICI PERMETTONO LA MIGLIORE DIFFUSIONE DEL
PRINCIPIO ATTIVO
SONO PERFETTAMENTE COMPATIBILI CON FARMACI CHE
CONTENGONO GRUPPI FUNZIONALI AMMINICI
LE LORO CARATTERISTICHE POSSONO ESSERE FACILMENTE
MODIFICATE CON L’AGGIUNTA DI OPPORTUNI ADDITIVI
PERMEATION ENHANCERS
POICHE’ IL NUMERO DI FARMACI CHE POSSONO PERMEARE
LIBERAMENTE LA CUTE E’ PIUTTOSTO PICCOLO, E’ GENERALMENTE
NECESSARIO AGGIUNGERE ALLA FORMULAZIONE DEI TDDS UNA
SOSTANZA CHE FUNZIONI DA PENETRATION ENHANCER
I PENETRATION ENHANCER POSSONO PORRE DEI PROBLEMI IN
RELAZIONE AGLI ADESIVI ED ALLE LORO PROPRIETA’ MECCANICHE,
AD ESEMPIO POSSONO RENDERLI ECCESSIVAMENTE PLASTICI,
TANTO DA RIDURRE SIGNIFICATIVAMENTE LA LORO CAPACITA’ DI
ADERIRE ALLA CUTE
PER OVVIARE A QUESTI INCONVENIENTI SI STA SVILUPPANDO UNA
NUOVA GENERAZIONE DI ADESIVI DETTI ENHANCER-TOLERANT
ADHESIVES (ETA)
PERMEATION ENHANCERS
TIPICI PENETRATION ENHANCER INCLUDONO:
ALCOLI ALTOBOLLENTI
DIOLI
ACIDI GRASSI (SOPRATTUTTO ACIDO OLEICO)
ESTERI DI ACIDI GRASSI
QUESTE SOSTANZE SONO TIPICAMENTE UTILIZZATE ALLA
CONCENTRAZIONE DELL’1-20% (P/P)
RIVESTIMENTO PROTETTIVO
(RELEASE LINER)
PROTEGGE L’ADESIVO CHE ANDRA’A CONTATTO CON LA
PELLE DURANTE LA FASE DI STOCCAGGIO
DEVE ESSERE FACILMENTE RIMOVIBILE
PUO’ ESSERE UN FILM DI POLIESTERE, POLISTIRENE O DI
FLUOROPOLIMERO
RIVESTIMENTO ESTERNO
(BACKING)
LO STRATO PIU’ ESTERNO DI UN SISTEMA
TRANSDERMICO DEVE ESSERE
SUFFICIENTEMENTE FLESSIBILE, NON DEVE
REAGIRE CON ALCUN COMPONENTE DELLA
FORMULAZIONE, PROTEGGE LA
FORMULAZIONE DALL’AMBIENTE, PREVIENE
L’EVAPORAZIONE O LA PERDITA DEL
FARMACO O DI ALTRI COMPONENTI VOLATILI,
FORNISCE UNA SUPERFICIE SU CUI
STAMPARE INFORMAZIONI.
PUO’ ESSERE FATTO DI POLIURETANO,
COPOLIMERO
POLIESTERE/POLIVINILACETATO,
POLIETILENE, EVA (ETILENE VINILACETATO)
3M™ COTRAN™ BACKING, 3M™
SCOTCHPAK™ BACKING
MEMBRANE CHE CONTROLLANO
IL RILASCIO DI FARMACO
TIPICAMENTE SI TRATTA DI MEMBRANE OTTENUTE PER
ESTRUSIONE
POSSONO ESSERE COSTITUITE DA COPOLIMERI
ETILENE/VINILACETATO (EVA), O DA POLIETILENE O
POLIPROPILENE MICROPOROSI
FASI DEL PROCESSO DI
PRODUZIONE DI DISPOSITIVI
TRANSDERMICI
CONSIDERANDO I DUE TIPI FONDAMENTALI DI TDDS – MATRICE E
RESERVOIR – LE FASI PRINCIPALI DELLA LORO PRODUZIONE SONO
LE SEGUENTI:
MATRICE
RESERVOIR
PRODUZIONE DELLA
SOLUZIONE (ACQUOSA O
ORGANICA)
PRODUZIONE DEL MATERIALE
SEMISOLIDO (GEL O EMULSIONE)
COATING, ESSICCAMENTO,
LAMINAZIONE
CONFEZIONAMENTO
FORMING, RIEMPIMENTO,
SIGILLATURA
CONFEZIONAMENTO
PRODUZIONE DI TDDS A MATRICE:
MISCELAZIONE
FARMACO/ADESIVO
LA PRIMA FASE CONSISTE NELLA MISCELAZIONE DEL FARMACO,
DELL’ ADESIVO E DEGLI ALTRI ECCIPIENTI; LA MISCELAZIONE VA
EFFETTUATA SOTTO VUOTO PER EVITARE L’INTRAPPOLAMENTO DI
BOLLE D’ARIA NELL’ADESIVO, CHE NON CONSENTIREBBERO UNA
COMPLETA ADESIONE ALLA PELLE.
PARAMETRI IMPORTANTI DELLA FASE DI MISCELAZIONE SONO:
TEMPO DI MISCELAZIONE
TEMPERATURA DI MISCELAZIONE
VELOCITA’ DI MISCELAZIONE
LA MISCELA OTTENUTA E’ DI NORMA MOLTO VISCOSA
SI DEVE TENERE PRESENTE CHE GENERALMENTE SI OPERA IN
PRESENZA DI SOLVENTI VOLATILI INFIAMMABILI
PRODUZIONE DI TDDS A MATRICE:
PROCESSO DI RIVESTIMENTO
(COATING)
IL PROCESSO DI COATING DEVE
GARANTIRE L’OTTENIMENTO DI UNO
STRATO UNIFORME SULLA
SUPERFICIE DA RIVESTIRE (IL LINER),
AL FINE DI GARANTIRE
L’UNIFORMITA’ DI DOSAGGIO DEI
TDDS.
IL COATING PUO’ ANCHE ESSERE
DEL TIPO MULTILAYER.
SONO APPLICABILI DIVERSE
TECNICHE DI COATING.
PRODUZIONE DI TDDS A
MATRICE
LE FASI SUCCESSIVE AL COATING SONO:
ESSICCAMENTO (GENERALMENTE CONDOTTO IN UN TUNNEL DI
ESSICCAMENTO DOVE CIRCOLA ARIA CALDA FILTRATA CON
FILTRI HEPA
LAMINAZIONE DEL LINER RICOPERTO COL RIVESTIMENTO
ESTERNO (BACKING)
PUNCHING (CIOE’ TAGLIO DEL DISPOSITIVO NELLE DIMENSIONI
FINALI)
POUCHING, CIOE’ CONFEZIONAMENTO DEI SINGOLI PATCH
DENTRO BUSTINE DI MATERIALE PLASTICO CHE COSTITUISCONO
IL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
CONFEZIONAMENTO SECONDARIO
PRODUZIONE DI TDDS A
RESERVOIR
IL MATERIALE DA INSERIRE NEL RESERVOIR E’ SEMISOLIDO,
SOLITAMENTE UNA SOSPENSIONE O UN’EMULSIONE. LA SUA
PREPARAZIONE PREVEDE LE FASI DI PESATA, MISCELAZIONE,
DEAREAZIONE, EVENTUALMENTE FILTRAZIONE.
SUCCESSIVAMENTE NEL MATERIALE CHE COSTITUISCE IL BACKING
VENGONO RICAVATE DELLE CAVITA’ DI OPPORTUNE DIMENSIONI
(BLISTER) CHE SONO POI RIEMPITE CON OPPORTUNE QUANTITA’ DELLA
MISCELA CONTENENTE IL FARMACO.
INFINE C’E’ LA FASE DI CHIUSURA E CONFEZIONAMENTO.