EPIDEMIOLOGIA DELLE MALATTIE
ONCO-EMATOLOGICHE:
UNO SGUARDO ALLA TOSCANA
Giovanna MASALA
UO Epidemiologia Molecolare e Nutrizionale Istituto per lo Studio e la Prevenzione Oncologica – ISPO
e mail [email protected]
LA GESTIONE DELLE MALATTIE ONCOEMATOLOGICHE: DIAGNOSTICA E NUOVE TERAPIE
Pistoia 29 ottobre 2011
Epidemiologia Descrittiva dei tumori emolinfopoietici
I tumori ematologici nel loro insieme rappresentano circa
l’8% di tutti i tumori e, considerati insieme, sono al quinto
posto in ordine di frequenza fra tutti i tumori.
Le neoplasie del sistema emolinfopoietico comprendono
diverse entità patologiche: linfomi Hodgkin, linfomi non
Hodgkin, mieloma multiplo e leucemie….
Incidenza e mortalità in Italia 2003-2005
Incidenza
Mortalità
Tassi grezzi x 100.000
Maschi
Linfoma non
Hodgkin
Femmine
Tassi grezzi x 100.000
Maschi
Femmine
22.7
19.2
8.6
8.0
Linfoma di
Hodgkin
3.8
3.3
0.8
0.6
Mieloma Multiplo
8.5
8.2
5.0
5.1
15.4
12.2
10.6
9.0
- Linfatica cronica
5.0
3.5
- Linfatica acuta
1.4
1.2
- Mieloide cronica
2.1
1.5
- Mieloide acuta
4.0
3.7
Leucemie
Fonte AIRTUM rapporto 2009
Linfoma non Hodgkin : trend temporale di incidenza SEER USA 1973-2001
Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program (www.seer.cancer.gov) SEER*Stat
Database, and SEER CancerStatisticsReview, 1973-2001, National Cancer Institute. Bethesda, MD.
Linfoma non Hodgkin – trend temporali
Maschi
Fonte Registro Tumori Toscano
Femmine
Firenze e Prato
Linfoma non Hodgkin – trend temporali di incidenza e mortalità
•
I tassi di incidenza hanno cessato il trend ascendente a metà degli anni ’90
•
La mortalità è in riduzione statisticamente significativa sia negli U che nelle D
ITALIA
Fonte AIRTUM rapporto 2009
Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM.
GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet].
Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed
on day/month/year.
Linfoma non Hodgkin – differenze geografiche
• Gradiente decrescente Nord Sud sia nell’incidenza che nella mortalità
• Non ci sono però differenze geografiche nei trend temporali
ITALIA Fonte AIRTUM rapporto 2009
Linfomi non Hodgkin – differenze geografiche
AIRTUM Rapporto 2006
Linfoma di Hodgkin – trend temporali di incidenza e mortalità
Il trend recente mostra una certa crescita nell’incidenza e una riduzione
non significativa della mortalità
ITALIA
Fonte AIRTUM rapporto 2009
Mieloma Multiplo – trend temporali di incidenza e mortalità
•
I tassi di incidenza hanno invertito il trend ascendente a metà degli anni ’90
•
La mortalità è sostanzialmente stabile sia negli U che nelle D
ITALIA
Fonte AIRTUM rapporto 2009
Leucemie – trend temporali di incidenza e mortalità
ITALIA
Fonte AIRTUM rapporto 2009
L. Linfatica Cronica – trend temporali di incidenza e mortalità
L’incidenza è aumentata fino alla metà degli anni ’90 in entrambi i
sessi, quando è iniziato un significativo trend discendente
ITALIA
Fonte AIRTUM rapporto 2009
Leucemia Mieloide Cronica
ITALIA
Fonte AIRTUM rapporto 2009
Neoplasie emolinfopoietiche - tassi di incidenza per la Toscana e per area
vasta
Linfoma non Hodgkin
Linfoma di Hodgkin
Fonte Registro Tumori della Toscana – dati 2004
Neoplasie emolinfopoietiche - tassi di incidenza per la Toscana e per area
vasta
Mieloma Multiplo
2004. Incidenza, tassi std pop. Eu. (95% IC)
Mieloma Multiplo. Maschi.
2004. Incidenza, tassi std pop. Eu. (95% IC)
Mieloma Multiplo. Femmine.
AREA VASTA SUD-EST
AREA VASTA SUD-EST
AREA VASTA NORDOVEST
AREA VASTA NORDOVEST
1
1
AREA VASTA CENTRO
AREA VASTA CENTRO
REGIONE TOSCANA
REGIONE TOSCANA
0
0
2
4
6
8
10
12
Leucemie
Fonte Registro Tumori della Toscana – dati 2004
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Neoplasie emolinfopoietiche - tassi di incidenza per la Toscana e per area
vasta
Leucemia Linfatica cronica
2004. Incidenza, tassi std pop. Eu. (95% IC)
Leucemia Linfatica cronica . Maschi.
2004. Incidenza, tassi std pop. Eu. (95% IC)
Leucemia Linfatica cronica . Femmine
AREA VASTA SUD-EST
AREA VASTA SUD-EST
AREA VASTA NORD-OVEST
AREA VASTA NORD-OVEST
1
1
AREA VASTA CENTRO
AREA VASTA CENTRO
REGIONE TOSCANA
REGIONE TOSCANA
0
1
2
3
4
5
6
0
7
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
Leucemia Mieloide cronica
2004. Incidenza, tassi std pop. Eu. (95% IC)
Leucemia mieloide cronica . Maschi.
2004. Incidenza, tassi std pop. Eu. (95% IC)
Leucemia mieloide cronica . Femmine
AREA VASTA SUD-EST
AREA VASTA SUD-EST
AREA VASTA NORD-OVEST
AREA VASTA NORD-OVEST
1
1
AREA VASTA CENTRO
AREA VASTA CENTRO
REGIONE TOSCANA
REGIONE TOSCANA
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Fonte Registro Tumori della Toscana – dati 2004
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Neoplasie emolinfopoietiche - tassi di incidenza per la Toscana e per area
vasta
Leucemia Linfatica acuta
2004. Incidenza, tassi std pop. Eu. (95% IC)
Leucemia Linfatica acuta . Maschi.
2004. Incidenza, tassi std pop. Eu. (95% IC)
Leucemia Linfatica acuta . Maschi.
AREA VASTA SUD-EST
AREA VASTA SUD-EST
AREA VASTA NORD-OVEST
AREA VASTA NORD-OVEST
1
1
AREA VASTA CENTRO
AREA VASTA CENTRO
REGIONE TOSCANA
REGIONE TOSCANA
0
1
2
3
4
5
6
0
1
2
3
4
5
6
5
6
Leucemia Mieloide acuta
2004. Incidenza, tassi std pop. Eu. (95% IC)
Leucemia Mieloide acuta . Maschi.
2004. Incidenza, tassi std pop. Eu. (95% IC)
Leucemia Mieloide acuta . Femmine.
AREA VASTA SUD-EST
AREA VASTA SUD-EST
AREA VASTA NORD-OVEST
AREA VASTA NORD-OVEST
1
1
AREA VASTA CENTRO
AREA VASTA CENTRO
REGIONE TOSCANA
REGIONE TOSCANA
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Fonte Registro Tumori della Toscana – dati 2004
0
1
2
3
4
Le neoplasie del sistema emolinfopietico sono un gruppo eterogeneo di
patologie le cui cause sono ancora in gran parte sconosciute
Uno dei problemi negli studi etiologici è rappresentato dalla complessità
delle classificazioni e dai loro cambiamenti nel tempo ( in particolare per
i Linfomi non Hodgkin -NHL )
Sono state elaborate proposte di classificazione per studi epidemiologici
(Turner et al Blood 2010)
La ricerca epidemiologica ha indicato alcune associazioni molto specifiche
che suggeriscono la necessità di classificazioni molto analitiche; d’altra parte
alcuni fattori sono risultati associati a più entità nosologiche
Epidemiologia: fattori di rischio
Linfoma non Hodgkin - NHL
 Immunosoppressione congenita e acquisita
 Agenti virali ( EBV)
 malattie autoimmuni
 malattie mieloproliferative
A review of human carcinogens—Part B: biological agents
The Lancet Oncology, Volume 10, Issue 4, Pages 321 - 322, April 2009
Altri fattori che sono risultati associati a NHL:
Infezioni croniche e altre patologie
(epatite C, infezioni da H.pylori, Herpes zoster, Mononucleosi, Malaria,
Tubercolosi, Poliomielite, Diabete)
Familiarità ( fattori ereditari o ambiente e/o stile di vita comune?)
Attività lavorative (lavoratori dei metalli, del legno, tessili, elettricisti, agricoltori ,
macellai, addetti di industrie chimiche, parrucchieri, manager e dirigenti)
Pesticidi (insetticidi, erbicidi, fungicidi……)
Solventi (aromatici, clorurati)
PAHs (idrocarburi policiclici aromatici o IPA)
PCBs (policlorobifenili) ed altri POP (persistent organic pollutants)
Diossine
Stile di vita ( alcol, tabacco,..)
Obesità
Epidemiologia: fattori di rischio
Leucemie
Radiazioni
Esposizione a benzene
Antiblastici
Virus (HTLV1)
Anche in questo caso molteplici fattori sono stati suggeriti negli studi:
alcune occupazioni (lavoratori settore elettrico, saldatori, agricoltori)
pesticidi e altri solventi oltre al benzene
fumo
coloranti
Studio multicentrico italiano caso-controllo su neoplasie
emolinfopoietiche e esposizione a solventi e
pesticidi
Studio di popolazione condotto tra il 1991 e il 1993
Ha interessato 11 centri incluse aree agricole, industriali e miste nel
nord, centro e sud Italia (una popolazione di circa 7 milioni di abitanti)
Università Torino; CSPO Firenze; IST Genova; ASL Novara Vercelli; INT Milano
(RT); Università Verona; Istituto Regina Elena Roma; IOR Forlì; Università Siena;
Registro Tumori Ragusa.
Casi soggetti di entrambi i sessi residenti nelle aree in studio, con una nuova
diagnosi di neoplasia emolinfopoietica tra il 1991 e il 1993, con età alla diagnosi
compresa tra 20 e 74 anni.
Controlli un campione random dei residenti , con distribuzione per sesso,
classi di età quinquennale e area di residenza simile a quella dei casi
89% dei casi identificati (n. 2737 di cui 1664 LNH e LLC) e 81% dei controlli (n.
1779) hanno riempito un questionario riguardante:
• livello educativo
•stile di vita ( alcol e tabacco)
•storia lavorativa dettagliata
•tinture per capelli
•storia residenziale
•malattie precedenti
•terapie
•storia di malattie in famiglia
Boffetta et al Cancer Epidemiol Biomarkers and Prev, 2007
NHL e livelli di esposizione a solventi
Solvente
Intensità di
esposizione
n°casi
Exp.
OR*
Benzene
Molto bassa/Bassa
Media/Alta
49
58
0.6
1.6
0.4-0.9
1.0-2.4
Stirene
Molto bassa/Bassa
Media/Alta
9
14
0.7
1.3
0.3-1.6
0.6-2.9
Xilene
Molto bassa/Bassa
Media/Alta
64
49
0.7
1.7
0.5-1.0
1.0-2.6
Toluene
Molto bassa/Bassa
Media/Alta
63
54
0.7
1.8
0.5-1.0
1.1-2.8
Diclorometano
Molto bassa/Bassa
Media/Alta
23
13
0.9
1.7
0.7-4.3
0.7-2.0
* ORs
aggiustati per età, sesso, istruzione,e area geografica
Modificato da Miligi et al, Am J Ind Med 2006
IC 95%
ORs e 95% CI per NHL ed esposizione a solventi livello di esposizione
Medio/alto e per durata
Solvente
Intensità di
esposizione
n°casi
Exp.
OR*
IC 95%
Benzene
<=15 anni
>15 anni
39
14
1.2
2.9
0.7-2.0
0.9-9.0
Xilene
<=15 anni
>15 anni
28
17
1.3
2.1
0.7-2.4
0.9-5.0
Toluene
<=15 anni
>15 anni
31
19
1.4
2.3
0.8-2.5
1.0-5.6
ORs aggiustati per età, sesso, istruzione,e area geografica
ESPOSIZIONE A LIVELLI MEDIO ALTI AI 3 SOLVENTI AROMATICI (elevata correlazione tra
benzene , toluene e xilene) : OR per NHL 2,1 95% CI 1.1 - 4.3 ( 26 casi esposti)
Modificato da Miligi et al,Am J Ind Med 2006
Anche per il LINFOMA DI HODGKIN è stato suggerito un aumento di
rischio per esposizione a solventi, che risultava statisticamente
significativo per periodi di esposizione superiore a 15 anni (OR 2.7 95%
CI 1.5-5.0). Miligi et al,2006
Per il MIELOMA MULTIPLO è stato suggerito un aumento di rischio
legato ad esposizione media /alta a benzene, più marcata per durata
di esposizione superiore a 15 anni
Il rischio di LEUCEMIA LINFATICA CRONICA è risultato aumentato per
esposizione a solventi aromatici( benzene, stirene e toluene). L’associazione
risultava più forte per esposizioni media /elta per periodi prolungati ( >15
anni) Seniori et al, Am J Ind Med 2008
 ESPOSIZIONI OCCUPAZIONALE A PESTICIDI E RISCHIO DI TUMORI
EMOLINFOPOIETICI META ANALISI DI STUDI CASO CONTROLLO Merhi M et al , Cancer
Causes Control 2007
OR
complessivo
Tumori
emolinfopoietici
OR
IC 95%
NHL
1.33 ( 1.2-1.5)
1.35 ( 1.17-1.55)
OR
Leucemie
IC 95%
OR
IC 95%
1.35 (0.9-2.0)
Mieloma
multiplo
OR
IC 95%
1.16 (1.0-1.4)
 ESPOSIZIONE OCCUPAZIONALE A PESTICIDI E LEUCEMIE MIELOIDI
Van Maele-Fabry et al Cancer Causes Controls, 2007
La metanalisi di studi di coorte indica un rischio aumentato di LMC per addetti alla
produzione (OR 6.32 95%CJ 1.90-21.01) e addetti ai trattamenti (OR 2.14 95%CI 1.393.31). Sono riportati anche aumenti di rischio per LMA e nell’ambito degli studi casocontrollo per le LM nel complesso e per LMC negli agricoltori
 L’associazione tra esposizione residenziale a pesticidi è stata indagata in
alcuni studi, ma i risultati sono inconclusivi
Lo studio multicentrico sulle neoplasie maligne del sistema
emolinfopoietico ha messo in evidenza aumenti di rischio di
HLPM tra i soggetti esposti a :
fungicidi appartenenti alle classi chimiche dei nitroderivati e
fenilimmidi;
a insetticidi delle famiglie chimiche degli idrocarburi derivati,
fosforoamidi, oli insetticidi;
tra gli erbicidi la categoria che sembrano rappresentare un
rischio per tali patologie sono le amine e triazine
( Miligi et al.,
2003, 2006
)
Linfoma non Hodgkin e FAMILIARITA’
In una analisi pooled ( 17 studi caso-controllo) del consorzio internazionale
INTERLYMPH basata su 10.211 casi e 11.905 controlli ( Wang et al Blood 2007):
 rischio aumentato di NHL nei soggetti con un familiare di primo grado affetto da
NHL
(OR 1.5; 95%CI 1.2-1.9),
LH (OR 1.6; 95%CI 1.1-2.3) o leucemia ( OR 1.4; 95%CI 1.2-2.7)
Il rischio è particolarmente elevato quando è affetto da NHL un fratello
Il rischio è simile per tutti i sottotipi di NHL
1. REGNO UNITO:
OXFORD
CAMBRIDGE
2. PAESI BASSI:
UTRECHT
Centri EPIC
BILTHOVEN
3. GERMANIA:
TROMSO
POTSDAM
HEIDELBERG
4. FRANCIA:
PARIS
UMEA
5. ITALIA:
TORINO
VARESE
FIRENZE
NAPOLI
RAGUSA
6. SPAGNA:
OVIEDO
SAN SEBASTIAN
PAMPLONA
MURCIA
GRANADA
AARHUS
7. GRECIA:
8. SVEZIA:
COPENHAGEN
CAMBRIDGE UTRECHT
BILTHOVEN
OXFORD
ATHENS
PARIS
UMEA
MALMO
9. DANIMARCA:
10. NORVEGIA:
AARHUS
COPENHAGEN
MALMO
I.A.R.C.
OVIEDO
SAN SEBASTIAN
PAMPLON
A
POTSDA
M
HEIDELBERG
MILAN
LYONTURIN
FLORENCE
BARCELONA
NAPLES
TROMSO
ATHENS
MURCIA
GRANADA
RAGUSA
500.000 volontari in Europa di cui oltre 400.000 con campioni biologici
EPIC: i 5 centri in Italia
Varese
Torino (12.083)
(10.604)
Firenze
(13.597)
EPIC-Italia
47.749 volontari adulti (32.578 donne)
Arruolamento 1993-1998
5 centri
Torino, Varese, Firenze, Napoli, Ragusa
Napoli
(5.062)
Ragusa
(6.403)
EPIC è uno studio di tipo prospettico: l’informazione è raccolta al momento
dell’arruolamento (1993-1998) per tutti i volontari, che vengono poi seguiti
nel tempo fino all’identificazione delle malattie
(es.: nuove diagnosi di tumori e malattie cardiovascolari, decessi).
ARRUOLAMENTO (consenso informato)
MALATTIE
dati anagrafici
Follow-up
Campioni di sangue
misure antropometriche



uso recente di farmaci
questionario dieta autosomministrato
questionario stile vita autosomministrato
tempo
me
Occup Environ Med , 2011
EPIC- ITALY
EnviroGenoMarkers
Genomics biomarkers of
environmental health
Progetto 7FP - UE
Progetto europeo che ha l’obiettivo di studiare l’associazione tra livelli individuali di
biomarcatori di esposizione a inquinanti ambientali (Idrocarburi policiclici aromatici,
Policlorobifenili-PCB 6 congeneri, Esaclorobenzene-HCB, DiclorodifenildicloroetileneDDE, tetraBromoDifenilEtere-BDE 47, Cadmio, Piombo) e rischio di tumore della
mammella e di linfomi non Hodgkin in due coorti del progetto EPIC ( Italia e Svezia).
Sono in corso le analisi di laboratorio. Circa 450 soggetti (coppie casocontrollo appaiati, per t. mammari e NHL) sono toscani (EPIC-Firenze) e le
loro residenze sono state mappate tramite GPS insieme ad una serie di
fonti di inquinamento.
CONCLUSIONI
 Nonostante i numerosi studi condotti le cause delle neoplasie
emolinfopietiche sono ancora largamente sconosciute
 Negli ultimi anni, sono emersi numerosi fattori ( agenti infettivi,
esposizioni lavorative e ed ambientali, fattori legati allo stile di vita) che
modulano il rischio.
Appare importante :
•una buona definizione della esposizioni ( stime semi-quantitative delle
esposizioni) e della patologie in studio( es sottotipi di linfomi)
•Studi collaborativi di ampie dimensioni (anche per testare effetti legati a
aspetti genetici)
•Studi di epidemiologia molecolare ( ruolo degli studi prospettici con
banche biologiche)
BIOMARCATORE
CARATTERISTICHE
IPA
-DA INCOMPLETA COMBUSTIONE DI SOSTANZE ORGANICHE (CARBONE, GASOLIO, BENZINE,
LEGNO), DA FUMO DI TABACCO, DIETA (CARNE GRIGLIATA)
-ADDOTTI AL DNA DEL BENZO(A)PIRENZE COME BIOMARCATORE DI ESPOSIZIONE DI
RIFERIMENTO..
DDE
- PRODOTTO DALLA DEGRADAZIONE DEL DDT (DICLORODIFENILTRICLOROETANO),
PESTICIDA ORGANOCLORURATO USATO IN PASSATO
- ALTAMENTE LIPOFILICO
- PERSISTE NELL’AMBIENTE
- FONTI DI ESPOSIZIONE PER L’UOMO: CIBI DI ORIGINE ANIMALE
HCB
- FUNGICIDA
-SOTTOPRODOTTO DELL’INCENERIMENTO DI RIFIUTI URBANI, DI ALCUNI PROCESSI
INDUSTRIALI E DI PRODUZIONE DI PESTICIDI
-SI ACCUMULA NEI TESSUTI ADIPOSI
PCB
- IMPIEGATI IN AMBITO INDUSTRIALE (MATERIALE ELETTRICO; TRASFORMATORI) E IN
PITTURE, PLASTICHE, GOMME
- ACCUMULO NEL TESSUTO ADIPOSO
PIOMBO
- IL PIOMBO SI LEGA AGLI ERITROCITI E VIENE ELIMINATO IN MODO LENTO PER VIA
URINARIA E SI ACCUMULA NELLO SCHELETRO E RILASCIATO LENTAMENTE; NEGLI
ERITROCITI LA SUA EMIVITA È DI 1 MESE, NELLE OSSA DI 20-30 ANNI
- FONTI DI ESPOSIZIONE: ARIA (TRASPORTI SU STRADA,…) E DIETA, NEL MATERIALE DA
COSTRUZIONE E NEI TUBI PER IL TRASPORTO DELL’ACQUA
CADMIO
-FONTI DI ESPOSIZIONE: PRODOTTI IN PVC, PIGMENTI COLORATI, BATTERIE RICARICABILI
NICHEL-CADMIO, FERTILIZZANTI FOSFORICI; FUMO E DIETA;
-POTENTE INIBITORE DELLA RIPARAZIONE DEL DNA
- AZIONE ESTROGENICA
-NEUROTOSSICO