CARENZA DI FERRO:
1/3 POPOLAZIONE MONDIALE
5-10% POPOLAZIONE USA
Il ferro e’ indispensabile per la
respirazione
• A livello del sangue come gruppo prostetico
dell’emoglobina che lega l’ossigeno
• A livello cellulare come trasportatore di elettroni
secondo la reazione:
2Fe+++ + 2e- à 2 Fe++ à
2Fe+++ + 2e- + O2 à O2-- + 2H+ à H2O
Il ferro e’ indispensabile per la
proliferazione cellulare
• Come componente essenziale della ribonucleotide
riduttasi, enzima chiave della sintesi del DNA.
• Per duplicare i mitocondri con tutti i loro citocromi e
proteine Fe/S
FERRO E FUNZIONI
COGNITIVE
CARENZA DI FERRO compromissione funzioni cognitive
(Sandstead, 2000)
ADOLESCENTI
et al., 1984;
Brune et al., 1996)
correlazione tra performances cognitive,
livelli di ferritina, lateralizzazione EEG
↑
ANZIANI
(Tucker et al., 1990)
apprendimento verbale e della memoria
dopo somministrazione di ferro
correlazioni tra livelli del ferro e
caratteristiche EEG
(T
FERRO
FERRO~~44grammi
grammi
DISTRIBUZIONE DEL FERRO
NELL’ORGANISMO
POOL
FUNZIONALE
Emoglobina 2600 mg
Mioglobina 200 mg
Citocromi
eme-enzimi 200 mg
pool labile
POOL DI TRASPORTO
POOL DI DEPOSITO
3 mg
1000 mg
FERRO
• Fabbisogno/die REALE di un individuo adulto in
condizioni fisiologiche
• 1 mg maschio
1,8 mg femmina
• Perdite/die:
• Fe fecale
90% Fe non assorbito degli
alimenti
~ 8% Cellule Mucose intestinale
~ 2% Eliminato con la bile
• Fe desquamazione cellulare (es pelle)
1 mg
• Fe urinario
• Mestrui
6 – 16 mg
0,1 – 0,4 mg
Contenuto in Fe facilmente assorbibile
(eme 40-50% del Fe totale)
FEGATO,
FRATTAGLIE,
FRUTTI DI MARE
CARNE DI CAVALLO
CARNE DI BUE
ALTRE CARNI
(inclusi i salumi)
PESCI
mg di Fe contenuto
in 100 gr di
alimento
mg di Fe assorbiti
presumibilmente
per 100 gr di
alimento
5 - 10
0,77
3,9
2,5
1-2
0,9
0,6
0,3 – 0,4
1
0,1
Contenuto in Fe difficilmente assorbibile
mg di Fe contenuto mg di Fe
assorbiti
in 100 gr di
presumibilmente
alimento
per 100 gr di
alimento
CACAO, LIEVITO
VERDURE (radicchio, spinaci,
indivia, broccoletti) FRUTTA
SECCA OLEOSA (noci,
nocciole) CIOCCOLATO
LEGUMI (fagioli, ceci)
RISO, PASTA, UOVA
PANE
PASTICCERIA (torte, biscotti)
FRUTTA FRESCA, ORTAGGI,
LATTE, FORMAGGI
10
1-5
0,5
0,2
2
1,5
1
1-3
0,06
0,09
0,05
<1
<0,05
0,05
– 0,1
Sede di assorbimento dei nutrienti
La quantità di ferro assorbito
dipende da diversi fattori:
• Quantità di ferro presente negli alimenti
• Forma chimica del ferro alimentare (Fe
++ o Fe +++)
• Meccanismo di regolazione “feedback”
esercitato dal pool di ferro presente
nell’organismo
Fattori influenti
sull’assorbimento
Fe+++
Fe++
• pH gastrico
• sostanze alimentari
riducenti:
- composti
contenenti
SH (cisteina)
- acido ascorbico
- rame
• Alterazioni
anatomiche
- assenza totale o parziale
dello stomaco o dell’intestino
• cause iatrogene
- antiacidi, gastroprotettori
- antibiotici
• alimentari
- fosfati (uovo)
- acido fitico (cereali)
- tannini (te, caffè, cacao)
- amidi
PERDITE DI FERRO FISIOLOGICHE
DESQUAMAZIONE
CELLULARE CUTE E
MUCOSE
MESTRUAZIONI
GRAVIDANZA
~ 1 mg/die
~ 10-20 mg per
ciclo
~ 700-900 mg
CAUSE PATOLOGICHE DI CARENZA DI
FERRO
RIDOTTO APPORTO ALIMENTARE
RIDOTTO ASSORBIMENTO
AUMENTATO FABBISOGNO
EMORRAGIE CRONICHE
CARENZA DI FERRO DA RIDOTTO
APPORTO ALIMENTARE
DIETA VEGETARIANA STRETTA
DIETA LATTEA PROLUNGATA
NEL NEONATO
DIETA MONOTONA NELL’ANZIANO
CARENZA DI FERRO DA RIDOTTO
ASSORBIMENTO
ACHILIA GASTRICA
GASTRORESEZIONE
USO PROLUNGATO DI
ANTIACIDI
MALASSORBIMENTO: CELIACHIA
CARENZA DI FERRO DA EMORRAGIE CRONICHE
•Epistassi
E. EVIDENTI
•Emoftoe
Rendu-Osler
Siderosi Id. Polmonare
•Ematemesi
Varici esofagee
•Ematurie
Vescicali o renali
•Emoglobinurie
•Metrorragie
•Rettorragie
Emorroidi
E. OCCULTE
•Apparato urinario .Microematurie
•Tubo digerente - ulcera, - ernia hiatus
- gastrite da aspirina
- elmintiasi - neoplasie
AUTOSALASSI
- colite ulcerosa, - diverticoli - angiodisplasie
FERRO
= Sideremia
ASSORBIMENTO ATOMICO
METODI DI DETERMINAZIONE
METODI COLORIMETRICI
METODI COLORIMETRICI
CV ANALITICO = 3 %
VARIABILITA’ BIOLOGICA INTRAINDIVIDUALE = 30 % È
RITMO CIRCADIANO CON SERALE
INTERVALLO DI RIFERIMENTO: maschi 59 – 160 µg/dL
frmmine 37 – 145 µg/dL
COSTO/TEST: È 1000 Lire/test (di cui 500 per reagenti)
LIMITI DEL DOSAGGIO:
INFEZIONI ACUTE
NECROSI CELLULARE
(EPATOPATIE ACUTE)
EMOLISI

TRANSFERRINA
GLICOPROTEINA; P.M.: 79600 Da
SINTESI EPATICA
METODI DI DETERMINAZIONE
CV ANALITICO = 5 %

METODI IMMUNOLOGICI
come “proteina”
METODI INDIRETTI
come “funzione ferro-legante (TIBC)
VARIABILITA’ BIOLOGICA INTRAINDIVIDUALE = 7 % È
EMIVITA BIOLOGICA: 8 – 12 gg
INTERVALLO DI RIFERIMENTO: 200 – 330
µg/dL
COSTO/TEST: È 9000 Lire/test (di cui 4500 per reagenti)
FALSI POSITIVI (contraccettivi orali)
LIMITI DEL DOSAGGIO:
FALSI NEGATIVI (epatopatie, malnutrizioni,
flogosi, sindrome nefrosica)
SATURAZIONE
TRANSFERRINICA %
FERRO “REALMENTE” TRASPORTATO
(sideremia misurata)
=
FERRO “TEORICAMENTE” TRASPORTABILE
(1 mg Transferrina = 1,4 µg Ferro)
IN PRATICA:
SIDEREMIA (µg/dL)
SATURAZIONE TRANSFERRINICA % =
x 100
TRANSFERRINA (mg/dL) x 1.4
INTERVALLO DI RIFERIMENTO: 20 – 45 %
LIMITI: DEFICIT SINTESI TRANSFERRINICA
APOFERRITINA
(“guscio” proteico di 24 subunità)
FERRITINA
(Fe-APOFERRITINA)
•Ogni molecola di Ferritina ingloba
al suo interno circa
4500 atomi di Fe+++
(in forma cristallina SIDERITE)
FERRITINA
•Prodotta da tutte le cellule a livello ribosomiale
•Presente nel Sistema Reticolo Endoteliale di tulle le cellule,
soprattutto fegato, milza, midollo
TOTALE FERRO DI DEPOSITO CIRCA 1000 MG
•Se il Fe è presente in concentrazioni molto elevate si formano
depositi tissutali di Ferritina in forma oligomerica
EMOSIDERINA
Presente in circolo in bassissima concentrazione (<1%)
SIEROFERRITINA
P.M. circa 440.000 Da
FERRITINA
CATENE H (circa 21000 Da)
APOFERRITINA :
CATENE L (circa 19000 Da)
FERRITINA TISSUTALE (circa 20 ISOFORME):
fegato, milza, midollo …: Con prevalenza catena L, più ricche in Fe
placenta, cuore …:
Con prevalenza catena H, meno ricche in Fe
SIEROFERRITINA:
povera in Fe
per lo più APOFERRITINA
non presente catena H
presenza di forme glicosilate (subunità G, circa 23000 Da)
Regolazione della sintesi di ferritina da parte
della quantità di ferro contenuta dentro le cellule
tanto ferro
poco ferro
FERRITINA
NORMALMENTE LA FERRITINA E’ UN INDICATORE
FEDELE DEI DEPOSITI DI FERRO
Es: 100µg/l =
1 µg/L di FERRITINA ≅ 8 mg (o 120µ
µg/Kg) 800 mg deposito
di FERRO DI DEPOSITO
FRT < 20 µg/L
STATO DI CARENZA MARZIALE ( no falsi negativi )
FRT> 340 µg/L
STATO DI ACCUMULO MARZIALE…..
ma
MARZIALE
falsi positivi:
STATI FLOGISTICI (FRT è proteina “di fase acuta”)
NEOPLASIE
(neoproduzione di FRT da parte cellule neoplastiche)
CITOLISI EPATICA (liberazione di FRT dai depositi intracellulari)
EMOLISI (liberazione di FRT dal globuli rossi)
FERRITINA
METODI DI DOSAGGIO
COSTO TEST:
RIA/IRMA (in routine da aa ’70) circa Lire 15.000
di cui 6000 – 9000 per reagenti
METODI NON RADIOISOTOPICI
AUTOMATIZZATI
(ELISA, IFMA, ILMA)
NUMERO TEST 1999
“BALDI E RIBERI”:
circa 22900
Ab monoclonali: specificità
Automazione: precisione, riproducibilità, diffusione del test,
diminuzione TAT, diminuzione costi
Introduzione Standard Internazionale WHO: omogeneità di dati tra
kit e apparecchi diversi
FERRITINA
VALORI MORMALI: ‹ 25-340 µg/L
Œ 15-150 µg/L
µg/L
1000
800
600
esempi
400
200
0
sideropenia
normalità
accumulo
MORFOLOGIA DELLE EMAZIE
In corso di anemia sideropenica conclamata le emazie sono
caratterizzate principalmente da:
-MICROCITOSI (MCV) - IPOCROMIA
-- POICHILOCITOSI
- ANISOCITOSI (RDW)
QUADRO CLINICO DELLA SIDEROPENIA
CONCLAMATA
LEGATO ALL’ANEMIA: SCARSA CORRELAZIONE Hb E SINTOMI
LEGATO ALLA CARENZA DI FERRO NEI TESSUTI
ANEMIA IPOCROMICA MICROCITICA ASTENIA
ALTERAZIONI DELLA CUTE
Pallore, secchezza
ALTERAZIONI DEGLI ANNESSI
capelli fragili
coilonichia
ALTERAZIONI DELL’APPARATO
DIGERENTE
glossite, disfagia
cheilite angolare
PICACISMO
geofagia
DISTURBI NEUROLOGICI
pagofagia
ANEMIA
ERITROPOIESI
CARENTE
DEPLEZIONE
DEPOSITI
NORMALE
DIVERSI STADI DELLA CARENZA
MARZIALE
Fe Deposito
Fe trasporto
Fe eritrocitario
Ferritina (µg/l)
N
Sideremia (µg/dl)
N
N
Transferrina (mg/dl)
Saturazione
Transferrina (%)
N
N
>20
>20
Eritrociti
N
N
<15
<10
N
Ipocro.
Microc
DIAGNOSI DI LABORATORIO DELLA
SIDEROPENIA
Hb & (g/dl)
Hb & (g/dl)
MCV (fl/)
MCH (pg)
MCHC (g/dl)
Sideremia
(µg/dl)
Transferrina (ml/dl)
Saturazione
Transferrina
(%)
Ferritina (µg/l)
GR Ipocr. (%)
Normale
>15
>12
>80
>28
>32
Latente
>15
>12
>80
>28
>32
Manifesta
<15
<12
<80
<28
<30
>50
≤50
<50
250-300
300-400
>400
>20
<15
<15
>20
<2,5 %
<20
<2,5 %
<12
>2,5 %
LA DIAGNOSI DI CARENZA MARZIALE:
LE DOMANDE CLINICHE
1. Screening di carenza di ferro
2. Diagnosi di carenza di ferro semplice
3. Diagnosi di carenza di ferro associata a
malattia cronica
4. Diagnosi di carenza funzionale di ferro
1. SCREENING DELLA CARENZA DI FERRO
Possibili candidati dello screening:
- Bambini a rischio (6-12 mesi di età)
- Donne in gravidanza
- Donne in età fertile
Test raccomandati:
- Hb
- MCV e ferritina
CONCLUSIONE
Lo screening per la carenza di ferro
nella popolazione è pratica corrente
solo nelle donne gravide. I test utili
sono: Hb e ferritina
2. DIAGNOSI DI CARENZA DI FERRO SEMPLICE
Candidati al test:
- Soggetti senza evidente patologia
associata che hanno sintomatologia
anemica
- Soggetti in cui viene riscontrata
casualmente anemia o iposideremia
Valore soglia della ferritina serica per la
diagnosi di carenza di ferro semplice
Autore
Anno
Cook et al. 1974
Sorbie et al 1975
Leyland et al 1975
Valberg et al 1976
Barnett et al 1978
Mazza et al 1978
Heinrich
1979
Gordon et al 1981
Milman et al 1983
Harju et al 1984
Hallberg et al 1993
Materiale
Valore soglia
Normali (survey)
Normali (midollo)
Normali (survey)
Normali (survey)
Clinico (midollo)
Clinico (midollo)
Clinico (midollo)
Clinico (midollo)
Normali (midollo)
Clinico (midollo)
Clinico (midollo)
<12
<15
<15-16
<15
<16
<18
<27
<18
<15
<20-25
<16
Efficienza diagnostica dei test del ferro
per la carenza di ferro semplice (Hallberg
et al, 1993)
Test
(%)
Soglia
Hb
11.5 (g/dL)
Efficienza
63
Sat. transferrina 25 (%)
70
MCV
85 (fl)
64
Ferritina serica
16 (µg/L)
91
CONCLUSIONE
Per la diagnosi di carenza di ferro
semplice è sufficiente e necessaria la
documentazione di ferritina serica
diminuita (< 15 µg/L)
3. DIAGNOSI DI CARENZA DI
FERRO ASSOCIATA AD
ANEMIA DELLA MALATTIA
CRONICA
Candidati al test:
Pazienti con malattie reumatiche,
infiammatorie, neoplastiche o infettive
con anemia più severa dell’atteso
4.
DIAGNOSI DI CARENZA
RELATIVA O FUNZIONALE DI
FERRO (IRON RESTRICTED
ERYTHROPOIESIS)
Definizione:
Condizioni:
Incapacità di apportare
ferro in quantità
sufficiente per
soddisfare le richieste di
una eritropoiesi
aumentata
- Sferocitosi ereditaria
- Predonazione di sangue
- Terapia con
eritropoietina
LA TERAPIA MARZIALE
2. DIAGNOSI DI MALATTIA
Cause ovvie
- Donne in età fertile
- Donatori regolari di sangue
- Gravidanza recente
- Gastroresecato
- Vegetariano stretto (?)
Cause non ovvie
Ricerca!!!
3. VIA DI SOMMINISTRAZIONE
ORALE
E’ la prima scelta
PARENTERALE
- Mancato assorbimento del
ferro (gastroresecati..)
- Carenza funzionale di
ferro (pazienti in terapia
con eritropoietina)
- Intolleranza alla terapia
orale
4. I
PRODTTI FARMACEUTICI
Per os
- Sale ferroso meglio che ferrico
- Complesso polinucleare meglio che sale
- Non raccomandate le forme protette
- 100 mg meglio di 40 mg (per unità)
Endovena
- Il ferro saccarato e il gluconato sono
meglio del ferro destrano
- E’ utile una dose test
5. LA DOSE
Per os:
100 mg al giorno di ferro-elemento
Per endovena:
Secondo la tollerabilità e la convenienza:
da 40 mg/die a 400 mg/die (in soluzione
fisiologica diluita 1mg/ml)
6. MONITORAGGIO
(terapia per os)
- Emocromo dopo un mese
Aumento Hb >1g/dL
Aumento Hb < 1g/dL
Continua la terapia
fino a normalizzazione
di Hb e ferritina (3-6
mesi)
Ricerca causa di refrattarietà
(non compliance, sprue
dell’adulto, malassorbimento,
eccessive perdite..)
L’eccesso di ferro e’ tossico perché
può portare alla formazione di
radicali liberi
Il meccanismo di tale reazione è uguale a quello
della catena respiratoria, ma con una riduzione
solo parziale dell’ O2
Fe++ à Fe+++ + e- + O2 à O2°e porta alla formazione di anione superossido
(O2°-) che è il capostipite di tutta una serie di
radicali liberi