“Recettore”
• Corpora non agunt nisi fixata
“P. Ehrlich”
• Macromolecole presenti sulla cellula (*) o
al suo interno
(*) o frammenti cellulari
Il farmaco deve raggiungere il recettore
in dosi adeguate (cioè terapeutiche) e per
un tempo adeguato
Farmaco nella sede di somministrazione
Assorbimento
Farmaco nel plasma
libero
legato
libero
Distribuzione
Escrezione
Metabolismo
Farmaco nei tessuti e nel sito d’azione
libero
legato
Farmaco o metaboliti
nelle urine, feci, ecc.
Vie di somministrazione di un farmaco
• Enterale: orale, sublinguale, rettale
• Parenterale: endovenosa, intramuscolare,
subcutanea, intrarteriosa, intracardiaca
• Vie d’organo: intratecale, intrarticolare,
inalatoria, topiche (cutanea), oculare,
vaginale….
• Transcutanea: topica regionale o
sistemica
Razionale per la scelta della
via di somministrazione
• Tipo di farmaco: alcuni farmaci sono
degradati nello stomaco o metabolizzati
(inattivati) dal fegato troppo rapidamente,
non sono assorbiti o distribuiti (non
raggiungono il proprio recettore), ect.
• Patologia: acuzie vs. trattamento cronico;
stato di incoscienza o coma del paziente;
alterazioni metaboliche
Rischio/beneficio e costi/beneficio delle
vie di somministrazione
Orale
• Assorbimento
irregolare
• “Onset” dell’effetto
terapeutico variabile e
distante nel tempo
• Metabolismo epatico
elevato (inattivazione)
prima della
distribuzione
• Inutilizzabile nelle
urgenze
• Facilità della
somministrazione
• Compliace del
paziente
Rischio/beneficio e costi/beneficio delle
vie di somministrazione
Endovenosa
• Costo e difficoltà della
somministrazione
• Scarsa compliace del
paziente
• Effetti tossici
improvvisi
• Infezioni
• Embolismo
• Dosaggio preciso
• “Onset” dell’effetto
terapeutico rapido
• Possibile in ogni stato
patologico
• Possibile per ogni tipo
e quantità (grandi) di
farmaco
[C] plasmatica (  g/ml)
Time-course delle concentrazioni plasmatiche
di un farmaco con cinetica di ordine 1 in
funzione della via di somministrazione
EV
IM
OS
80
60
40
20
0
0
5
10
15
Tempo (h)
20
25
Assorbimento di un farmaco
• L’assorbimento di un farmaco è il suo
trasferimento
dalla
sede
di
somministrazione al torrente circolatorio
• Comporta il passaggio di membrane
cellulari
Si distingue generalmente in:
Passivo secondo il gradiente di concentrazione (gran parte dei farmaci)
Attivo ad opera di proteine trasportatrici e
dipendente dall’ATP
Assorbimento di un farmaco
• L’assorbimento secondo gradiente di
concentrazione (passivo) può avvenire
soltanto quando il farmaco è liposolubile,
quindi non ionizzato. Poiché la gran parte
dei farmaci presenta una carica positiva o
negativa sulla molecola, il pH influenza lo
stato di ionizzazione della molecola e quindi
il suo assorbimento
Acidi e basi
Gli acidi deboli sono indissociati a pH
acido (più idrofobi) e protonati a pH
alcalino (più idrofili) e tendono ad
accumularsi nei compartimenti dove il pH
è più alto.
Le basi deboli sono protonate a pH acido
(più idrofile) e indissociate a pH alcalino
(più idrofobe) e tendono ad accumularsi
nei compartimenti dove il pH è più basso.
Influenzano l’assorbimento…..
• Flusso sanguineo nel sito di assorbimento
• Superficie totale disponibile per
l’assorbimento
• Tempo di contatto del farmaco con la
superficie assorbente
Influenzano l’assorbimento…..
• Caratteristiche della preparazione
farmaceutica possono influenzare
l’assorbimento di un farmaco
(es. eccipienti, granulazione, etc.)
Variabilità farmacocinetica di 4
preparazioni di digossina
A
B1
B2
C
digossina plasmatica (  g/ml)
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
0
1
2
3
4
5
Tempo (h)
Le preparazioni farmaceutiche contenevano la stessa dose (0.25 mg/compressa)
di digossina ed erano assunte dagli stessi volontari con le stesse modalità. B1 e
B2 erano preparate dalla stessa ditta
Biodisponibilità di un farmaco
• Per biodisponibilità si intende la frazione di farmaco
somministrato che raggiunge il circolo sistemico
[C] plasmatica (  g/ml)
Time-course delle concentrazioni plasmatiche
di un farmaco con cinetica di ordine 1 in
funzione della via di somministrazione
EV
IM
OS
80
60
40
20
0
0
5
10
15
Tempo (h)
20
25
Distribuzione di un farmaco
•
•
a)
b)
c)
d)
La distribuzione di un farmaco è il suo
trasferimento dal torrente circolatorio ai
tessuti
E’ influenzata:
Flusso ematico
Permeabilità capillare
Struttura del farmaco
Legame con le proteine plasmatiche
(albumine)
Flusso ematico
Organo
Flusso plasmatico
ml/min
Polmoni
2500
Rene
650
Fegato
650
Cuore
100
Cervello
350
Tess. adiposo
100
Ossa
125
Muscolo a riposo
375
Permeabilità capillare
Struttura del farmaco
Ac. salicilico
15
30
Tempo (minuti)
60
IDROFILIA
Concentrazione nel SNC
Tiopentale
Flusso ematico
Concentrazione tissutale
Rene
Tutti i tessuti
hanno la stessa
avidità per il
farmaco
Cervello
Tess. adiposo
3
Tempo (minuti)
6
Il legame farmaco-proteina
plasmatica
• Il farmaco interagisce con le proteine
plasmatiche con legami deboli (reversibili),
molecole libere di farmaco sono in
equilibrio dinamico con il farmaco legato:
•
P+F
PF
Il legame farmaco-proteine
plasmatiche
• Per alcuni farmaci (dipende dalle
caratteristiche chimiche della molecola) il
legame con le proteine plasmatiche è
molto elevato (fino a 98%). molecole
libere di farmaco sono in equilibrio
dinamico con il farmaco legato:
2%
98%
•
P+F
PF
Conseguenze del legame farmacoproteine plasmatiche
• La quota-parte di farmaco libero
rappresenta la frazione che può
distribuirsi, essere metabolizzata o escreta
e reagire con il proprio recettore.
• La quota-parte di farmaco legato può
essere considerato un deposito di farmaco
Il legame farmaco-proteine
plasmatiche
• Così come un antagonista competitivo può
spiazzare il farmaco (FA) dal suo recettore, un
altro farmaco (FB) con maggiore affinità (o simile
affinità) può spiazzare il farmacoA dalle proteine,
aumentando la % del farmaco libero :
2%
98%
•
P+FA
PFA
•
P+FA+ FB
4%
PFA+ PFB
96%
Conseguenze dello spiazzamento
del farmacoA dalle proteine
plasmatiche
• La quota-parte di farmaco libero
rappresenta la frazione che può
distribuirsi, essere metabolizzata o escreta
e reagire con il proprio recettore.
• Quindi, si può aumentare la tossicità del
farmaco (acuta o subacuta), ma se ne
diminuisce anche efficacia terapeutica per
aumento del metabolismo
Metabolismo ed eliminazione di un
farmaco
•
•
•
•
Metabolismo = biotrasformazione del farmaco in
altra molecola.
Avviene essenzialmente nel fegato, ma anche
altri organi (intestino, rene, polmone, ect…)
possiedono enzimi biosintetici deputati al
metabolismo di un farmaco
La molecola sintetizzata può essere ± attiva del
farmaco somministrato
La molecola sintetizzata può essere ± tossica del
farmaco somministrato
Fasi del metabolismo di un farmaco
Alcuni farmaci subiscono direttamente
la fase II
Ox,
Rid,
Idrol
Farmaco
Fase 1
Fase I: il farmaco risulta attivato, inattivato, immodificato o più tossico
Prodotti
coniugazione
Fase 2
Il farmaco coniugato
è solitamente inattivo
Fase 1 del metabolismo di un farmaco
(da molecole lipofile a molecole più idrofile)
• smascheramento di gruppi funzionali (-NH2
-COOH) per riduzione o idrolisi
• ossidazione (introduzione di un atomo di
ossigeno o un gruppo –OH) sulla molecola
Questa reazione è catalizzata dal sistema dei
citocromi P450
Citocromi P450
(ossidasi miste)
• Isoenzimi presenti nel reticolo endoplasmatico
liscio del fegato, rene, intestino, polmone
F(RH)+ O2 + NADPH + H+
F(ROH) + H2O + NADP+
NADPH Cyp450 reduttasi
e-
NADPH
O2
Fe 2+ -RH
Fe 2+ -RH
O2
RH
Fe 3+-RH
Fe 3+
H 2O
Fe 3+ -RH
e-
O2NADH
NADH Citb5 reduttasi
b5
Citocromi P450
• I citocromi P450 (CYPs) sono enzimi
inducibili e la induzione avviene quando uno
xenobiotico si lega all’enzima e con una
cinetica lenta è metabolizzato
• Si “induce” così la de novo sintesi
dell’enzima con un aumentato metabolismo
delle molecole che sono degradate da
quell’isoenzima
Xenobiotici interferenti con i
CYP450
• Induttori
Fenobarbital
Rifampicina
Carbamazepina
Desametasone
Fenitoina
Lindano, DDT
Benzo(a)pirene, diossina
Alcool etilico, additivi
alimentari
• Inibitori
Cimetidina
Isoniazide
Desimipramina
Metadone
Altri fattori che possono
influenzare il metabolismo dei
farmaci
• Sesso, età, genotipo
• Dieta, abitudini alimentari e di vita
• Esposizione ambientale o sul luogo di
lavoro a induttori/inibitori
• Patologia
Metabolismo di fase II
• Essenzialmente coniugazione (formazione
di legami covalenti) con ac. glucuronico,
ac. solforico, ac. acetico, aminoacidi di
gruppi –OH, -NH2, -COOH. La molecola è
resa così molto idrofila e quindi eliminabile
Eliminazione dei farmaci
• Farmaci polari (o metaboliti polari): renale
• Farmaci fortemente carichi e/o a peso
molecolare 300-500: epatico (biliare),
dopo coniugazione con ac. taurocolico,
glicina, taurina
• Farmaci volatili: polmonare
• Cute, ghiandole salivari, sudoripare e
sebacee
• Importante: molti farmaci sono escreti nel
latte materno
La clearance di un farmaco
• Volume di sangue ripulito dal farmaco
nell’unità di tempo (l/min)
Negli anziani, nelle patologie renali ed/o
epatiche, nei bambini molto piccoli e
neonati la clearance di un farmaco è
spesso diminuita.
Va quindi valutato attentamente il rapporto
rischio/beneficio
Il farmaco deve raggiungere il recettore
in dosi adeguate (cioè terapeutiche) e per
un tempo adeguato
Farmaco nella sede di somministrazione
Assorbimento
Farmaco nel plasma
libero
legato
libero
Distribuzione
Escrezione
Metabolismo
Farmaco nei tessuti e nel sito d’azione
libero
legato
Farmaco o metaboliti
nelle urine, feci, ecc.
Emivita di un farmaco
• E’ il tempo necessario affinché la [C]
plasmatica si riduca della metà dopo
un’unica somministrazione del farmaco
Emivita di un farmaco con cinetica
di ordine 1
[C] plasmatica ( g/ml)
EV
100
80
60
40
20
0
0
6
12
18
24
Tempo (h)
30
36
42
A cosa serve l’emivita?
Somministrando un farmco a intervalli di una emivita si ottengono
minime oscillazione della concentrazione ematica intorno a quella
terapeutica (stady-state)
Emivita
• Sono necessarie circa 5-7 emivite per
raggiungere lo stady-state
• Sono necessarie almeno 7 emivite per
ottenere il wash-out del farmaco
 N.B. in alcuni casi l’effetto farmacologico può durare più
a lungo (es. farmaci con meccanismi irreversibili, farmaci
che interferiscono con la sintesi di proteine…..